Dr. Javier De La Hera

Principios generales en la psicofarmacología clínica.

El campo de la neuropsicofarmacología es uno de los campos que ha mostrado mayores avances en las últimas

décadas. Para la aplicación clínica de estos fármacos es necesario seguir normas racionales en su uso:

1. Establecer un diagnóstico correcto: Es el primer paso fundamental. No se puede utilizar ningún fármaco de acción

central sin haber alcanzado previamente un diagnóstico adecuado del paciente.

2. Identificar síntomas diana: El médico clínico debe tener claro cuál o cuáles síntomas desea tratar. Muchas veces

no se puede realizar un tratamiento causal de los trastornos psiquiátricos o neurológicos pero sí se pueden controlar

los síntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. El clínico hábil debe identificar los síntomas blanco de su

tratamiento farmacológico.

3. Identificar efectos adversos y mejoría en síntomas diana: El clínico competente debe tener conocimiento de los

efectos adversos que producen los psicofármacos para prevenirlos en lo posible y evitar su uso en los casos en que

la condición del paciente implique intolerancia significativa al perfil de efectos adversos de uno o varios

psicofármacos. Por otra parte, debe evaluar los cambios en los síntomas diana para asegurarse de la mejoría del

paciente.

Drogas antiepilépticas

La epilepsia es el segundo trastorno neurológico más frecuente después de los eventos vasculares cerebrales.

Aproximadamente 1% de la población mundial padece epilepsia. El tratamiento estándar permite el control de las

convulsiones en un 80% de los pacientes. De esta manera puede mejorar sustancialmente la calidad de vida en una

enfermedad que hasta hace poco era difícilmente controlable.

El tratamiento de la epilepsia es sintomático, ya que las drogas disponibles inhiben las convulsiones, pero no existe

cura o profilaxis totalmente efectiva. Sólo se puede alcanzar una cura en aquellos casos en que la epilepsia es

secundaria a una causa tratable.

La epilepsia es un trastorno crónico de la función cerebral, caracterizado por convulsiones recurrentes. Convulsiones

son alteraciones transitorias de la conducta (Motora, sensitiva, sensorial, psíquica, autonómica) debidas a descargas

anormales de grupos de neuronas cerebrales.

Cuando la descarga se inicia en un foco o grupo de neuronas de la corteza cerebral, hablamos de epilepsia parcial o

focalizada y cuando se inicia en forma dispersa e involucra ambos hemisferios ampliamente, desde el principio,

epilepsia generalizada.

Se considera que un paciente es epiléptico cuando ha presentado dos o más crisis epilépticas separadas entre sí por

más de 24 horas; y que padece de epilepsia activa cuando ha presentado una o más crisis en los últimos cinco años.

Clasificación de las epilepsias:

Convulsiones parciales:

Parcial simple, donde el paciente característicamente permanece consciente y las manifestaciones

conductuales están determinadas por el sitio de la corteza en donde se origina la convulsión

(manifestaciones motoras, sensitivas, sensoriales, psíquicas autonómicas).

Duración aproximada: 20-60 segundos.

Parcial compleja, con pérdida de la conciencia, asociada frecuentemente con movimientos estereotipados.

Duración aproximada: 30 segundos a 2 minutos.

Parcial con convulsión secundariamente generalizada tónico-clónica, caracterizada por contracciones

musculares sostenidas (tónicas) en todo el cuerpo, seguidas de períodos de contracción alternando con

períodos de relajación (clonos). Típicamente persisten por 1 a 2 minutos.

Convulsiones generalizadas:

Crisis de ausencia (Pequeño mal), con súbita alteración de la conciencia, asociado con mirada fija y cese de

las actividades que estuviese realizando. Duración típica de 30 segundos.

Convulsión mioclónica, caracterizada por una muy breve contracción muscular, que puede estar restringida

a parte de una extremidad o puede ser generalizada.

Convulsión tónico-clónica generalizada (Gran mal). Igual a la secundariamente generalizada, pero no está

precedida de una crisis parcial.

Clasificación de las drogas antiepilépticas

Los antiepilépticos pueden clasificarse en:

Antiepilépticos clásicos o convencionales de primera generación:

Fenobarbital, Fenitoína, Primidona y Etosuximida.

Antiepilépticos clásicos de segunda generación:

Carbamazepina, Valproato y benzodiazepinas.

Nuevos antiepilépticos:

Son mejor tolerados, tienen menos efectos sobre la homeostasis y tienen menor riesgo de efectos adversos al

nacimiento cuando se administran a embarazadas.

