Anticuerpos monoclonales
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ANTICUERPOSMONOCLONALES (AcM)
Los AcM son glucoproteínas especializadas que
forman parte del sistema inmune, producidas por las
células B, con la capacidad de reconocer moléculas
especícas (antígenos). Los AcM son herramientasesenciales en el m!ito clínico " !iotecnol#gico, "
han pro!ado ser $tiles en diagn#stico " tratamiento
de enfermedades infecciosas, inmunol#gicas "
neoplsicas, tam!ién en el estudio de las
&om!re' &e!a Ar#stica
urso' l medio A
*rofesora' *aloma
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Introducción:
Los anticuerpos, tam!ién denominados inmunoglo!lulinas (g), son
glucoproteínas especializadas que hacen parte de la inmunidad humoral-
son producidas por las células del sistema inmune llamadas células B, que
tienen la capacidad de reconocer otras moléculas especícas llamadas
antígenos.
La respuesta inmunol#gica especíca se desarrolla cuando un organismo ha
sido epuesto a uno o /arios antígenos, originando una respuesta
policlonal, es decir, la producci#n de anticuerpos contra un rango amplio de
estructuras presentes en los antígenos. *or el contrario, la respuesta
monoclonal se da por la selecci#n de un solo clon acti/ado de células B que
produce un anticuerpo para un determinante antigénico $nico
La propiedad de los anticuerpos de unirse con alta especicidad " anidad
a una molécula !lanco permite su utilizaci#n como herramientas esenciales
en in/estigaci#n !iomédica " clínica, las cuales han pro!ado ser in/alua!les
para el diagn#stico " tratamiento de tumores especícos " en el estudio de
los procesos de interacci#n hospedero% agente infeccioso, las aplicaciones
de los anticuerpos monoclonales son prcticamente ilimitadas no s#lo en
los estudios funcionales sino, tam!ién, en la selecci#n de posi!les !lancos
terapéuticos " de candidatos para /acunas o el desarrollo de anticuerpos
como /acunas, es por eso que el o!0eti/o de este tra!a0o es eponer de la
manera clara " simple el proceso de producci#n, los diferentes tipos de
anticuerpos monoclonales que eisten " el uso " modo de funcionamiento
de estas nue/as tecnologías.
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Síntesis de anticuerpos monoclonales:
Síntesis con presencia de inmunización animal: *rimero se
etraen células B del !azo de un animal que ha sido epuesto al
antígeno. 1stas células B son fusionadas en presencia de *1+
(polietilenglicol) con células tumorales de mieloma m$ltiple (un tipo
de cncer) que pueden crecer indenidamente en culti/o celular. 1sta
fusi#n hace a las mem!ranas celulares ms permea!les. 1stas células
fusionadas hí!ridas, llamadas hi!ridomas pueden multiplicarse rpida
e indenidamente ("a que son células tumorales) " pueden producir
gran cantidad de anticuerpos. Los hi!ridomas son sucientemente
diluidos " culti/ados para o!tener un n$mero diferente de
determinadas colonias, las cuales producen s#lo un tipo de
anticuerpo. Los anticuerpos de diferentes colonias son analizados
para conocer su capacidad de unirse a un antígeno determinado, por
e0emplo con un tipo de test llamado 1L2A, " para seleccionarse "aislarse de la manera ms efecti/a.
Síntesis en ausencia de inmunización animal: 1s la denominada
tecnología de los anticuerpos recom!inantes. Los a/ances en la
tecnología génica han facilitado la producci#n, identicaci#n "
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con0ugaci#n de fragmentos de anticuerpos recom!inantes,
o!teniéndose nue/os anticuerpos multi/alentes " multiespecícos.
