Aplicaciones derivadas de la fotoquímica de O-aciloximas

Alegría Caballero Millán

Pedro José Campos García y Miguel Ángel Rodríguez Barranco

Facultad de Ciencias, Estudios Agroalimentarios e Informática

Química

Título

Director/es

Facultad

Titulación

Departamento

TESIS DOCTORAL

Curso Académico

Aplicaciones derivadas de la fotoquímica de O-aciloximas

Autor/es

© El autor© Universidad de La Rioja, Servicio de Publicaciones, 2014

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Aplicaciones derivadas de la fotoquímica de O-aciloximas, tesis doctoralde Alegría Caballero Millán, dirigida por Pedro José Campos García y Miguel ÁngelRodríguez Barranco (publicada por la Universidad de La Rioja), se difunde bajo una

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DOCTORAL THESIS

THE PHOTOCHEMISTRY OF ACYLOXIMES AND ITS APPLICATIONS

Alegría Caballero Millán

Universidad de La Rioja-2012


Departamento de Química Área de Química Orgánica

Grupo de Síntesis Química de La Rioja

Unidad asociada al C.S.I.C. Grupo de Fotoquímica Orgánica

TESIS DOCTORAL

APLICACIONES DERIVADAS DE LA FOTOQUÍMICA DE O-ACILOXIMAS

Memoria presentada en la Universidad de La Rioja para optar al grado de Doctor en Química por:

Alegría Caballero Millán Mayo 2012

e Informática

Síntesis Química de La Rioja

APLICACIONES DERIVADAS DE LA ACILOXIMAS

la Universidad de La Rioja para optar al grado de Doctor en Química por:

D. PEDRO JOSÉ CAMPOS GARCÍA, Catedrático de Química Orgánica del Departamento de Química de la Universidad de La Rioja,

y D. MIGUEL ÁNGEL RODRÍGUEZ BARRANCO, Catedrático de Química Orgánica del Departamento de Química de la

CERTIFICAN: Que la presente memoria, titulada “Aplicaciones derivadas de la fotoquímica de aciloximas”, ha sido realizada enLa Rioja bajo su dirección por la Licenciada en CABALLERO MILLÁN y autorizan su presentación para que sea calificada como Tesis Doctoral.

Fdo. Pedro J. Campos García Fdo. Miguel A. Rodríguez Barranco


Departamento de Química Área de Química Orgánica

Grupo de Síntesis Química de La Rioja

Unidad asociada al C.S.I.C. Grupo de Fotoquímica Orgánica

D. PEDRO JOSÉ CAMPOS GARCÍA, Catedrático de Química Orgánica del Departamento de Química de la Universidad de La Rioja,

y D. MIGUEL ÁNGEL RODRÍGUEZ BARRANCO, Catedrático de Química Orgánica del Departamento de Química de la Universidad de La Rioja,

CERTIFICAN:

Que la presente memoria, titulada “Aplicaciones derivadas de la fotoquímica de aciloximas”, ha sido realizada en el Departamento de Química de lLa Rioja bajo su dirección por la Licenciada en Química Dña. ALEGRÍA CABALLERO MILLÁN y autorizan su presentación para que sea calificada como Tesis Doctoral.

Logroño, mayo de 2012


e Informática

Síntesis Química de La Rioja

D. PEDRO JOSÉ CAMPOS GARCÍA, Catedrático de Química Orgánica del

y D. MIGUEL ÁNGEL RODRÍGUEZ BARRANCO, Catedrático de Química Universidad de La Rioja,

Que la presente memoria, titulada “Aplicaciones derivadas de la fotoquímica de O-el Departamento de Química de la Universidad de

Química Dña. ALEGRÍA CABALLERO MILLÁN y autorizan su presentación para que sea calificada como

Logroño, mayo de 2012


“Una de las normas que ha de tenerse más presente es hacer de buen grado aquello

que por obligación ha de hacerse”

Mi madre

“No pretendamos que las cosas cambien, si siempre hacemos lo mismo. La crisis

es la mejor bendición que puede sucederle a personas y países, porque la crisis trae

progresos. La creatividad nace de la angustia, como el día nace de la noche oscura.

Es en la crisis donde nace la inventiva, los descubrimientos y las grandes

estrategias. Quien supera la crisis, se supera a sí mismo sin quedar superado.