Lamotrigina, Gabapentina, Fosfenitoína, Oxcarbazepina, Tiagabina, Topiramato y Levetiracetam, Pregabalina y

Zonisamida.

Otros antiepilépticos:

Acetazolamida, ACTH y corticoides.

También pueden agruparse de acuerdo a su utilidad terapéutica (clasificación de mayor utilidad práctica) según el

tipo de crisis epilépticas contra la cual son eficaces:

Fármacos utilizados en convulsiones parciales (simples, complejas y secundariamente generalizadas):

Carbamazepina, Oxcarbazepina, Fenitoína, Fosfenitoína, Fenobarbital, Primidona, Valproato, Benzodiacepinas,

Gabapentina,Tiagabina, Lamotrigina, Levetiracetam, Topiramato y Zonisamida

Se recomiendan en el tratamiento, como monoterapia, de la epilepsia parcial: Oxcarbazepina, Topiramato o

Lamotrigina.

Fármacos utilizados en convulsiones generalizadas

Ausencias, Mioclonicas, Atónicas, Tónicas y Espasmos infantiles:

Etosuximida, Ácido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida.

Convulsiones tónico-clónicas generalizadas Fenobarbital Fenitoína, Carbamazepina, Ácido Valproico, Lamotrigina,

Topiramato, Zonisamida

Mecanismos generales de acción de los antiepilépticos

En general los fármacos antiepilépticos actúan poco sobre el foco epiléptico, sino mas bien impidiendo la

propagación de la descarga anormal a estructuras normales vecinas.

Las drogas efectivas contra las formas más frecuentes de convulsiones epilépticas, parciales y tónico-clónicas

generalizadas parecen operar por uno de tres mecanismos de acción:

1) Limitar la descarga neuronal sostenida y repetitiva al prolongar el estado inactivado de los canales de

sodio (Na+) voltaje dependientes, luego de un potencial de acción. Este es el principal mecanismo de acción

de Fenitoína, Carbamazepina y Lamotrigina y contribuye en los efectos de Fenobarbital, Primidona,

Valproato, Topiramato y Zonisamida.

2) Incrementar la inhibición sináptica mediada por GABA por :

-Potenciación de las acciones de GABA sobre el receptor GABA A

(Benzodiacepinas, barbitúricos y probablemente Topiramato)

-Incrementando la síntesis de GABA (Valproato)

-Inhibición de la enzima que metaboliza al GABA, la GABA transaminasa o

GABA-T (Vigabatrina)

-Inhibición de la recaptación de GABA (Tiagabina y Estiripentol)

-Promover la liberación de GABA de la terminación presináptica, probable

mecanismo de acción de Gabapentina.

3) Inhibición de la transmisión glutamatérgica:

-Al reducir la liberación de glutamato, lo que contribuye al efecto antiepiléptico

de las benzodiazepinas, Lamotrigina y Fenitoína.

-Por bloqueo del receptor AMPA, que contribuye con el efecto del Fenobarbital y

Topiramato.

-Por bloqueo del receptor NMDA.

-Por bloqueo del sitio de la Fenciclidina en el receptor NMDA (Dizolcipina) o

bloqueo del sitio de Glicina en dicho receptor (Felbamato)

Por otro lado, las drogas efectivas contra las crisis de ausencia limitan la activación de los canales de

calcio (Ca2+) con activación dependiente de voltaje, inhibiendo por tanto las denominadas

corrientes de calcio en las neuronas talámicas, o corrientes T, principal mecanismo de acción de

Etosuximida, Trimetadiona y Valproato.

Fármacos

Fenitoína (Dilantin Epamin)

Principales usos terapéuticos:

Convulsiones tónico-clónicas generalizadas y epilepsias parciales.

MECANISMO DE ACCIÓN.

Principal mecanismo de acción propuesto:

Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+.

FARMACOCINÉTICA

Casi completa absorción oral (>95%), aunque lenta, con una latencia para su efecto máximo de 3-12 horas. Los

alimentos no solo no interfieren, sino que inclusive incrementan su absorción.

Es importante destacar que tanto la velocidad como el grado de absorción de las diferentes presentaciones

comerciales, varían de acuerdo al tamaño de las partículas y los aditivos farmacéuticos, por lo que no son

bioequivalentes. Dada su escasa hidrosolubilidad, su absorción a partir de la vía intramuscular, es errática, ya que

precipita en el músculo, pudiendo causar necrosis tisular Por vía endovenosa también puede precipitar, además de

provocar irritación venosa local, debido a lo alcalino de la formulación parenteral de la droga (PH 12) por lo que

deben extremarse las precauciones.

La presentación Parenteral viene formulada con Propilen-glicol y Etanol, ajustada a un PH 12 que no debe diluirse

en soluciones glucosadas.

