QUIMIOTERAPIA ANTIMICROBIANA

Cátedra de Farmacología IIIFrancisco Urbina

Química & Farmacia

ANTIMICROBIANOS

Antibiótico (del griego, anti, ‘contra’; bios,  ‘vida’), se define como cualquier compuesto químico utilizado para eliminar o inhibir el crecimiento de organismos infecciosos

Historia • El primer antibiótico descubierto fue la penicilina. Alexander Fleming (1881-1955)

estaba cultivando una bacteria (Staphylococcus aureus) en un plato de agar, el cual fue contaminado accidentalmente por hongos. Luego él advirtió que el medio de cultivo alrededor del moho estaba libre de bacterias.

• Él había trabajado previamente en las propiedades antibacterianas de la lisozima, y por ello pudo hacer una interpretación correcta de lo que vió: que el hongo estaba secretando algo que inhibía el crecimiento de la bacteria. Aunque no pudo purificar el material obtenido (el anillo príncipal de la molécula no era estable frente a los métodos de purificación que utilizó), informó del descubrimiento en la literatura científica. Debido a que el hongo era del género Penicillium (Penicillium notatum), denominó al producto penicilina.

• Debido a la necesidad imperiosa de tratar las infecciones provocadas por heridas durante la II Guerra Mundial, se invirtieron muchos recursos en investigar y purificar la penicilina, y un equipo liderado por Howard Walter Florey tuvo éxito en producir grandes cantidades del principio activo puro en 1940. Los antibióticos pronto se hicieron de uso generalizado desde el año 1943.

Alexander Fleming - 1929

POSTULADOS DE ERLICH

Un ANTIMICROBIANO debe ser:Muy activo frente a microorganismos.Fácilmente absorbible por el organismo

humano.Activo en presencia de tejido o fluidos

corporales.Bajo grado de toxicidad, alto índice

terapéutico.No inducir desarrollo de resistencias.

Deben expresar las siguientes características:

a-       Toxicicidad selectiva

b-       Acción bactericida

c- Permanecer estable en los líquidos corporales y

tener un largo período de actividad

d-       No inducir respuesta alérgica en el huésped

e-  Tener un espectro de acción limitada

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS

Estructura químicaReversibilidad de su efectoToxicidadEspectro de acciónTipo de resistenciaMecanismo de acciónFarmacología

REVERSIBILIAD DE SU EFECTO

Reversibles o primariamente BACTERIOSTÁTICOS

Irreversibles o primariamente

BACTERICIDAS

 Bactericidas: producen la muerte del microorganismo responsable del proceso infeccioso. 

Bacteriostáticos.: bloquean el crecimiento y multiplicación celular quedando el microorganismo viable, de manera que, cuando se suspende el tratamiento, puede volver a recuperase y multiplicarse

CURVA DE CRECIMIENTO:

Fase log. (-lactámicos, glicopéptidos, fosfomicina). Cualquier fase (Polipéptidos, inhibidores proteicos). 

¿DE QUE DEPENDE?• Estructura• Concentración alcanzada en el sitio de la infección.

• Tipo de germen.• Tamaño del inoculo.   Mecanismo de acción.• Tiempo de acción.• Fase de crecimiento de la bacteria.

CLASIFICACION DE ANTIMICROBIANOS SEGÚN SU

MECANISMO DE ACCION

1. Interfieren en la biosíntesis de PARED CELULAR

2. Inhiben la SINTESIS DE PROTEINAS3. Actúan sobre la síntesis de ACIDOS

NUCLEICOS4. Actúan sobre VIAS METABÓLICAS5. Actúan sobre la MEMBRANA CELULAR

ARN-polimerasa

ÁCIDOS NUCLEICOS

SÍNTESISPROTEÍNAS

ANTIMICROBIANOS: DIANAS

ADN girasa

VÍAS METABÓLICAS

PARED CELULAR: Peptidoglicano

MEMBRANA

1. Inhibición de la síntesis de la pared celular. 

Inhibición de la síntesis de peptidoglicanos,  principal componente de la pared celular. 

