Antimicóticos

Antimicóticos.Generalidades: Anfotericina B.

• Deoxicolato: toxicidad importante.• Formulaciones lipídicas: menos nefrotóxicas

(complejo lipídico, colesteril sulfato, liposomal).• Inmunosupresión: trasplantes, Qt, HIV: favorecen

micosis.• Anfotérica: soluble en sales, insoluble en agua.

Antimicóticos.Mecanismo Acción: Anfotericina B.

• Unión a ergosterol de la pared celular: alt permeabilidad memb y muerte celular.

• Estimula macrófagos mediante oxidación.

Antimicóticos.Espectro: Anfotericina B.

• Mayoría de hongos susceptibles.• Resistencia x alt lípidos memb, incremento

actividad de catalasa con disminución susceptibilidad al daño oxidativo.

Propiedades farmacológicas: Anfotericina B.

• IV con gluc 5%. Sol salina produce precipitación.• Unión PP 91-95%.• Distribución en tejs, pulmón, bazo, hígado, riñon. En

fluidos concentración menos de la mitad. En LCR <4% (x ello admon intratecal), mayor en neonatos.

• T1/2 24-48hrs, hasta 15d liberación lenta de compartimentos periféricos.

• Excreción biliar, 2-5% urinaria sin cambios. Disminuye excreción con la edad

• Infusión 0.6mg/kg.

Antimicóticos.Dosis: Anfotericina B.

• “Prueba” 1mg en 25-50cc sol gluc 5% en 20´. Puede no ser predictiva de la respuesta. Opción admon una porción de una dosis regular.

• 0.5-0.6mg/kg/d o 1-1.2mg/kg c/3er d (mejor tolerado, menos nefrotoxicidad). Algunas micosis requieren 1mg/kg/d.

• Duración infusión 4-6hrs. Velocidad infusión relacionada con toxicidad (incluyendo FV).

• Monitorizar K, Mg, QS c3er/d, BH c/semana.

Antimicóticos.E. Colat: Anfotericina B.

• Agudos y crónicos.• Agudos:

– Fiebre, escalofrío, malestar gral, dolores gralizados, náusea, vómito, cefalea.

– Debidos a TNFalfa, IL-1, IL-6, antag receptor IL-1, PgE).

– Premedicar con ASA, ibuprofeno, acetaminofen. Antihistamínicos (difenhidramina). De ser necesario: meperidina 50-75mg VO o IM c/4-6hrs o hidrocortisona 25mg con antieméticos (clorpromacina 10-20mg VO, IV o IM c/4hrs).

– Esteroides pueden evitar unión de anfotericina con ergosterol.


• Hipertensión, hipotensión, hipotermia, bradicardia, tromboflebitis (requiere admon x vena central).

• Nefrotoxicidad tubular o glomerular. Hipokalemia tubular, hipomagnesemia, ác tubular renal y nefrocalcinosis. Se requiere suplementación con K (amilorida atenúa la hipokalemia). Déficits tubulares pueden persistir. Se potencia x hiponatremia (hiperhidratar con Sol salina 1L 24hrs preadmon, disminuye nefrotoxicidad).

• Azoemia (usualm reversible). Aumento creatinina en neonato en madres embarazadas.


• Incremento LDL.• Vasoconstricción. • A. normo-normo x supresión síntesis

eritropoyetina y supresión eritrocitaria.• Trombocitopenia.• Leucopenia.

Antimicóticos.Interacciones: Anfotericina B.

• Ciclosporina: deterioro renal (pentoxifilina lo evita).

• Aminoglucósidos: deterioro renal.• Pentamidina (HIV) IRAg.• Digital: hipokalemia.• Citosin arabinósido: parkinsonismo.• Azoles: antagonismo.

Antimicóticos.Indicaciones: Anfotericina B.

• Candidiasis.• Criptococosis.• Aspergilosis.• Blastomicosis.• Histoplasmosis.• Coccidioidomicosis.• Esporotricosis.• Paracoccidioidomicosis.• Zygomicosis (mucormicosis)• Penicillium marneffei, P boydii, P beigelii, Fusarium.

Antimicóticos.Indicaciones: Anfotericina B.

• Neutropenia grave y fiebre.• Profilaxis:

– Trasplante MO (no beneficio)

– Aspergilosis en neutropenia o trasplante (utilidad dudosa).