Se une en elevada proporción (90%) a las proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, correspondiendo su

concentración en LCR con la concentración plasmática libre (10%), por lo que pequeñas variaciones en su porcentaje

de unión a la albúmina, afectan dramáticamente la cantidad de droga libre (activa).

Es evidente un incremento de la proporción de droga libre en neonatos, pacientes urémicos o con hipoalbuminemia.

Se elimina por hidroxilación en el microsoma hepático (citocromo P450, isoforma CYP2C9/10 y en menor extensión

CYP2C19) generando metabolitos inactivos. Este metabolismo es saturable a concentraciones plasmáticas de 10

g /ml, por lo que es dependiente de la dosis, con una cinética de primer orden, a dosis muy bajas y de cero orden a

dosis mas elevadas, por lo que en este caso tarda más tiempo en alcanzarse el estado estacionario (De 2 a 4

semanas) y se prolonga la vida media de eliminación de la droga que de 12-36 horas aumenta a 72 horas o mas

EFECTOS ADVERSOS AGUDOS:

Depende de la vía de administración, tiempo de exposición y dosis administrada.

Administradas rápidamente por vía endovenosa (Fenitoína y Fosfenitoína) pueden provocar arritmias cardíacas (En

parte a causa del propilen-glicol) hipotensión y/o depresión del SNC.La extravasación a los tejidos vecinos provoca

una severa reacción tisular (Síndrome del guante púrpura) Una sobredosis aguda por vía oral o endovenosa provoca

signos y síntomas de disfunción cerebelosa y vestibular (nistagmo, diplopía, ataxia, etc.)

EFECTOS ADVERSOS CRÓNICOS:

Cerebeloso-vestibulares relacionados con la dosis. Nistagmo (20g/ml), ataxia (30g/ml) y letargo (40g/ml).

Cambios de conducta. Incremento de la frecuencia de crisis. Hiperplasia gingival (20% de los pacientes). Rasgos

faciales toscos (Alteraciones del tejido conjuntivo) Hirsutismo. Osteomalacia. Anemia megaloblástica. Incremento

del metabolismo de la vitamina k.

Efectos adversos serios en piel, médula ósea e hígado se consideran reacciones de hipersensibilidad, son menos

frecuentes, pero mucho más serias y ameritan el retiro del fármaco. Tenemos por ejemplo: Erupción morbiliforme

(2-5%) Síndrome de Stevens-Jhonson, Lupus Eritematoso Sistémico, Necrosis hepática, Reacciones hematológicas

que incluyen neutropenia, trombocitopenia y aplasia de células rojas, linfadenopatías, etc.

EFECTOS CLÍNICOS Y NIVEL PLASMÁTICO

Concentraciones plasmáticas:

Existe una buena correlación entre la concentración plasmática total de Fenitoína y sus efectos clínicos. El control de

las convulsiones se logra con concentraciones por encima de 10 g/ml, con efectos tóxicos como el nistagmo, cerca

de los 20 g/ml.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.

Antiácidos y calcio reducen su absorción. La fenitoína puede inducir la velocidad de degradación de otras drogas

que son metabolizadas por el sistema microsomal hepático (SMH) y por lo tanto reducir sus niveles séricos, tales

como otros antiepilépticos (Carbamazepina, Etosuximida, Valproato, Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina y

Topiramato) anticonceptivos orales, corticoides, anticoagulantes orales (Warfarina), Ciclosporina etc.

Carbamazepina y Fenobarbital inducen el metabolismo de Fenitoína, reduciendo su concentración en plasma.

Fenitoína puede competir por enzimas del SMH y por lo tanto inhibir el metabolismo y en consecuencia aumentar

las concentraciones de Fenobarbital o viceversa. Salicilatos, sulfonamidas y Ácido Valproico pueden desplazar a

Fenitoína de su sitio de unión a la albúmina plasmática, por lo que incrementa la concentración de Fenitoína libre,

que es la activa. Dada su afinidad por la globulina fijadora de Tiroxina, altera las pruebas de función tiroidea

OTROS USOS CLÍNICOS:

Tratamiento de algunas arritmias cardíacas, migraña, neuralgia del trigémino y mioclonías.

FENOBARBITAL (Genéricos, Gardenal)

QUÍMICA

La presencia de un grupo fenilo como sustituyente a nivel del carbono 5, hace del Fenobarbital un barbitúrico

selectivamente antiepiléptico, dentro de un cierto margen de dosis.

USO TERAPÉUTICO:

Epilepsia generalizada tónico-clónica, crisis parciales y algunas mioclonías.