Inhibición de la síntesis de la pared celular

Betalactámicos Penicilinas Cefalosporinas y Cefamicinas Monobactamicos Carbapenems

Glucopéptidos (Vancomicina, Teicoplanina) Fosfomicina Cicloserina

BETALACTAMICOS

1. Penicilinas: Presentan la fusión del anillo ß-lactámico con un anillo pentagonal (anillo de tiazolidina), conformando una estructura básica que es el ácido 6-aminopenicilánico (Ac.penicilánico) y una cadena lateral R-CO- que ofreció la posibilidad de obtener una amplia variedad de compuestos semisintéticos 

BETALACTAMICOS

• 2. Cefalosporinas: Presentan la fusión del anillo ß-lactámico con un anillo hexagonal (anillo dihidrotiacínico) conformando una estructura básica (núcleo cefem) que es el ácido 7- aminocefalosporánico. 

Cefalosporinas Cefalosporinas de 1era Generación: cefalotina, 

cefazolina: cocos +, excepto enterococos. E.coli, Klebsiella. P. mirabilis

Cefalosporinas de 2da: Cefamandol, cefoxitina, cefaclor :Serratia , Enterobacter, H. influenzae, Klebsiella.

Cefalosporinas de 3era: Cefotaxima, ceftriaxona, Ceftazidima: Enterobacterias y algunos BNNF

Cefalosporinas de 4ta:  Cefepime: Cocos + y BGN.

BETALACTAMICOS

• 4. Carbapenemes: Su estructura básica consiste en un anillo ß-lactámico fusionado a uno pirrolidínico compartiendo un nitrógeno. 

• Ej.Imipenem, Meropenem

BETALACTAMICOS

• 5. Inhibidores de las ß-lactamasas: Presentan una estructura muy similar a la de las penicilinas, con cambios diversos que los hacen menos susceptibles a las ß-lactamasas. 

• Ej. Sulbactama, Tazobactama y Ac. Clavlanico

Reacciones adversas de la penicilina  Reacción de hipersensibilidad o alérgica: Es el efecto adverso más

importante, ocurriendo hasta en el 5% de los pacientes. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tardía (más de 72 horas). La gravedad es variable desde simples erupciones cutáneas pasajeras hasta shock anafiláctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los casos.

Trastornos gastrointestinales: el más frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal.

Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertida.

Trastornos hematológicos: anemia, neutropenia y trombopenia. Hipopotasemia: Poco frecuente. Nefritis intersticial Encefalopatía: que cursa con mioclonias, convulsiones clónicas y tónico-

clónicas de extremidades que pueden acompañarse de somnolencia, estupor y coma. La encefalopatía es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal. 

Mecanismo de acción 

• Las penicilinas y cefalosporinas trabajan la misma manera, interfieren con la síntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana, inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para los entrecruzamientos entre cadenas de PG.

• Este efecto es bactericida sobre bacterias en crecimiento.

Estos antibióticos tienen un efecto bactericida sobre bacterias en crecimiento.

Al inhibir determinados pasos del ciclo de síntesis y ensamblaje del PG, provocan la acumulación de precursores de dicho PG.

Esto desencadena la activación de las autolisinas de la bacteria, que degradan el PG y que finalmente provoca la lisis celular (en medios hipotónicos), por entrada masiva de agua a la célula.

Antibióticos que actúan sobre la biosíntesis del PG

Fosfomicina: inhibe la formación de NAM a partir de NAG

Cicloserina: inhibe la racemización de la Ala, así como la formación del dipéptido D-ala-D-ala

Bacitracina: impide la regeneración del  bactoprenol

Vancomicina: inhibe transglucosidación (3ª fase - elongación)

ß-lactámicos: inhiben transpeptidación (fase 4ª: entrecruzamiento de cadenas de PG)

GLICOPÉTIDOS: Vancomicina Teicoplanina

INHIBICIÓN DE LA ELONGACIÓN

VANCOMICINA

2. Inhibición de la síntesis proteica

Los antibióticos que interfieren en la síntesis de proteínas son muy variados y abundantes, y la mayoría de ellos funcionan interfiriendo con el ribosoma, se unen a proteínas ribosómicas o a alguno de los ARN ribosómicos.