Quien atribuye a la crisis sus fracasos y penurias, violenta su propio talento y

respeta más a los problemas que a las soluciones. La verdadera crisis, es la crisis

de la incompetencia. El inconveniente de las personas y los países es la pereza para

encontrar las salidas y las soluciones. Sin crisis no hay desafíos, sin desafíos la vida

es una rutina, una lenta agonía. Sin crisis no hay méritos. Es en la crisis donde

aflora lo mejor de cada uno, porque sin crisis todo viento es caricia. Hablar de

crisis es promoverla, y callar en la crisis es exaltar el conformismo. En vez de esto,

trabajemos duro. Acabemos de una vez con la única crisis amenazadora, que es la

tragedia de no querer luchar por superarla.”

Albert Einstein

Agradecimientos

xi

Resulta muy difícil expresar en unas pocas líneas la forma de agradecer a tantas

personas que la realización de esta Tesis Doctoral haya culminado con éxito. Por

ello, yo no era muy partidaria de escribir estos llamados “Agradecimientos”; pero

como la verdad es que a la mayor parte de los compañeros les hace ilusión leer estas

líneas (y yo me incluyo cuando me enseñan otras Tesis), no me ha quedado más

remedio que intentarlo.

En primer lugar, agradezco profundamente a mis padres José Antonio y Alegría y

a mi hermano Alejandro, que hayan estado ahí siempre; tanto en los momentos en

los que un abrazo era suficiente como para detener unas lágrimas como para

aquellos en los que ese abrazo expresaba una profunda felicidad.

A Héctor, el amor de mi vida, por su apoyo incondicional y por compartir conmigo

la felicidad y también a veces la tristeza.

A Loren, Chelo y Marta por su apoyo, y al resto de mi familia, porque sé que

siempre permanecerán a mi lado.

A mis amigos (Silvia, Paula, Verónica, Sara, Lidia, Josemi, Chus, Pablo, Javi y J.

L.) por todos los momentos que hemos compartido y por todos los que nos quedan

por compartir.

A mis queridos jefes Pedro y Miguel Ángel, porque además de haber dirigido esta

Tesis son dos personas que admiro, aprecio y siempre permanecerán en mi memoria.

A Diego, por ser una fuente de ideas inagotable.

A Rafa, porque además de introducirme en el apasionante mundo de la

fotoquímica, me ayudó en aquellos momentos difíciles.

Agradecimientos

xii

A Laura y Esther, por la amistad que nació entre matraces y perdurará siempre.

A Susana, por transmitirme la mejor manera de hacer las cosas.

A Alberto S. por su sabiduría y a Anselmo, porque con sus chistes, aunque sean

fáciles, te devuelven una sonrisa hasta en los momentos más duros.

A Héctor y Marina por todo lo que hemos convivido y por su ayuda desinteresada

en todos los momentos.

A mis queridos vecinos y ex vecinos Lara, Javi, Marta, Marisa, Eva, Charli, Victor

S., Nuria, Victor R., Iván, Madariaga, Ismael y a aquellos que acaban de

incorporarse al laboratorio por esas cenas y cervezas que hemos compartido.

A mis compañeros inorgánicos, analíticos y quimicofísicos por todo el tiempo que

hemos pasado juntos.

A todos los demás miembros del departamento: profesores, servicio de

laboratorios, personal de administración...por su ayuda y su apoyo.

A mis compañeros del grupo de investigación del Profesor Dr. Christopher

Schneider en Leipzig, por acogerme y por su ayuda dentro y fuera del laboratorio.

Por su financiación:

• Consejo Superior de Investigaciones Científicas, beca JAE predoctoral

• Proyecto CTQ2007-64197

• Proyecto CTQ2011-24800

• Universidad de La Rioja, API11/20 y ayudas EGI y ATUR.