Por su relativa baja toxicidad y bajo costo es todavía una de las drogas antiepilépticas más utilizadas. Sin embargo

dado que da lugar a déficit cognitivos y en pacientes predispuestos, a depresión, el surgimiento de drogas como

Lamotrigina que mejora el estado de ánimo de pacientes deprimidos y en lugar de provocar sedación o somnolencia,

incrementa el estado de alerta, ha sido en parte desplazado en su uso como droga de elección en el tratamiento del

Gran mal y epilepsias parciales o focalizadas.

Aunque ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del Estado epiléptico, se considera droga de tercera línea en

su tratamiento, por su perfil de serios efectos adversos: Depresión respiratoria y del nivel de conciencia, así como

hipotensión por vasodilatación y disminución de la contractilidad cardíaca.

MECANISMO DE ACCIÓN

Es un modulador alostérico positivo de GABA que al unirse a un sitio de fijación distinto al de las benzodiacepinas

en el receptor GABAA, provoca entonces incremento del tiempo de apertura de los canales de cloro (Efecto mediado

por GABA) pero además puede provocar por si mismo la apertura del ionóforo de cloro, dando lugar a una inhibición

central potencialmente mayor que las benzodiacepinas.

También bloquea la liberación de Glutamato y antagoniza su acción a nivel de los receptores AMPA

Características cinéticas de importancia:

Completa pero lenta absorción a partir de su administración por vía oral

Existen preparados para administración endovenosa, intramuscular o rectal, pero la lentitud de su absorción, los

hace inadecuados para tratamientos de emergencia. Aún después de su administración endovenosa, demora entre

20-90 minutos, alcanzar el nivel pico cerebral y actividad antiepiléptica.

Se une en un 40%-60% a las proteínas plasmáticas.

Se elimina por excreción renal (PH dependiente), sin cambios por la orina, hasta un 25% de la dosis administrada,

por lo que alcalinizar la orina acelera su eliminación. El resto es metabolizado por enzimas del Sistema Microsomal

Hepático (SMH) (Isoenzimas CYP2C9, CYP2C19 y 2E1)

Efectos adversos:

Sedación es el más frecuente efecto no deseable, sobre todo al comienzo del tratamiento, porque pronto se

establece tolerancia a dicho efecto.

En sobredosis ocurren nistagmo, ataxia, somnolencia e incapacidad para concentrarse.

En niños produce en ocasiones irritabilidad e hiperactividad, así como agitación y confusión en ancianos.

Aún cuando aparentemente se tolere bastante bien, crónicamente produce efectos secundarios, como alteraciones

cognitivas y retraso psicomotor

Erupciones escarlatiforme o morbiliforme en 1%-2% de los casos.

Efectos adversos más severos son raros: Dermatitis exfoliativa e hiproprotrombinemia.

Durante el tratamiento crónico puede ocurrir anemia megaloblástica por alteración del metabolismo de los folatos

y/o osteomalacia por trastornos en el metabolismo del calcio y la vitamina K, como con Fenitoína.

Incrementa el riesgo de osteoporosis.

Concentraciones plasmáticas:

Aunque no existe una precisa correlación entre las concentraciones plasmáticas y los resultados terapéuticos y

tóxicos (por las diferencias existentes entre los pacientes que han desarrollado tolerancia y los que no) se

recomienda mantenerse entre 15g/l. y 30g/l.

Interacciones medicamentosas:

Fenobarbital es un inductor del SMH y por lo tanto puede provocar disminución de las concentraciones plasmáticas

de drogas que son degradadas por dichas enzimas, como por ejemplo, los anticonceptivos orales y otros

anticonvulsivantes.

La administración concurrente de Valproato puede elevar hasta en un 40% las concentraciones plasmáticas de

Fenobarbital, ya que compite con él por las enzimas hepáticas. Algo similar ocurre con Fenitoína.

Primidona (Mysoline):

Luego de su administración oral, es convertida en dos metabolitos activos: Fenobarbital y PEMA (Fenil, etil,

malonamida).

La vida media (T1/2) de Primidona es de 5-15 horas, la de PEMA es de 16 horas y la T1/2 de Fenobarbital es de 4-5

días, por lo que ambos metabolitos activos tienden a acumularse durante la administración crónica del fármaco,

siendo Fenobarbital responsable de la mayor parte de las acciones farmacológicas de Primidona. Sin embargo

Primidona puede ser efectiva donde Fenobarbital no lo ha sido totalmente.

Carbamazepina (Tegretol, GaboxTanfedin):

Principales usos terapéuticos:

Epilepsias parciales y tónico-clónicas generalizadas.