– Exposición Aspergillus sp aerosolizado en construcción.

Antimicóticos.Otras preparaciones de Anfotericina

• Preparaciones lipídicas.• Reducen toxicidad x mecanismo desconocido.• Solo anfotericina B libre produce daño celular. Las

lipídicas la liberan lentamente. • Pueden ser fagocitadas x macrófagos y los hongos

intracelulares pueden ser atacados directam.• Todas producen fiebre, escalofríos. Liposomal menos

efectos colat.• Indicados en micosis sistémica sin respuesta o intolerancia

a deoxicolato, evitar nefrotoxicidad, mejor acción hepática.

Antimicóticos.Otras preparaciones de Anfotericina

• Complejo lipídico. – Concentración tisular similar a deoxicolato.– Concentración sérica menor a deoxicolato.

• Liposomal.– Circulación prolongada.– Eliminación retardada.

• Complejo colesteril sulfato.– Mayor T1/2

• Emulsión intralipídica.


• Neurotoxicidad: confusión, incoherencia, delirium, depresión, obnubilación, psicosis, temblor, convulsiones, visión borrosa, hipoacusia, hemiparesia, cuadriparesia flácida, monoparesia, paraparesia, retención urinaria, parestesias x radiculitis, aracnoiditis, meningitis, toxicidad medular, mutismo acinético, leucoencefalopatía difusa,

Antimicóticos.Generalidades: Fluocitosina.

• 5-fluorocitosina: pirimidina fluorinada.• Soluble en agua.• Espectro restringido: C neoformans, Candida sp.• VO Tx meningitis x criptococo.• Con anfotericina en micosis sistémicas• Cuidado en insuf renal.

Antimicóticos.Mecanismo acción: Fluocitosina.

• Incoorporación RNA ribosomal.• Inhibe timidilato sintasa: inhibe síntesis DNA.• Con anfotericina: alt permeabilidad memb

permitiendo entrada de fluocitosina.

Antimicóticos.P. farmacológicas: Fluocitosina.

• VO. Se retraza x alimentos, antiácidos, insuf renal.• T1/2 3-4hrs.• Buena penetración: LCR (74%), H vitreo,

peritoneo, articulaciones inflamadas.• Ajustar en insuf renal.

Antimicóticos.Espectro: Fluocitosina.

• C albicans: Resistencia 11%.• C neoformans, Candida sp.• Meningitis x criptococo.• Cromomicosis.

Antimicóticos.Indicaciones: Fluocitosina.

• Meningitis x criptococo.• Cromomicosis.• Aspergilosis: con anfotericina B: efecto aditivo.• Candidiasis:

– Meningitis, peritonitis, cistitis.

– Sinergismo con ketoconazol, itraconazol.

– En candidiasis esofágica x HIV preferible fluconazol.

Antimicóticos.Dosis: Fluocitosina.

• VO.• IV.• 100mg/kg/d dividido en 4 dosis.

Antimicóticos.E. Colat: Fluocitosina.

• Raros. Usualm reversibles.• Leucopenia, trombocitopenia.• Náusea, vómito, anorexia, diarrea.• Elevación transaminasas.• Rash, eosinofilia.• Posible teratogenicidad.• Interacción con citosin arabinósido (inhibición

competitiva).

Antimicóticos.Generalidades: Azoles.

• Miconazol: no se usa x ser limitado.• Ketoconazol, triazoles (fluconazol, itraconazol). • Ketoconazol: Tx candidiasis mucosas.• Fluconazol: menos tóxico, penetra LCR, mejor en

candidiasis sistémica, criptococosis, coccidioidomicosis.• Itraconazol: esporotricosis, aspergilolsis, histoplasmosis

no meningea no severa, blastomicosis, paracoccidioidomicosis, criptococosis, coccidioidomicosis (incluso meníngea).

Antimicóticos.Mecanismos Acción: Ketoconazol.

• Todos azoles interfieren síntesis y permeabilidad memb cel.

• Inhibición citocromo P-450 responsable de la conversión de lanosterol a ergosterol (el mayor esterol de la memb cel).

Antimicóticos.P. farmacológicas: Ketoconazol.