1stas tecnologías han permitido desarrollar estrategias
de screening de anticuerpos monoclonales fuera del cuerpo humano.*ara ello es necesario disponer, en primer lugar de enormes li!rerías
de genes de anticuerpos, ha!itualmente mediante amplicaci#n *3
de cA4& de linfocitos, o, alternati/amente, mediante síntesis in
/itro de genes usando ce!adores randomizados. 1l método de
5screening5 de estas li!rerías de!e tener una eciencia compara!le a
la del sistema inmune, lo que se puede conseguir eponiendo en la
supercie de microorganismos los anticuerpos producidos. 10emplos
de los microorganismos empleados son los fagos lamentosos como
M67 o !acterias. 1sta presentaci#n en supercie permite esta!lecer
un enlace físico entre la funci#n de uni#n al antígeno " el gen del
anticuerpo, de forma que la anidad al antígeno permite aislar el
microorganismo portador del gen del anticuerpo de interés entre
millones de otros. 8na /ez aislado el clon especíco se amplica para
la producci#n del anticuerpo de interés
Tipos de anticuerpos monoclonales:
Anticuerpos murinos:
Son anticuerpos procedentes de ratones, por lo que el !!" de los anticuerpos de este tipo
proceden del rat#n$ Por este %oti&o las aplicaciones terap'uticas de estos anticuerpos se an
&isto li%itadas deido a la respuesta in%une producidas en el ser u%ano$ El siste%a in%une
u%ano reconoce estos anticuerpos co%o e*tra+os -enera sus propios anticuerpos .rente a
ellos, por ello se an creado se si-uen creando estudiando otros tipos de anticuerpos
%onoclonales$
Anticuerpos humanos:
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8na posi!le soluci#n para e/itar reacciones ad/ersas relacionadas con los
AcM murinos es el desarrollo de AcM humanos, los cuales de!en ser mucho
menos antigénicos. Adems, los AcM humanos podrían ser ms efecti/os
de!ido a su ha!ilidad de interactuar en forma ms apropiada con el
complemento " las células efectoras humanas. 9tra /enta0a, es que pueden
reconocer un grupo de antígenos alogénicos que no son reconocidos por los
Ac de rat#n. 10emplos de esto son el antígeno 3hesus (3h) " los antígenos
de histocompati!ilidad humanos (:LA),cu"as nas especicidades no son
reconocidas por los Ac murinos o !ien para los cuales los animales no
disponen de las correspondientes células B. ;am!ién nas especicidades
de determinados antígenos tumorales " antígenos autoinmunes son
reconocidas " diferenciadas por el organismo humano mientras que elsistema inmune del rat#n no las reconoce. 1n general se considera, que los
AcM de rat#n reconocen los antígenos ms inmunodominantes, mientras
que los AcM humanos son ms sutiles en el reconocimiento de estos
antígenos. *or lo tanto, para poder producir AcM contra tales antígenos se
depende del sistema humano.
Anticuerpos humanos generados en ratones transgénicos:
8n enfoque radicalmente diferente para a!ordar el pro!lema de la
humanizaci#n de los anticuerpos, es la generaci#n de hi!ridomas de rat#n
que produzcan anticuerpos totalmente humanos. *ara este prop#sito, las g
nati/as procedentes de ratones transgénicos,a los cuales se les han
reemplazado los genes de las regiones /aria!les por humanas, en las que
los ratones lle/an a ca!o la recom!inaci#n de los genes 4< que son los
responsa!les de la codicaci#n " ensam!la0e de las g- estos anticuerpos
producidos tienen una alta anidad con secuencias terminales humanas.*or otra parte, tam!ién se han construido cromosomas articiales de
le/adura (=A) que al!ergan fragmentos grandes de los genes de g de
am!as cadenas pesadas " li/ianas humanas, los cuales se introducen en
una línea germinal de ratones para crear cepas de ratones capaces de
producir anticuerpos especícos totalmente humanos, generando ratones
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con la capacidad de producir anticuerpos similares a los humanos, incluidos
los procesos de reorganizaci#n genética, ensam!la0e " di/ersidad
nucleotídica.
Anticuerpos Quiméricos (AcQ):
1s una molécula articia en la cual las regiones /aria!les pro/ienen de una
imunoglo!ina murina " las regiones constantes de una imunoglo!ina
humana (g.6). Los o!0eti/os fundamentales de la quimerizaci#n son
reducir la inmunogenicidad " potenciar las funciones efectoras de la
molécula murina, manteniendo la especicidad " la anidad AcMo original.
La técnica desarrollada a mediados de la década de los ochenta del siglo
pasado implica el aislamiento de los genes de las regiones : " L a partir
del hi!ridoma que produce el AcMo, su inserci#n en /ectores de epresi#n
que contienen genes de una regi#n : o L humana " la selecci#n de los
transformantes generados a partir de células de mamífero para la
producci#n " posterior puricaci#n de anticuerpos (g.>). &umerosos
tra!a0os han demostrado que los Ac? murino%:umano puricados a partir
del so!renadante de culti/o de las células transfectadas son
funcionalmente acti/os, interaccionan de forma especíca con la dianareconocida por el AcMo murino original, son capaces de mediar funciones
efectoras de forma eciente (como citotoicidad medida por células) " son
me0or tolerados.
Anticuerpos humanizados (AcHz)'
Los Ac?s son capaces de inducir respuestas de anticuerpos
antiimunoglo!inas quiméricas. 1sta inmunogenicidad es de!ida al
reconocimiento de epítopos situados en los dominios murinos. *ara
reducir la inmunogenicidad de los anticuerpos terapéuticos se desarrollan
las moléculas @humanizadas. 1sta tecnología fue desarrollada por +reg
inter " consiste en el transplante de las regiones hiper/aria!les de un
AcMo murino, entre las regiones de entramado de dominio humano (gs.6
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" >). 4e este modo generamos un dominio hi!rido rat#n%humano "
transferimos una especialidad de reconocimiento determinada a una
molécula que es completamente humana en el resto de su secuencia. La
principal /enta0a de los anticuerpos humanizados es que los epítopos
potencialmente inmunogénicos asociados a las regiones C3 murinas estn
ausentes.