Neuralgia del trigémino y glosofaríngeo. Dolor neuropático. Trastorno bipolar

Principal mecanismo de acción propuesto:

Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ haciendo más lenta la recuperación de la despolarización

y por tanto reduciendo la posibilidad de que aparezcan potenciales de acción repetitivos.

Bloqueo de receptor NMDA

Características farmacocinéticas de mayor importancia:

Dada su limitada hidrosolubilidad, presenta una absorción lenta y errática después de su administración por vía

oral, alcanzándose las concentraciones plasmáticas pico, solo al cabo de 4-8 horas.

Es metabolizada por el sistema microsomal hepático, dando lugar a un metabolito activo el 10,11- epóxido de

carbamazepina.

Induce su propio metabolismo por lo que luego de 2-4 semanas hay que aumentar la dosis, teniendo para ese

momento una T1/2 de 10-20 horas y se logra el estado estacionario en 3 días.

Efectos adversos:

Intoxicación aguda: Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresión respiratoria.

Efectos adversos a largo plazo:

Neurotóxicos: Somnolencia, vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa, convulsiones. Se desarrolla tolerancia a estos

efectos.

Gastrointestinales: Nauseas y vómitos.

Trastornos pancreáticos y hepáticos con elevación transitoria de las enzimas hepáticas en un 5% a 10% de los

pacientes.

Síndrome de secreción inapropiada de ADH con hiponatremia generalmente no sintomática y que responde a

restricción hídrica.

Toxicidad hematológica:

Leucopenia transitoria moderada en un 10% de los pacientes, que usualmente se resuelve dentro de los 4 primeros

meses de tratamiento continuo.

Leucopenia persistente, que requiere retiro del fármaco.

Trombocitopenia transitoria en un 2% de los pacientes, generalmente al comienzo del tratamiento.

Agranulocitosis y anemia aplásica en uno de cada 200.000 pacientes.

Reacciones de hipersensibilidad: Dermatitis, eosinofilia, linfadenopatía y esplenomegalia.

Interacciones medicamentosas:

Carbamazepina induce las isoformas del citocromo P450 CYP2C y CYP3A, así como la UDP-glucuroniltransferasa, por

lo que induce el metabolismo de las drogas degradas por estas enzimas, como por ejemplo los anticonceptivos

orales, Ciclosporina, corticosteroides y Haloperidol. Disminuye los niveles séricos de Felbamato, Lamotrigina,

Tiagabina, Topiramato, Valproato.

Por otro lado, fármacos como Valproato, Propoxifeno, Cimetidina, macrólidos, antagonistas de los canales de

calcio, Fluoxetina e Isoniazida inhiben su metabolismo, aumentando los niveles séricos de Carbamazepina.

Oxcarbazepina (Trileptal):

Antiepiléptico de nueva generación, similar a Carbamazepina, solo que menos potente y con un mejor perfil de

toxicidad ya que se comunican menos reacciones de hipersensibilidad con oxcarbazepina y además no induce las

enzimas hepáticas como Carbamazepina, por lo que tiene menos interacciones medicamentosas.

Muy bien tolerada.

Puede ser eficaz en pacientes que no responden a Carbamazepina.

Indicaciones: Epilepsia parcial simple o posteriormente generalizada en niños y adultos, tanto en monoterapia como

coadyuvante en epilepsia refractaria. La FDA aprobó su uso en monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia

parcial.

Mecanismo de acción: Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje al igual que Carbamazepina, pero

también modula los canales de calcio en el SNC.

Características farmacocinéticas de mayor importancia:

Excelente biodisponibilidad por vía oral que no se altera por la ingestión concomitante de alimentos. Cinética linear.

Interacciones mínimas con otros antiepilépticos

Funciona como una prodroga ya que prácticamente es inmediatamente transformada en su principal metabolito

activo, el 10-monohidroxy derivado, que posteriormente es conjugado con ácido glucurónido y eliminado por

excreción renal con una T1/2 de 8-10horas.

Efectos colaterales:

Fatiga, somnolencia, ataxia, nauseas, diplopía.

Menos frecuentes pero más serios: Hiponatremia (Na+ por debajo de 125 mE/L) en 3% de los pacientes.

Convulsiones Erupciones dérmicas (Síndrome de Steven Jhonson y necrosis epidérmica tóxica)

Valproato sódico y ácido valproico (Depakine, Valcote, Valpron):

Principales usos terapéuticos:

Antiepiléptico de amplio espectro: Epilepsias parciales y tónico-clónicas generalizadas, ausencias y mioclonías.