• Absorción VO difícil, requiere ác gástrico (en aclorhidria administrar hidrocloruro ác gultámico -acidulina-, refresco cola, ginger ale). Antiácidos y sucralfato al menos 2hrs antes.

• Soluble en agua a pH menor a 3 (no hay parenteral).• Unión PP 99%. • Pico acción 2hrs.• Penetra epidermis, apéndices cutáneos, líq sinovial,

pulmón, saliva, leche, secreciones vaginales. Indetectable en LCR, mínima ocular.

Antimicóticos.P. farmacológicas: Ketoconazol.

• Metab hepático, excreción biliar, mínima urinaria. Ajustar dosis en insuf hepática severa.

• T1/2 2hrs, T1/2 fase beta 9hrs.

Antimicóticos.Indicaciones: Ketoconazol.

• Alternativa a nuevos triazoles.

• Histoplasmosis: 2da opción, no meningea. 400mg/d x 6-12m. No en inmunosuprimidos x falla frec.

• Blastomicosis: 2da opción (1a itraconazol)0, pulmonar y cutánea, 400-800mg/d x 1-6m, no en vía urinaria x pobre penetración. En meningea, severa o inmunosupresión Rp anfotercina B.

• Candidiasis: alternativa, 400-800mg/d. Resistencia en SIDA. No en candidiasis sistémica.

Antimicóticos.Indicaciones: Ketoconazol.

• Coccidioidomicosis: 2da opción, no meningea, no seria, 400-800mg/d. Remisión menos 49%.

• Paracoccidioidomicosis: 2da opción, 200-400mg/d. Lesiones cutáneas 2m 90% curación, pulmonar crónica y diseminada 88-95%, algunos requieren 12-18m. 10% recaída a 10a.

• Pseudallescheria boydii, 200-600mg/d x 1-13m. Resultados poco alentadores en esporotricosis.

• No útil en criptococosis, mucormicosis, aspergilosis, Trichophyton.

Antimicóticos.E colat: Ketoconazol.

• Teratogénico.• Gastrointestinales:

– Los más frec.

– Anorexia, náusea, vómito 17% (400mg), 43% (800mg).

– Disminuyen dividiendo dosis o ingesta con alimentos.

– Diarrea, dolor abd menos frec.

– Exantema y prurito 4-10%.

– Aumento transaminasas 2-10% (resolución espontánea sin suspensión).

– Hepatitis 1/10-15,000 (puede ser fatal).

Antimicóticos.E colat: Ketoconazol.

• Endocrinológicos:– Impotencia 5-21%, disminución libido, ginecomastia. – Por inhib testosterona (dosis dependiente). – Irregularidad menstrual 16%.– Alopecia 8%.– Disminuye respuesta de cortisol a ACTH (dosis

dependiente), interfiere con síntesis de cortisol, – Hipertensión sostenida x hipermineralocorticoide

• Efectos gastrointestinales y endocrinológicos requieren al menos 800mg/d.

Antimicóticos.Interacciones: Ketoconazol.

• Disminuye x rifampicina 33%.• Prolonga T1/2 de ciclosporina.• Aumenta niveles warfarina.• Alt metab DFH.• Aumenta metilprednisolona, midazolam, triazolam,

alprazolam.• Inhibe metab de terfenadina, astemizol, cisaprida:

riesgo de arritmias ventriculares fatales incluyendo torsades de pointes.

Antimicóticos.Generalidades: Fluconazol.

• Diflucan.• Superior a ketoconazol y menos tóxico.

Antimicóticos.P. farmacológicas: Fluconazol.

• Soluble en agua.• Hay IV.• 85-90% biodisponibilidad.• No depende de ác gástrico. Alimento no afecta.• Unión PP 12%.• Niveles altos en orina, saliva, esputo, lìq peritoneal, líq

vesículas, bilis, vagina, ojo, cerebro, piel, hígado, próstata.• LCR. 60% meninges no inflamadas, 80% meninges inflamadas.• T1/2 25hrs.• Excreción sin cambios en orina.• Ajustar en disminución 50% depuración creatinina.

Antimicóticos.Presentaciones: Fluconazol.

• Tabs 50, 100, 150, 200mg. • Amp 2mg/ml IV: sólo en quienes no pueden tomar

VO x candida.• Caro.