GRACIAS A TODOS

Índice

xiii

Resumen xix Abstract xxi Abreviaturas xxiii 1. Introducción 1

1.1 La importancia de la luz 3

1.2 La luz como sistema de vida 5

1.3 La luz sostiene nuestro planeta 6

1.4 La utilización de la luz 8

2. Antecedentes bibliográficos 11

2.1 La fotoquímica del enlace C=N 13

2.1.1 Procesos de ciclación de 1-azadienos y 2-azadienos 14

2.1.2 Acoplamientos fotorreductores y fotoreducciones de iminas 17

2.1.3 Reactividad de iminocarbenos de Fischer 18

2.1.4 Fotoquímica de N-ciclopropiliminas 19

2.1.5 Cicloadiciones [2+2] 19

2.1.6 Diseño, síntesis y caracterización fotoquímica de interruptores

moleculares biomiméticos 20

2.2 Fotoquímica O-aciloximas 21

2.2.1 Síntesis de O-aciloximas 21

2.2.2 Irradiación de O-aciloximas 22

• Reacciones intramoleculares 27

• Reacciones intermoleculares 28

2.2.3 Influencia del disolvente, concentración y sustituyentes 28

2.2.4 Estudio computacional 29

• Proceso fotoquímico 29

• Proceso térmico 31

Índice xiv

2.2.5 Estudio mecanístico: aspectos fotoquímicos 32

3. Objetives / Objetivos 35

4. Adición radicalaria de ésteres de oxima a complejos carbeno 39

4.1 Introducción 41

4.2 Reactividad de carbenos de Fischer 42

4.2.1 Reactividad térmica 42

4.2.2 Reactividad fotoquímica 43

4.3 Radicales iminilo: adición a alquinilcarbenos de Fischer 46

4.4 Experimental section / Parte experimental 63

4.4.1 Preparation of substrates for irradiation 63

• Preparation of carbene complexes 63

• Preparation of oximes 63

• Preparation of acyloximes 63

• General procedure for irradiation 65

5. Síntesis de productos naturales 73


5.1.1 Los alcaloides y su estructura química 75

5.1.2 Criterios de clasificación 76

5.2 Reacciones de ciclación del radical iminilo 77

5.3 Síntesis de heterociclos más complejos 79

Índice

xv

5.3.1 Influencia del anillo espaciador 79

5.3.2 Influencia del grupo metilo en el carbono imínico 84

5.3.3 Influencia del aceptor del radical iminilo 92

5.4 Síntesis de productos naturales 95

5.4.1 Síntesis de trisferidina 95

5.4.2 Síntesis del precursor de vasconina y derivados 98


5.5.1 More complex heterocyclic synthesis 107

5.5.2 Natural products synthesis 125

• Trisphaeridine synthesis 125

• Vasconine precursor synthesis 128

6. Sensores fluorescentes derivados de trisferidina 137


6.2 Yodación de trisferidina 141

6.3 Síntesis de derivados de trisferidina 143

6.4 Propiedades electroquímicas 146

6.5 Propiedades fotofísicas 149

6.5.1 Estudio de la absorción en función de los sustituyentes 149

6.5.2 Estudio de la emisión en función de los sustituyentes 150

6.6 Cálculos teóricos 152

6.6.1 Cálculo de la energía de los orbitales frontera 152

Índice xvi

6.6.2 Energía de los orbitales frontera frente a la constante σ de

Hammet 157

6.7 Sensor de protones: 7,11-bis(4-N,N-dimetilaminofenil)-[1,3]

dioxolo[4,5, j] fenantridina (79) 159

6.8 Detección de iones metálicos 164

6.8.1 Diseño de sensores metálicos derivados de trisferidina 166

a) 7,11-di(tiofen-2-il)-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridina (80) 168

• Síntesis 168

• Propiedades fotofísicas 168

• Capacidad como sensor de iones metálicos 170

80 como sensor de Cu2+ 173

80 como sensor de Pb2+ 176

b) 7,11-di(furan-2-il)-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridina (81) 178

• Síntesis 178





c) 7,11-bis(2-metoxifenil)-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridina (82) 188

• Síntesis 188





Índice

xvii

6.9 Síntesis de otros derivados de trisferidina 197


6.10.1 Trisphaeridine iodination 212

6.10.2 Synthesis of trisphaeridine derivatives 213

6.10.3 Synthesis of other trisphaeridine derivatives 223

7. Conclusions / Conclusiones 229

8. General comments and characterization techniques /

Comentarios generales y técnicas de caracterización 235

Appendix A: NMR spectra chapter 4 241

Appendix B: X-Ray spectra chapter 4 257

Appendix C: NMR spectra chapter 5 267

Appendix D: Computational study data chapter 5 311

Appendix E: NMR spectra chapter 6 321

Appendix F: Computational study data chapter 6 339

Resumen

xix

En esta Memoria se exponen diversas aplicaciones de las O-aciloximas,

compuestos que al ser irradiados fotoquímicamente, generan un radical iminilo que

es capaz de ciclar para dar lugar a heterociclos nitrogenados.