Es considerado droga de segunda línea en el tratamiento del Estado epiléptico, como una opción en pacientes

hemodinamicamente inestables, que no toleran bien el efecto hipotensor de otros antiepilépticos. En este caso se

administra por vía endovenosa, aunque la vía rectal es una alternativa cuando no existe una vía venosa disponible.

Principal mecanismo de acción propuesto:

Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ y reducción de las corrientes T. Además estimula la

actividad de la enzima que sintetiza GABA (ácido glutámico-descarboxilasa) e inhibe las enzimas que lo degradan

(GABA transaminasa y deshidrogenasa del semialdehído succínico) Se desconoce si este incremento de los niveles

de GABA se relaciona con su actividad antiepiléptica.

Características farmacocinéticas de mayor importancia:

Rápida y completa absorción luego de su administración oral. Se logran concentraciones plasmáticas pico en 1-4

horas, aunque esto puede ser demorado muchas horas si se ingieren tabletas con cubierta entérica o con las

comidas.

Hasta un 95% de una dosis dada es metabolizada por el hígado, aunque solo minoritariamente por el sistema

microsomal hepático.

Cinética lineal con vida media de aproximadamente 15 horas

Efectos adversos:

Los más frecuentes son de tipo gastrointestinal, tales como náuseas, vómitos, dolor abdominal, pirosis.

Otros: Aumento de apetito y de peso corporal así como caída del cabello.

Toxicidad idiosincrásica: Hepatotoxicidad que puede conducir a la muerte dentro de los primeros cuatro meses de

tratamiento. Se recomienda vigilancia cuidadosa de la función hepática ya que la toxicidad hepática puede ser

reversible al suspender el tratamiento. Se presenta especialmente en niños con politerapia.

Trombocitopenia

Embarazada: Mayor incidencia de espina bífida, así como anomalías cardiovasculares, orofaciales y de los dedos en

el producto de la gestación.

Interacciones medicamentosas:

Inhibe el metabolismo de diversos fármacos tales como Fenobarbital, Fenitoína y Carbamazepina, ocasionando

aumento de sus concentraciones plasmáticas.

Desplaza e Fenitoína de su unión a la albúmina plasmática, incrementando la concentración de Fenitoína libre.

Etosuximida (Zarontin):

Principales usos terapéuticos:

Crisis de ausencias. Valproato sin embargo se considera de elección porque Etosuximida puede desencadenar

convulsiones tónico-clónicas en algunos pacientes.

Principal mecanismo de acción propuesto:

Reduce las corrientes de Ca2+ de bajo umbral (corrientes T) en las neuronas talámicas.

Características farmacocinéticas de mayor importancia:

Absorción completa a partir de su administración por vía oral, con concentraciones plasmáticas pico dentro de las 3

primeras horas.

Un 25% se excreta sin cambios por la orina, el resto sufre metabolismo hepático.

Vida media plasmática de 40-50 horas.

Efectos adversos:

Los mas frecuentes son de tipo gastrointestinal (náusea, vómito, anorexia, dispepsia, e hipo) y somnolencia.

Se han reportado síntomas tipo parkinson, reacciones de hipersensibilidad en piel, así como toxicidad hematológica.

Concentraciones plasmáticas deseables: Entre 40 a 60 g/ml.

Interacciones medicamentosas:

Carbamazepina, Fenitoína y Fenobarbital reducen sus concentraciones plasmáticas.

Valproato incrementa sus niveles séricos.

Etanol potencia sus efectos sedantes.

Benzodiacepinas:

En el tratamiento de las crisis convulsivas y tratamiento inicial del Estado epiléptico se utilizan por vía endovenosa

Diacepam (Valium, Talema) Lorazepam (Ativan) y Midazolam (Doricum®)

La administración temprana de Diacepam o Lorazepam es segura y generalmente efectiva.

Diacepam tiene un comienzo de acción más rápido que Lorazepam, pero a causa de su alta liposolubilidad, es

redistribuido rápidamente a los depósitos grasos periféricos, lo que limita su efectividad clínica a 20-30 minutos y

explica la alta frecuencia de recurrencia de las convulsiones. Por esta razón si utilizamos Diacepam en el

tratamiento del Estado epiléptico, su administración debe ir seguida de un segundo agente antiepiléptico como

Fenitoína o Fenobarbital.

Lorazepam tiene una duración de acción más prolongada luego de su administración endovenosa (Hasta 12 horas) y

para algunos autores mayor efectividad con un mejor perfil de seguridad con el menor riesgo de hipotensión del

grupo.

A diferencia de Diacepam se absorbe bien a partir de su administración intramuscular, porque es más hidrosoluble.

Se absorbe bien también por vía sublingual y rectal.