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Cigura >' *rocedimientos para la quimerizaci#n " humanizaci#n de AcMc
murinos empleando técnicas de ingeneria génica. La generaci#n de una
molécula hi!rida rat#nDhumano implica el aislamiento, la clonaci#n " la
secuenciaci#n de las regiones /aria!les del anticuerpo- el ensam!la0e se
sus regiones /aria!les o de sus segmentos 43, 0unto a regiones
constantes o sus regiones de entramado (C3) humanas, en /ectores de
epresi#n- " la transferencia del /ector a células receptoras " la selecci#n
de transfectantes esta!les productores de anticuerpo.
Uso de los anticuerpos monoclonales:
1n la actualidad los AcMc presentan aplicaciones mu" $tiles en la
inmunología, !ioquímica, histología, !iología celular " otras especialidades.
4enici#n de su!%po!laciones celulares.
;ipicaci#n de antígenos de te0ido " grupo sanguíneo.
4iagn#stico " tratamiento de enfermedades infecciosas "
parasitarias.
4etecci#n de los ni/eles circulantes de hormonas " otros factores
séricos.
4emostraci#n de daEos tisulares.
4etecci#n de t#icos mutgenos " drogas.
Ca!ricaci#n de anti/enosos.
4iagn#stico, seguimiento " tratamiento de tumores malignos.
Cacilitaci#n de transplante de #rganos " te0idos.
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*uricaci#n inmunoquímica de proteínas, hormonas, etc.
odo de !uncionamiento:
Anticuerpos onoclonales en c"ncer:
Los AM pueden ser usados para reconocer segmentos proteicos
especícos so!re la supercie celular de las neoplasias, por tanto ofrecen el
potencial enorme de la detecci#n precisa en lesiones recurrentes u ocultas.
Los antígenos de la supercie celular pueden ser especícos del tumor o ser
epresados en ma"or /olumen en los tumores que en las células
normalmente diferenciadas. Los AM pueden ser usados solos o con0ugados
a drogas citot#icas, citoquinas o radiois#topos los cuales actuaríanselecti/amente en el !lanco correspondiente. Algunos pro!lemas deri/ados
del uso de inmunocon0ugados en la terapia del cncer esperan a$n ser
resueltos, entre estos, asegurar la esta!ilidad entre el con0ugado " la
inmunoglo!ulina, una optima li!eraci#n del con0ugado en el !lanco celular,
me0orar la penetraci#n de los anticuerpos dentro de los tumores s#lidos. A
fa/or de!emos decir que los AM ofrecen una ms efecti/a localizaci#n en
las enfermedades microsc#picas o metastsicas, ma"or anidad a los
antígenos, que otras terapias disponi!les.
#onclusión:
4e!ido al creciente interés que eiste en aclarar el papel de la /ariedad de
proteínas eistentes en la supercie de muchos parsitos, /irus " !acterias,
los anticuerpos monoclonales se han utilizado para in/estigar el papel de la
citoicidad dependiente de anticuerpos para el control de las infecciones
por estos agentes ", tam!ién, dilucidar la importancia de estas proteínas en
la in/asi#n " la proliferaci#n celular.
&os encontramos dentro de una re/oluci#n " somos testigos de sus
a/ances con el pasar del tiempo, A!raham Farpas, Allan 4remucher/an "
Bar!ara GepulHoIsHi, del 4epartamento de :ematología de la 8ni/ersidad
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de am!rigde, lograron el esta!lecimiento de una línea celular esta!le de
mieloma humano, lo que ha ampliado mucho ms el horizonte terapéutico
de los anticuerpos monoclonales al permitir la generaci#n de un sinn$mero
de anticuerpos monoclonales humanos, " "a se estn dando los primeros
pasos en el desarrollo de nanoanticuerpos (la partícula ms pequeEa de un
anticuerpo natural, capaz de reconocer un antígeno).
1l impacto cientíco " tecnol#gico que han tenido los nue/os
descu!rimientos " el transcurso en el progreso cientíco " desarrollo
tecnol#gico, han ser/ido de !ase para el me0oramiento de aplicaciones
tecnol#gicas a la soluci#n de pro!lemas sociales. 1l desarrollo de los
anticuerpos monoclonales " la producci#n de /acunas, diagnostico precoz
del cncer, identicaci#n de rota/irus, entre otros, han dado lugar a un
gran n$mero de patentes que, actualmente, estn autorizados "
comercializados para el !enecio de la sociedad.
1B+3ACA
Anticuerpos monoclonales en el cncer'
http'DDIII.hu%diagnostico.org.peDre/istaDnumerosD>JJJD0ulagoJJD>66%
>>J.htm l
;ipos de anticuerpos monoclonales " su síntesis'
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http'DDIII.scielo.org.coDpdfDinfD/6Jn7D/6Jn7aJK
Aplicaciones de los anticuerpos monoclonales
le'DDD'D8sersDusuarioD4esHtopDrn!iofa7J>J>6>>J(6).pdf
BBL9+3ACA
Anticuerpos Monoclonales realidades " perspecti/as por Luis Al/arez%
alllina D apitulo K' @ ngeneria de anticuerpos.
Anticuerpos monoclonales por F.2iHora " :.M. 2medle"D apitulo 6'@N?ué es un anticuerpo monoclonalO.