Antimicóticos.Indicaciones: Fluconazol.

• Candidiasis: – Orofaringea 200mg inicial + 100mg/d x 14d..– Esofágica 200mg/d inicial + 100mg/d (hasta 400mg/d

en casos severos) x 3s.– Vaginal 150mg DU VO (alternativa ketoconazol), – Genitourinaria 200mg inicial + 100-200mg/d x 5-10d.– Diseminada. 200-400mg inicial + 50-200mg VO o IV.

Respuesta y mortalidad comparable a anfotericina B.– Endoftalmitis 100-400mg/d x 1-4m. En progresión Rp

anfotericina B + fluocitosina


• Candidiasis.– Candidiasis en HIV o neutropenia: 200,400, 800mg/d,

cursos largos. Profilaxis 150mg/semana.

– En falla tabs en candidiasis orofaringea usar suspensión. Inicialm nistatina o clotrimazol tópicos.

– Candida hepatoesplénica, crónica diseminada, neutropenia: 200-400mg/d..

– C krusei y C glabrata: no responden. Tx anfotericina B.

– Candida severa (amenaza vida): Tx anfotericina B.


• Criptococosis– Meningitisen HIV y no HIV.

– Criptococosis y paracoccidioidomicosis no meningea.

– SIDA: anfotericina B con o sin flucitosina Tx inicial, fluconazol Tx consolidación 400mg/d o itraconazol 400mg/d. Dosis óptima 1200mg/d en meningitis x criptococo y HIV. Anfotericina B 0.7mg/kg/d + fluocitosina x2s seguidos de fluconazol 400mg/d x 8-12s.

– Fluconazol 400mg/d + fluocitosina 150mg/d: respuesta 67%.

– Meningitis no HIV: anfotericina B 0.5-1.0 mg/kg/d + fluocitosina o fluconazol 200-400mg/d, respuesta 70%


• .Dermatophyto: tiña cruris y versicolor.• Coccidioidomicosis

– Meningitis 400-800mg/d respuesta 79%.– Deben continuar con azoles indefinidam

(preferible fluconazol x penetracion LCR y menor toxicidad).

– Cr pulmonar, diseminada no meningea, 200-400mg/d, respuesta: 76% tejs blandos, 86% hueso y articulaciones, 55%cr pulmonar.


• Histoplasmosis.– Diseminada, HIV, 400-800mg/d x meses, respuesta

80%.

– Tx inicial anfotericina B, mantenimiento fluconazol 400mg/d, recurrencia 30.5% en un año (itraconazol es mejor opción).

– Reservado para formas leves-moderadas en quienes no se puede utilizar itraconazol.


• Esporotricosis.– 2da opción, 400mg/d linfocutánea respuesta 71%, 800mg/d

osteoarticular o visceral 31%.

– Pulmonar recalcitrante preferible itraconazol.

• Blastomicosis.– 200-400mg/d x 6m, respuesta 65%

• Otros.– 200-400mg/d x 2m: paracoccidioidomicosis (preferible

itraconazol), tricosporosis.

– No estudios en mucormicosis, aspergilosis, pseudallescheriasis, Fusarium.


• Profilaxis en inmunosuprimidos:– No ha disminuido mortalidad.– Prevención de candidiasis diseminada, aspergilosis invasiva.

400mg/d– Candidiasis esofágica y criptococosis en HIV: 200mg/d, 200mg

2v/s, 100mg c/3s– Candidiasis orofaríngea y vaginal 200mg/s en SIDA y CD4 <300.– Transplante MO 100-200mg/d.– Transplante hepático 100mg/d.– Neutropenia: 400mg/d.– Problema: colonización con C krusei y C glabrata.– Inefectiva v/s zigomicetos, Aspergillus, Fusarium.

Antimicóticos.E colat: Fluconazol.

• Si >1600mg/d: 16%.• Necesidad de suspensión 1-2%.• Gastrointestinales:Los más frec (1-4%), náusea (el más frec), dolor abd,

vómito, diarrea.• Cefalea o exantema 1-2%. Exantema exfoliativo.• Neurológicas: 1200mg/d. Confusión, letargo, desorientación, insomnio,

pesadillas, alucinaciones.• Elevación de transaminasas >8v en 1%. Raro necrosis hepática fatal.• Alopecia reversible 12.5-20% si 400mg/d x más 2m. Se resuelve en 6m o al

disminuir 50% dosis. • No alt func adrenocortical o síntesis testosterona.• Teratogénico.