Midazolam tiene unas características únicas. A PH 4, la imidazo-benzodiacepina tiene un anillo abierto, que la hace

soluble en agua y por lo tanto apta para su administración por vía intramuscular, oral y endovenosa. Al PH

fisiológico de 7,4 el anillo se cierra, haciéndola extremadamente liposoluble, lo que permite una rápida penetración

cerebral.

Midazolam tiene una muy corta duración de acción, con una consiguiente alta frecuencia de recurrencia de las

convulsiones, sin embargo la posibilidad de ser administrado efectivamente por rutas alternativas a la endovenosa

(Intramuscular, sublingual, nasal) la hacen un agente ideal fuera del hospital o cuando el acceso endovenoso no

puede ser obtenido.

Se utilizan como antiepilépticos en el tratamiento crónico de la epilepsia, las siguientes benzodiacepinas

Clonazepam (Rivotril ) :

Principales usos terapéuticos: Crisis de ausencia, convulsiones mioclónicas y espasmos infantiles.

Cloracepato di potásico (Tranxen ):

Principales usos terapéuticos: Coadyuvante en el tratamiento de las convulsiones parciales complejas.

Nitracepam (Onirema ):

Principales usos terapéuticos: Espasmos infantiles y convulsiones mioclónicas.

Clobazam (Frisium )

Su eficacia como antiepilépticos, se ve limitada por el desarrollo de tolerancia.

Principal efecto colateral, sedación.

Nuevos antiepilépticos

Se caracterizan por tener una cinética lineal, lo que facilita su uso, ya que no se presentan “sorpresas” al

incrementar la dosis de estos fármacos como si ocurre con muchos de los antiepilépticos “clásicos” como Fenitoína,

Carbamazepina y Valproato, cuya cinética no es lineal.

Lamotrigina es una excepción, con una cinética de eliminación no lineal, aunque esto se observa solo a dosis muy

elevadas, con una mayor eliminación a dosis más elevadas

Gabapentin (Neurontin):

Principales usos terapéuticos:

Epilepsias parciales y parciales posteriormente generalizadas (Como coadyuvante y como monoterapia en adultos y

niños mayores de 12 años) migraña, dolor crónico y desorden bipolar.

Principal mecanismo de acción propuesto:

Desconocido.

Puede promover la liberación, no sináptica, de GABA a través de un mecanismo mal comprendido.

Características farmacocinéticas de mayor importancia:

Cinética lineal, no se une a las proteínas plasmáticas, no se metaboliza, ni induce enzimas hepáticas. Se excreta sin

cambios por vía renal, con una vida media de 5-8 horas.

Efectos adversos:

Somnolencia, vértigo, ataxia, cefalea y temblor.

Interacciones medicamentosas: Ninguna.

Lamotrigina (Epifon Lamictal):

Principales usos terapéuticos:

Epilepsia parcial y tónico-clónica generalizada en adultos. Ausencias. Síndrome de Lennox-Gastaut en niños y

adultos.

Antiepiléptico de amplio espectro.

La FDA aprobó el cambio de cualquier antiepiléptico, a Lamotrigina, en monoterapia en el tratamiento de epilepsia

parcial

Recientemente fue aprobado su uso en el tratamiento de la depresión en pacientes con enfermedad bipolar.

Principal mecanismo de acción propuesto:

Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ e inhibición de la liberación de Glutamato actuando sobre

los canales de N de calcio.

Características farmacocinéticas de mayor importancia:

Completa absorción a partir de la vía oral

Metabolismo hepático por glucuronidación. No metabolitos activos. Cinética no lineal, con eliminación (Depuración)

dependiente de la dosis.

Vida media de aproximadamente 24-35 horas.

Efectos adversos:

Muy bien tolerado. No provoca trastornos cognitivos y hasta mejora el estado de alerta y el estado de ánimo de

pacientes deprimidos.

Vértigo, ataxia, visión doble o borrosa, náusea, vómito y erupciones cutáneas. El riesgo de erupciones severas en

niños es sustancial, mayor que en los adultos, sobre todo a elevadas dosis.

El riesgo de alteraciones cutáneas severas como síndrome de Stevens-Jhonson y Necrosis epidérmica tóxica es

probablemente similar al riesgo con Fenitoína o con Carbamazepina, cuando se utilizan dosis terapéuticas no

elevadas.

El riesgo de erupciones no serias es de un 5% y la incidencia de alteraciones cutáneas severas, a dosis bajas, es de 1x

3.000 hasta 1x 5.000 pacientes tratados.

Parece ser seguro en el embarazo en monoterapia.