Los objetivos de este Trabajo se detallan en el Capítulo 3 después de una

pequeña introducción y de la exposición de los Antecedentes (Capítulo 2). En este

último, se resume la reactividad fotoquímica de las O-aciloximas y su mecanismo de

fotorreactividad por medio de técnicas experimentales y computacionales.

En el Capítulo 4, las O-aciloximas son irradiadas en presencia de carbenos de

Fischer, lo que constituye el primer ejemplo descrito de este tipo de reacciones. Se

ha demostrado que el radical iminilo generado fotoquímicamente, es capaz de

adicionarse a alquinil carbenos de Fischer dando lugar a 5-aza-1-metala-1,3,5-

hexatrienos mediante un mecanismo de adición 1,4; y a azepinas, si la adición se

efectúa de forma 1,2.

En el Capítulo 5, se han sintetizado O-aciloximas más complejas para obtener

nuevos heterociclos nitrogenados mediante la ciclación fotoquímica del radical

iminilo. Esta metodología ha sido utilizada para sintetizar productos naturales como

la trisferidina y el precursor de alcaloides como la vasconina, pratosina, assoanina y

oxoassoanina.

En el Capítulo 6, se sintetizan por primera vez compuestos derivados de

trisferidina al incorporar sustituyentes en las posiciones 7 y 10 del anillo de

fenantridina. Se han estudiado las propiedades electroquímicas y fotofísicas de estos

compuestos y se han completado con cálculos teóricos DFT y TDDFT. Además,

hemos comprobado que este tipo de derivados son fluorescentes y que son capaces

de detectar protones e iones metálicos al observarse cambios en los espectros de

fluorescencia. Por lo tanto, se han sintetizado nuevos compuestos que pueden

utilizarse como sensores fluorescentes.

Abstract

xxi

This Thesis deals with the applications of acyloximes. The irradiation of these

compounds generates iminyl radicals which can lead to nitrogen containing

heterocycles by ring closure.

Aims are described (Chapter 3) after an introduction (Chapter 1) and a

background (Chapter 2). In this chapter, the photochemical reactivity of acyloximes

and the reaction mechanism studies throughout experimental and computational

techniques are summarized.

In Chapter 4, it is explained how the acyloximes are irradiated in the presence of

alkynyl Fischer carbene complexes, which constitutes the first example of a

photochemically driven reaction of this kind. When the radical participates in a 1,4-

addition to alkynylcarbene complexes 5-aza-1-metalla-1,3,5-hexatriene where

obtained, while the 1,2 addition led to azepines.

In Chapter 5, the synthesis of more complex acyloximes to give new nitrogen

containing heterocyclic compounds by the photochemically generated iminyl

radicals is described. This strategy also has been used to obtain natural products,

such as trisphaeridine and the precursor of some alkaloids, such as vasconine,

assoanine, oxoassoanine and pratrosine.

In Chapter 6, the first trisphaeridine derivatives substituted on both the 7- and

10- positions of phenanthridine skeleton are described. Moreover, the effect of the

substituents has been elucidated by studying the electrochemical and photophysical

properties of the new compounds. These studies have been supported by DFT and

TDDFT calculations. Finally, it was found that these new trisphaeridine derivatives

are fluorescent. Therefore, they are capable of detecting protons and metal ions

depending on the substituent because of the fact that changes in their fluorescence

spectra are observed. In conclusion, we have obtained new compounds that can be

used as fluorescence sensors.

Abreviaturas y acrónimos

xxiii

Abreviaturas, acrónimos y símbolos especiales empleados a lo largo del escrito (no se incluyen los símbolos de magnitudes y unidades del Sistema Internacional, básicas, derivadas, aceptadas o en uso temporal).

A Absorbancia Ac Acetilo AcCl Cloruro de acetilo AcEt Acetato de etilo Aq Aqueous, acuoso AIBN Azoisobutironitrilo Ar Arilo u.a. Unidades arbitrarias (en luminiscencia) B0 Campo magnético externo

Boc terc-Butoxicarbonilo Boc2O Carbonato de di-terc-butilo

Bu Butilo nBu n-Butilo tBu terc-Butilo tBuPh terc-Butilfenilo Bn Bencilo Bz Benzoílo

CASPT2 Complete active space-perturbation theory of second order, espacio activo completo-teoría de perturbación de segundo orden