Los más útiles son aquellos que tienen efectos selectivos frente a los ribosomas 70S procarióticos, pero no sobre los 80S eucarióticos. 

SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

Subunidad 30S: Aminoglicósidos Tetraciclinas.

Subunidad 50S: Lincosamidas Macrólidos Oxazolidinonas Estreptograminas

Inhibición de la síntesis proteicaPodemos agruparlos según la fase concreta de la elongación sobre la que actúan:

1.INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINAS2.INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCÓSIDOS3.INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOS4.INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS: RIFAMICINAS

INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINAS

Las  tetraciclinas son antibióticos de muy amplio espectro  (frente a Gram-positivas,  Gram-negativas,  Rickettsias  y  Clamidias,  e  incluso Micoplasmas), producidos por distintas especies de Streptomyces. 

Se basan en el cuádruple anillo del naftaceno. 

Actúan como bacteriostáticos, siempre y cuando las bacterias estén en crecimiento activo. 

Son  útiles  incluso  contra  bacterias  que  viven  como  parásitos intracelulares  (como  las  Rickettsias),  debido  a  que  su  carácter hidrofóbico facilita su difusión a través de membranas.

Mecanismo de acción: provocan que la unión del aa-ARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y esté distorsionada, con lo cual se evita la elongación de la cadena. 

In vitro actúan tanto frente a ribosomas 70S como frente a los 80S. in vivo sólo inhiben a las bacterias.

 La explicación está en el hecho de que las bacterias transportan complejos tetraciclina-Mg de forma “suicida”, cosa que no ocurre en eucariotas.

INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINAS

SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

F-Met

ARNm

A U G C G C G G A U C U A C Tetraciclinas

Arg

ELONGACIÓN: RECONOCIMIENTOTetraciclinas

INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:

AMINOGLUCÓSIDOS Los  aminoglucósidos constituyen  un  grupo  amplio  y 

variado  de  antibióticos    de  amplio  espectro, producidos por diversas especies de Streptomyces

Todos  tienen  en  común  varios  rasgos  químicos:  son muy polares, policatiónicos. 

Presentan un anillo de aminociclitol unido por enlaces glucosídicos  a  uno  o  más  azúcares,  incluyendo  al menos un aminoazúcar

Ejemplos de de uso clínico bacteria productora

Estreptomicina Streptomyces griseus

Kanamicina S. kanamyceticus

Amikacinas (derivados semisintéticos de la kanamicina)

Neomicina S. fradiae

Gentamicina Micromonospora purpurea

Aminoglucósidos

INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:

AMINOGLUCÓSIDOS

Mecanismo de acción:  se  unen  a  los  polirribosomas que están traduciendo el ARNm, provocando errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar proteínas defectuosas;  con un efecto final que es bactericida.

Su uso debe ser sumamente controlado y monitoreado, por su gran poder de causar daño irreversible al oído y a los riñones.

INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOS

Los macrólidos son antibióticos con grandes anillos lactona unidos a uno o unos pocos azúcares. 

El macrólido prototipo es la eritromicina, pero actualmente se usan mucho en clínica dos derivados semisintéticos de ella: la roxitromicina y la claritromicina. 

La produce un actinomiceto llamado Saccharopolyspora erithraea, y es un agente bacteriostático que se administra en infecciones de vías respiratorias ocasionadas por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila (legionelosis), Corynebacterium dyphteriae (difteria) y Bordetella pertussis (tosferina).

INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOSMecanismo de acción

• Bloquea el paso de translocación interfiriendo específicamente con la liberación del ARNt desacilado, es decir, impide que el ARNt “descargado” salga del sitio P; 

• El pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede translocarse al sitio P, y se produce la parada de la síntesis de proteinas.