Interacciones medicamentosas:

Reduce las concentraciones plasmáticas de valproato en un 25%, pero Valproato incrementa considerablemente su

vida media de eliminación y concentraciones plasmáticas.

Incrementa la generación del 10,11 epóxido de Carbamazepina, incrementando los efectos de Carbamazepina, ya

que el epóxido es un metabolito activo.

Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital y Primidona reducen la T1/2 de Lamotrigina a aproximadamente 15 horas.

Valproato incrementa considerablemente sus niveles séricos y vida media al inhibir su glucuronidación.

Topiramato (Topamax):

Principales usos terapéuticos:

Convulsiones parciales y tónico-clónicas generalizadas en adultos. Como terapia coadyuvante en niños

También es de utilidad en el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaud, síndrome de West y hasta en las

ausencias.

Se ha demostrado que también es útil en el tratamiento profiláctico de la migraña.

Antiepiléptico de amplio espectro.

Mecanismo de acción: Bloqueo de canales de Na, voltaje dependientes. Modulador positivo de receptores GABA-A,

inhibición de la recaptación de GABA, bloqueo de

receptores AMPA y KAINATO, además de hiperpolarizar la membrana actuando sobre canales de K+

Características farmacocinéticas de mayor importancia:

Rápidamente absorbido luego de su administración oral.

Cinetica lineal. Excretado principalmente por la orina sin cambios.

Vida media de cerca de 1 día.

Efectos adversos:

En general es bien tolerado. Los efectos colaterales se observan sobre todo a las dosis más elevadas.

Dificultades en el habla, trastornos cognitivos y glaucoma (doloroso, pero reversible)

Somnolencia, fatiga, pérdida de peso y nerviosismo.

Nefrolitiasis en un 1-2% de los pacientes, probablemente por su efecto de inhibición de la anhidrasa carbónica.

Interacciones medicamentosas:

Reduce las concentraciones plasmáticas de estradiol, pudiendo interferir con la acción de los anticonceptivos orales

Cuando es administrado en monoterapia, los efectos adversos disminuyen dramáticamente al compararlos con los

observados en polifarmacia.

Tiagabina:

Principales usos terapéuticos: Crisis parciales, en adultos y niños mayores de 12 años, como coadyuvante.

Principal mecanismo de acción propuesto: Inhibición del transportador de GABA, GAT-1.

Características farmacocinéticas de mayor importancia:

Buena absorción oral.

Extensiva unión a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo hepático predominantemente por la isoenzima CYP3A.

Vida media de cerca de 8 horas.

Efectos adversos: Vértigo, somnolencia y temblor.

Interacciones medicamentosas:

Fenitoína, Carbamazepina y Fenobarbital inducen su metabolismo, acortando su vida media.

Levetiracetam:

Principales usos terapéuticos: Como coadyuvante en el tratamiento de las epilepsias parciales refractarias en el

adulto.

Principal mecanismo de acción propuesto: Desconocido.

Características farmacocinéticas de mayor importancia:

Absorción rápida y completa por vía oral.

Dos tercios del fármaco se excretan sin cambios por la orina.

Vida media de eliminaciones es de aproximadamente 6-8 horas, pero el efecto farmacodinámico de Levetiracetam

es más prolongado que su vida media, lo que permite su administración dos veces al día.

Efectos adversos: Somnolencia, astenia y vértigo.

Otros Antiepilépticos

Zonisamida:

Principales usos terapéuticos: Convulsiones parciales refractarias en el adulto como coadyuvante.

Antiepiléptico de amplio espectro.

Principal mecanismo de acción propuesto:

Prolonga la inactivación de los canales de Na+ e inhibe las corrientes de Ca2+ tipo T.

Características farmacocinéticas de mayor importancia:

Buena absorción oral

Vida media prolongada de cerca de 63 horas.

Excreción renal del fármaco inalterado de un 30%.

Interacciones medicamentosas:

Fenobarbital, Fenitoína y Carbamazepina disminuyen la proporción concentración plasmática / dosis de Zonisamida,

mientras que Lamotrigina lo incrementa.

Efectos adversos:

Hipertermia y oligohidrosis.

Disminución de peso corporal.

Sedación y trastornos cognoscitivos sobre todo a dosis elevadas.

Cerca de 2,6% de los pacientes desarrollan cálculos renales.

Es una droga derivada de la sulfa, por lo que debe ponerse atención a la aparición de erupciones.

Pregabalina

Análogo de Gabapentin cinco veces más potente que este último en modelos de epilepsia y dolor neuropático.

Cinética: Buena absorción oral, excretada por vía renal, con una T1/2 de 6 horas

Uso: epilepsia y dolor neuropático.