CASSCF Complete active space-self-consistent field, espacio activo completo-campo autoconsistente


xxiv

ºC Grado Celsius cat. Catalizador

Cbz Carbobenzoxilo

CE Cruce evitado

CG-EM Cromatografía de gases – espectrometría de masas

CHD 1,4-Ciclohexadieno CIS Cruce intersistemas Cy Ciclohexilo dba Dibencilidenoacetona deg. Grados (ángulos en rayos X) DFT Density functional theory, teoría del funcional de la densidad Dibal-H Hidruro de diisobutilaluminio DIEA N,N-Diisopropiletilamina DME 1,2-Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMP Dess-Martin periodinane, periodinano de Dess-Martin DMSO Dimetilsulfóxido Ea Energía de activación Ed Editor/es; editado Ep Moles de fotones por unidad de área y de tiempo Et Energía de triplete EM Espectrometría de masas


xxv

EPR Electron paramagnetic resonance, resonancia paramagnética electrónica

ES(+) Electrospray con detección de ión positivo ESR Electron spin resonance, resonancia de espín electrónico Et Etilo EtOH Etanol EtOAc Acetato de etilo ET Estado de transición f Fuerza del oscilador FC Región de Franck-Condon HOMO Orbital ocupado de más alta energía h horas

hνννν Fotones, luz, irradiación (constante de Plank por la frecuencia)

IC Intersección cónica

Im Radical iminilo IRC Intrinsic reaction coordinate, coordenada de reacción intrínseca

J Constante de acoplamiento (en RMN) k Constante de velocidad de reacción LD Límite de detección LQ Límite de cuantificación LUMO Orbital vacío de más baja energía M Concentración molar; masa molecular (en EM) MAP p-Metoxiacetofenona


xxvi

Me Metilo Mp Melting point, punto de fusión NaAcO Acetato de sodio p-NO2Ph para-Nitrofenilo NMR Nuclear magnetic resonance, resonancia magnética nuclear NOE Nuclear Overhauser effect, efecto nuclear Overhauser NOESY Nuclear Overhauser effect spectroscopy, espectroscopía de efecto

nuclear Overhauser Ph Fenilo ppm Partes por millón cPr Ciclopropilo iPr Isopropilo nPr n-propilo Py Piridina RMN Resonancia magnética nuclear RT Room temperature, temperatura ambiente Rto. Rendimiento S0 Estado fundamental (singlete) S1 Primer estado excitado singlete S2 Segundo estado excitado singlete T1 Estado excitado triplete T Temperatura t.a. Temperatura ambiente


xxvii

TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio TBDMS-Cl tert-Butilclorodimetilsilano TEMPO Radical 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxilo TfO Triflato THF Tetrahidrofurano TLC Thin layer cromatography, cromatografia de capa fina TMS Trimetilsililo, tetrametilsilano p-Tol para-Tolilo UV-Vis Ultravioleta-visible Å Ångström

δδδδ Desplazamiento químico

∆∆∆∆ Calor, incremento

εεεε Coeficiente de absorción molar, absortividad

ΦΦΦΦ Rendimiento cuántico

ηηηη Viscosidad λλλλ Longitud de onda ππππ* Escala de polaridad de disolventes de Taft.

Orbital pi antienlazante

σσσσ Orbital sigma enlazante, constante de Hammett

ττττ Tiempo de vida

1- INTRODUCCIÓN

1. Introducción

3

1.1. La importancia de la luz

El Sol ha brillado en el cielo desde hace unos cinco mil millones de años y se

calcula que todavía no ha llegado ni a la mitad de su existencia. Sus rayos y la luz

que continuamente derrama generosamente sobre el planeta son fuente de vida y

están en el origen de las demás formas de energía que el hombre ha utilizado desde

los albores de la Historia.

Siempre ha constituido un reto para los seres humanos entender el

funcionamiento de nuestra estrella y a nosotros no nos cabe duda de que, si

aprendemos a aprovechar de forma racional la luz que irradia, puede llega a

satisfacer muchas de nuestras necesidades como seres vivos.

Figura 1.1: amanecer

En el lenguaje universal e intuitivo de la mitología, que es una de las primeras

formas de pensamiento, ya encontramos personajes y relatos que dan cuenta de la

importancia que los pueblos antiguos concedieron a la luz y al Sol que la origina. En

todos esos pueblos, invariablemente, el Sol es adorado como una divinidad, lo que

constituye un claro indicio de su transcendencia.