•

Antimicóticos.Interacciones: Fluconazol.

• Incrementa: teofilina, rifabutina, DFH, hipoglucemiantes orales, warfarina, ciclosporina, zidovudina.

• Rifampicina lo disminuye. • Hidroclorotiazida lo aumenta. • Toxicidad con terfenadina o astemizol x inhibir

citocromo P-450.• Cisaprida: arritmias.

Antimicóticos.Generalidades: Itraconazol.

• VO.

• Amplio espectro.

• Meningitis fúngica: alta eficacia, baja toxicidad.

• Liposoluble.

• Caro.

Antimicóticos.P. farmacológicas: Itraconazol.

• Absorción– En medio ácido.

– Antiácidos disminuyen absorción.

– HIV gastropatía, disminuye secreción ácida

– Errática: monitorizar niveles séricos. Por dar concentración estable, determinar en cualquier momento del día.

– Caps mejor absorción postprandial, suspensión en ayuno.

• Unión PP 99%

• Concentraciones plasmáticas estables en 1-2s

Antimicóticos.P. farmacológicas: Itraconazol.

• Poca concentración en saliva, LCR, orina. • Eficaz en meningitis.• Metab hepático (metabolito hidroxiitraconazol es

activo), excreción heces.• T ½ 15-42hrs. Eliminación lenta.• No ajuste en insuf renal.• No estudios en embarazo.• Pasa leche.

Antimicóticos.Espectro: Itraconazol.

• Aspergilosis, esporotricosis, criptococosis, coccidioidomicosis, cromomicosis, blastomicosis, histoplasmosis.

• Ventajas sobre fluconazol en aspergilosis, blastomicosis, histoplasmosis, esporotricosis.

Antimicóticos.Indicaciones: Itraconazol.

• Micosis superficiales: tiña versicolor.

• Candida oral, vaginal, mucocutánea.

• Onicomicosis: moderadamente eficaz.

• Esporotricosis– 1a opicón: cutánea, linfangítica.

– Concentración en piel y tej cel subcutáneo.

– 100-200mg/d x3-6m.

– Sistémica 3-24m. Comparable a anfotericina B. Anfotericina B 1a opción hasta que existan más estudios.


• Histoplasmosis.– 100mg/d x 2m + 50mg/d x 4m.

– Cr diseminada.

– Comparable a Anfotericina B.

– Cr cavitaria 1a y 3-6m post a resolución Rx.

– Severa o SNC: anfotericina B.

– SIDA: diseminada leve. Mantenimientode por vida 200mg/1-2v/d ya que tasa recurrencia 95%. Moderada a severa o SNC: anfotericina B.


• Blatomicosis.– No severa, no meningea, 1a opción

– 200-400mg/d x 6m.

– Respuesta 83%, más 2m 95%.

– Tan eficaz como anfotericina B y más que ketoconazol.

• Aspergilosis.– Resolución completa rara.

– Mejoría 55%.

– 100-400mg/d x 18-780d.

– 1a elección es anfotericina B.


• Criptococosis.– Meningitis: anfotericina B con o si fluocitosina.

– Itraconazol alternativa.

– Meningitis en SIDA: disminuye recurrencias: 1a elección es fluconazol , itraconazol es alternativa.

– Extrameningea en SIDA 200mg/d.

– No eficaz en criptococcuria.


• Coccidioidomicosis.– Extrameningea 50-400mg/d x 10m, respuesta 72%,

hueso, articulaciones, piel, tejs blandos, ganglios, genitourinaria 90%, pleural y pulmonar 57%.

– Recurrencia 19%.

– Itraconazol y fluconazol más eficaces que ketoconazol.

– Meningitis 300-400mg/d x 10m, 7 de 8 pacientes respondieron, se requieren más estudios.


• Candidiasis.– Orofaringea, esofágica, vaginal.

– Suspensión 200mg/d, respuesta 55-71%.

– Orofaringea en HIV resistente a fluconazol. Por gastropatía HIV medio alcalino no se absorbe caps, usar suspensión, además de efecto tópico. 200mg/d (20cc) x 1-2s

– Esofágica: Suspensión tan eficaz como fluconazol. 100mg/d (10cc) x 3s. Aumentar a 200mg si respuesta inicial no es suficiente.