Lincosamidas

Las Lincosamidas (lincomicina y clindamicina) carecen de relación química con los macrólidos, pero poseen muchas propiedades biológicas similares 

La Clindamicina (7-cloro-7desoxilincomicina), tiene una modificación en su estructura química que le proporciona mayor potencia antibacteriana y una mejor absorción por vía oral. 

La Lincomicina se aisló a partir del Streptomyces lincolnensis. Consiste en un aminoácido unido a un aminoglúcido. 

Ambas moléculas son bases débiles y muy hidrosolubles. 

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS:

RIFAMICINAS Las rifamicinas son antibióticos producidos por Streptomyces

mediterranei, con buena actividad contra bacterias Gram-positivas y contra Mycobacterium tuberculosis. 

Se han usado en clínica moléculas naturales (como la rifampicina) así como derivados semisintéticos (como la rifampina). 

Constan de un anillo cromóforo aromático atravesado por un largo puente de naturaleza alifática. 

Su mecanismo de acción estriba en la inhibición del inicio de la transcripción, uniéndose de modo no covalente a la subunidad ß de la ARN polimerasa eubacteriana

3. Inhibición de la síntesis de ACIDOS NUCLEICOS

Las quinolonas son quimioterápicos de síntesis que bloquean la ADN-girasa bacteriana, uniéndose a la subunidad de tipo A. 

Las bacterias poseen topoisomerasas de tipo II, llamadas girasas, que introducen superenrollamiento negativo en la doble hélice del ADN. 

El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone que ésta queda “congelada” en la fase en que el ADN está unido al enzima. Ello provoca la acumulación de roturas de doble cadena, lo que conduce a la muerte de la bacteria.

Quinolona

ADN bacteriano

AA

BB GyrA/ParC

GyrB/ParE

SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS

Muerte celular

Enzima

Quinolonas  Primera generación (ácido nalidíxico)  Segunda generación (Fluorquinolonas): Norfloxacina, 

Ciprofloxacina, Ofloxacina, Pefloxacina.  Son activas frente a la mayoría de los microorganismos Gram 

negativos y Gram positivos aerobios. (ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina) 

Son moléculas hidrofílicas, muchas son anfotericas

Estructura química de las quinolonas formada por dos anillos con un nitrógeno en la posición 1 y 

un grupo carbonilo en la posición 4 (núcleo base 4-quinolona), además un grupo carboxilo en la posición 3 en el primer anillo.

Estos antibióticos cuando tienen un átomo de flúor en la posición 6, aumentan su potencia antibacteriana. 

4. Acción sobre VIAS METABÓLICAS ANÁLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO MICROBIANO

• Su mecanismo de acción depende del hecho de que funcionan como análogos de metabolitos, actuando como inhibidores competitivos respecto de cierta enzima.

Acido p-aminobenzoico + Pteridina

Pteridin sintetasa

Acido dihidropteroico

Dihidrofolato sintetasa

Ac. Dihidrofólico

Dihidrofolato reductasa

Ácido tetrahidrofólico

Timidina Purinas Metionina

SULFONAMIDAS

TRIMETOPRIM

METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO

Sulfonamidas

Su estructura es similar al ácido paraaminobenzoico (PABA), un factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico 

Bacteriostáticos sintéticos de amplio espectro, eficaces contra la mayoría de las bacterias Gram positivas y muchas bacterias Gram negativas. 

Los efectos colaterales incluyen alteraciones del tracto gastrointestinal e hipersensibilidad. 

Sulfonamidas Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas 

porque sus necesidades de THF las han de satisfacer sintetizándolo a partir de PABA usando la ruta de la que estamos hablando. Sin embargo, los animales son resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en cambio, se aprovisionan de fólico directamente en su dieta.

A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde entonces gran número de derivados por sustitución de uno de los hidrógenos del grupo sulfonamida, formando estos derivados la llamada familia de las sulfamidas. 

5. Acción sobre la MEMBRANA CELULAR

Desorganización de la membrana Citoplasmática: altera la permeabilidad. Si la integridad funcional de la membrana se altera los iones y macromoléculas se escapan y la célula se lesiona y muere. 

Ej. polimixina , nistatina, anfotericina B