Por ceñirnos a las culturas más cercanas, de todos es conocido que Ra, la

personificación del Sol, es el dios más importante del panteón egipcio y el propio

faraón se consideraba su reencarnación. A él se le atribuía la vida y era el

1. Introducción

4

responsable del ciclo de la muerte y resurrección. Los griegos, grandes creadores de

mitos para nuestra cultura, también consideraban al astro como una divinidad en sí

misma: Helios, que cada día conducía su ardiente carro de oro a través del cielo

proporcionando luz y calor a dioses y mortales. Y con Helios relacionaron y, a

veces, identificaron, al mismísimo Apolo que, como sabemos, es el dios de la luz

entendida ya de manera metafórica; esto es, la clarividencia en su doble sentido

poético e intelectual. Pero por encima de todos sus dioses, los griegos colocaron a

Zeus, cuyo atributo fundamental era el rayo. Su raíz indoeuropea (*dyew-) significa

precisamente “claridad” y es la misma raíz con la que los latinos denominaron el día

(dies) y también a su dios supremo: Júpiter (<*dyw-pater, “padre de la claridad”).

Los latinos precisamente tenían muy señalados en su calendario los días de las

fiestas dedicadas al Sol Invictus, origen de nuestras fiestas de Navidad y fin de año

(Dies Natalis Solis Invicti), que se celebraban cuando la luz del día aumentaba

después del Solsticio de invierno.

Los primeros humanos se sentían, así pues, absolutamente dependientes del Sol y

por ello le otorgaron la máxima distinción divina y quisieron asegurarse sus

beneficios rindiéndole adoración y culto. Nosotros, hoy en día, aplicando nuestros

conocimientos científicos pluridisciplinares relativos al Sol y a la luz, somos capaces

de extraer de él un enorme caudal de efectos positivos, que, a buen seguro, habrá de

ser mucho mayor en el futuro.

1. Introducción

5

1.2 La luz como sistema de vida

“3000 millones de años atrás unas minúsculas moléculas orgánicas, gotitas en

una palabra, fueron activadas por una descarga eléctrica en presencia de una

radiación solar.”

Con estas palabras en 1924 el científico soviético Aleksandr Ivanovich Oparin

explicó su hipótesis sobre el origen de la vida como una sucesión de procesos físicos

y químicos. En ellas se expresa la existencia de reactividad química por la acción de

la luz solar desde que la Tierra se formó. Hoy, hay quien afirma que sin luz la vida

no hubiera surgido en nuestro planeta; de hecho, en la actualidad, no sería posible

imaginarnos la vida sin la presencia de la luz solar. Esto no sólo sería responsable de

una gran depresión, sino el principio del fin de nuestra existencia y del resto de los

seres vivos.

La vida, en efecto, necesita un aporte continuo de energía que llega a la Tierra

desde el Sol y pasa de unos organismos a otros a través de la cadena trófica.

Los organismos productores son el primer nivel de la cadena trófica; ya que son

capaces de captar y aprovechar la energía solar para transformar sustancias

inorgánicas (agua, dióxido de carbono y sales minerales), pobres en energía química,

en sustancias orgánicas, ricas en energía química, mediante la fotosíntesis. Los

animales y entre ellos; nosotros, no somos capaces de sintetizar de forma natural

nuestro alimento a partir de elementos inorgánicos, a diferencia de las plantas; por lo

tanto, necesitamos alimentarnos de otros seres vivos. Por consiguiente, la energía

fluye desde el Sol hasta los animales pasando por las plantas. Estas últimas la

absorben directamente al realizar la fotosíntesis, los herbívoros absorben

indirectamente una pequeña cantidad de esta energía alimentándose de las plantas y

los carnívoros, absorben una cantidad más pequeña al tener a los herbívoros como

1. Introducción

6

alimento. Así, podemos concluir que todo ser viviente depende en mayor o menor

medida de la energía solar para poder sobrevivir.

1.3 La luz sostiene nuestro planeta

Actualmente, existe un fuerte consenso científico acerca de que el clima global

está siendo alterado significativamente como resultado del aumento de

concentraciones de gases efecto invernadero, como el dióxido de carbono, metano,

óxidos nitrosos y clorofluorocarbonos. La razón fundamental es la insostenibilidad

de un modelo energético basado, en su mayor parte, en la quema de combustibles

fósiles.

Durante el presente año, el Sol arrojará sobre la Tierra cuatro mil veces más

energía que la que vamos a consumir y no sería lógico no intentar aprovechar, por

todos los medios técnicamente posibles, esta fuente energética gratuita, limpia e

inagotable, que puede liberarnos definitivamente de la dependencia del petróleo o de

otras alternativas poco seguras, contaminantes o, simplemente, agotables y

responsables de la alteración del clima global.