– No útil en candiduria.

– Sistémica: faltan estudios.


• Paracoccidioidomicosis.– 1a opción.

– 50-100mg/d x 6m.

– Recurrencia 3-5%.

• Cromomicosis.– 100-200mg/d

– Fonsecaea sp, Cladosporidium sp.


• Otras.– Penicillium marneffei. Similar a anfotericina B, mejor

que fluconazol.

– Pseudallescheriasis pulmonar, ósea o articular.

– No estudios en mucormicosis, tricosporosis, Fusarium.

– Eficaz v/s leishmaniasis cutánea y en foliculitis eosinofílica en HIV.

• Profilaxis en neutropenia– Itraconazol solución oral con fluconazol: en estudio.

Antimicóticos.E colat: Itraconazol.

• <400mg poca toxicidad.• 2-39% toxicidad leve.• Gastrointestinales: los más frec: náusea, vómito, malestar abd,

diarrea. Suspensión: síntomas gastrointestinales: náusea, diarrea (uso sólo en candida esofágica).

• Cefalea, mareo.• Exantema, prurito.• Elevación de transaminasas 1-7%. Hepatotoxicidad: rara y

reversible.• Efectos mínimos en testosterona o cortisol. >600mg/d Sx de exceso

de mineralocorticoide. Hipokalemia 6%. Impotencia y ginecomastia.• Teratogénico.

Antimicóticos.Interacciones: Itraconazol.

• Inhib citocromo P-450 3A4: aumenta niveles de terfenadina, astemizol, cisaprida: arritmias.

• Aumenta sedación de Midazolam, triazolam, alprazolam.• Aumenta niveles de ciclosporina, tacrolimus, digoxina.

Monotorizar niveles.• Aumenta hipoglucemiantes orales.• Potencia anticoagulantes.• Un reporte de rabdomiolisis: junto con lovastatina y

niacina (inhibe metab de lovastatina).• Inhibe metab de metilprednisolona y vinca alcaloides. • Felodipina: edema periférico severo.

Antimicóticos.Interacciones: Itraconazol.

• Quinidina: tinitus, hipoacusia.• Rifabutina: uveitis.• Inhib proteasas (indinavir, ritonavir): afecta

concentraciones plasmáticas de éstas y de si misma.

• Rifampicina, DFH, CBZ, fenobarbital: aumentan su metab.

• Antiácidos y Didanosina: disminuye su absorción.

Antimicóticos.Resumen Tx 1a opción.

• Candidemia: Anfotericina B con o sin fluocitocina o fluconazol.

• Histoplasmosis leve-moderada: itraconazol.• Histoplasmosis severa o meningea: anfotericina B.• Histoplasmosis SIDA inicial: Itraconazol. Severa:

anfotericina B.• Histoplasmosis SIDA mantenimiento: itraconazol.

Antimicóticos.Resumen Tx 1a opción.

• Criptococosis meningea:anfotericina B con o sin fluocitosina.

• Criptococosis profunda no meningea: fluconazol. Severa: anfotericina B con o sin fluocitosina.

• Criptococosis SIDA inicial: anfotericina B con o sin fluocitosina seguido x fluconazol.

• Crtiptococosis SIDA mantenimiento: fluconazol.

Antimicóticos.Resumen Tx.1a opción

• Coccidioidomicosis meningea: fluconazol.• Coccidioidomicosis profunda no meningea:

fluconazol o itraconazol. Severa: anfotericina B.• Coccidioidomicosis SIDA inicial y

mantenimiento: fluconazol.• Blastomicosis leve-moderada: Itraconazol.• Blastomicosis severa, genitourinaria o meningea:

anfotericina B.

Antimicóticos.Resumen Tx. 1a opción.

• Aspergilosis invasiva: anfotericina B.• Esporotricosis linfocutánea: itraconazol.• Esporotricosis profunda: itraconazol. Severa:

anfotericina B.• Paracoccidioidomicosis: itraconazol. Severa:

anfoericina B.• Pseudallescheriasis: Ketoconazol o itraconazol.• Zygomicosis: Anfotericina B.

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