Se considera que el Sol abastece de forma directa o indirecta las fuentes de

energía renovables que ya sustituyen de forma parcial; y esperemos que de forma

total en un futuro no muy lejano, la actual quema de combustibles fósiles para

obtener energía (radiación solar, viento, lluvia, etc.).

Sabemos que el oxígeno es indispensable para la vida; pero el ozono, es un gas

de efectos nocivos para la salud si se presenta en altas concentraciones en las capas

bajas de la atmósfera (troposfera). En la estratosfera, en cambio, el ozono nos

protege de las radiaciones ultravioleta UV-C y UV-B (luz con una longitud de onda

de 320 nm), que daña las biomoléculas, permitiendo así la existencia de vida en la

tierra.

1. Introducción

7

Para transformar el oxígeno molecular en ozono se necesita luz ultravioleta

(alrededor de 200 nm). El proceso consiste en la ruptura del enlace O-O de una

molécula de oxígeno O2 y formación de una molécula de ozono O3 por reacción con

un átomo de oxígeno O. Esta luz ultravioleta (espiral amarilla) proviene del Sol.

Figura 1.2: Formación de ozono

El ozono, a su vez, puede absorber luz de mayor longitud de onda (alrededor de

300 nm) y disociarse en una molécula O2 y un átomo de oxígeno O, de manera que

éste último, pueda dar lugar de nuevo a O2 por reacción con ozono.

De este modo, se mantiene un equilibrio entre las tres formas de oxígeno, O, O2

y O3. El problema aparece cuando la concentración de los componentes que

favorecen la transformación de ozono en oxígeno aumenta debido a la aportación de

las actividades humanas. Entre estos compuestos destacan los clorofluorocarbonos

(CFC), que se han usado como agentes refrigerantes, disolventes, espumas aislantes,

sustancias contra incendios, etc. Sin embargo, estos compuestos no son los únicos

dañinos para la capa de ozono. Así, otros gases como los óxidos de nitrógeno y los

compuestos hidrogenados se combinan con los derivados del cloro y del bromo para

modificar el frágil equilibrio en la capa de ozono de la estratosfera. Estos son

productos procedentes de la contaminación derivada de la utilización de

combustibles fósiles.

1. Introducción

8

1.4. La utilización de la luz

Tal y como hemos visto en las páginas anteriores, la luz es de vital importancia.

Permite la existencia de vida en la tierra y además la conserva con la formación de la

capa de ozono. También da lugar a una de las fuentes de energía renovable más

prometedoras, que podría ser una de las responsables del fin de la contaminación en

nuestro planeta.

En nuestro grupo de investigación utilizamos la luz para efectuar reacciones

químicas. Es lo que se denomina fotoquímica. Más formalmente, podemos decir que

la fotoquímica es una subdisciplina de la química que estudia las transformaciones

químicas provocadas o catalizadas por la absorción de luz visible o radiación

ultravioleta. En la siguiente figura, se muestra el espectro electromagnético:

Figura 1.3: Espectro electromagnético

1. Introducción

9

El fenómeno fotoquímico precisa de dos fases principales:

1. Recepción de la energía luminosa

2. Reacción química propiamente dicha

Una molécula en su estado fundamental (no excitada) puede absorber un cuanto

de energía lumínica. Este hecho produce una transición electrónica y la molécula

pasa a un estado de mayor energía o estado excitado. Una molécula excitada es más

reactiva que una molécula en su estado fundamental y, por tanto, puede dar lugar a

la reacción química esperada.

Según se opere con una sustancia única o con un sistema de varias sustancias, se

obtendrá bien una descomposición de la sustancia en sus elementos (fotólisis), bien

una combinación de varios compuestos en uno solo. Un ejemplo de estos dos

procesos es la destrucción y formación de la capa de ozono que hemos visto

anteriormente.

En lo que a la fotoquímica orgánica respecta, algunos de los grandes hitos que

podríamos destacar en los inicios de esta parte de la química fueron la

fotodimerización del antraceno, el fotocromismo de la santonina y la isomerización

fotoquímica de la molécula del retinal, responsable del proceso de la visión.

1. Introducción

10

Figura 1.4: Isomerización del retinal

Con el paso de los años, las reacciones fotoquímicas pasaron de ser una simple

alternativa de las reacciones térmicas a convertirse en un mecanismo válido, a veces

el único, para la síntesis de determinados compuestos.

Esta Tesis Doctoral pretende ser una contribución desde la química, en concreto

desde la fotoquímica, al mejor conocimiento de la luz y al aprovechamiento de las

radiaciones lumínicas para generar una serie de compuestos con potenciales

aplicaciones.

2- ANTECEDENTES

2. Antecedentes

13

2.1. La fotoquímica del enlace C=N

A partir de la década de los 70, se comenzó el estudio de la fotoquímica del

doble enlace carbono-nitrógeno1. En cambio, moléculas con dobles enlaces carbono-

carbono y carbono-oxígeno ya habían sido estudiadas anteriormente en profundidad.

Esto puede deberse a que el doble enlace C=N presenta, por ejemplo, una

reactividad menor frente a la luz ultravioleta que el doble enlace C=O.

Podemos decir que la reactividad del grupo imino (C=N) tiene similitud con la

que encontramos en el grupo carbonilo (C=O) y en el doble enlace carbono-carbono

(C=C); aunque también se han descrito otras reactividades fotoquímicas como

transferencias electrónicas fotoinducidas inter- o intramoleculares en presencia de

grupos dadores, que no han sido observadas para los dobles enlaces C=C y C=O.

Hemos comentado en líneas anteriores que el grupo imino presenta una

reactividad menor frente a la luz ultravioleta que el grupo carbonilo. Esto se debe,

posiblemente, a la desactivación del estado excitado de la imina a través de procesos

de isomerización E-Z. Este proceso no tiene utilidad sintética, ya que presenta una

barrera energética muy baja para la conversión térmica2.

Sólo se pueden aislar los dos isómeros si se enlazan grupos atractores al

nitrógeno del enlace C=N3, como por ejemplo, un átomo de oxígeno, ya que debido

a la diferencia de electronegatividad, se produce un aumento de la barrera energética

de la isomería de enlace (Esquema 2.1).

1Padwa, A. Chem. Rev. 1977, 77, 37. Pratt, A. C. Chem. Soc. Rev. 1977, 6, 63. Mariano, P. S. Tetrahedron 1983, 39, 3845. 2 Padwa, A.; Albrecht, F. J. Org. Chem. 1974, 36, 2361. Padwa, A.; Albrecht, F. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 4849. 3 Layer, R. W. Chem. Rev. 1963, 63, 489.

2. Antecedentes

14

Esquema 2.1

En cambio, a pesar de la menor fotoreactividad del enlace C=N, se han descrito,

en los últimos años, un gran número de procesos fotoquímicos en los que

intervienen los compuestos imínicos.

En este sentido, cabe destacar los estudios realizados hasta la fecha en nuestro

grupo de investigación dentro de la fotoquímica del doble enlace carbono-nitrógeno.

2.1.1 Procesos de ciclación de 1-azadienos y 2-azadienos

Se demostró que los compuestos derivados de 4-amino-1-azadienos participan en

reacciones de fotociclación, dando lugar a una gran variedad de quinolinas

sustituídas en función de las condiciones de reacción. Por ejemplo, mediante una

irradiación directa, se obtienen quinolinas con altos rendimientos4, y, en medio

ácido, 4-aminoquinolinas5, ya que interviene el fenilo de la posición 4 en la

fotociclación. En cambio, en medio neutro, participa el anillo aromático del grupo

arilamino de la posición 4 (Esquema 2.2).

4 Tan, C. Q. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 1994. Campos, P. J.; Tan, C. Q.; González, J. M.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5321. Campos, P. J.; Tan, C. Q.; Rodríguez, M. A.; Añón, E. J. Org. Chem. 1996, 61, 7195. 5 Campos, P. J.; Tan, C. Q.; González, J. M.; Rodríguez, M. A. Synthesis 1994, 1155.

2. Antecedentes

15

Esquema 2.2

Debido al interés de este procedimiento sintético, se pusieron a punto varios

métodos para obtener compuestos azapolicíclicos6.

En cuanto a los 2-azadienos, se estudió el comportamiento de una serie de

derivados con un grupo metoxi en la posición 1, para obtener isoquinolinas

sustituidas (Esquema 2.3)7.

6 Añón, E. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 1998. Campos, P. J.; Añón, E.; Malo, M. C.; Tan, C. Q.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron 1998, 54, 6929. Campos, P. J.; Añón, E.; Malo, M. C.; Tan, C. Q.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron 1998, 54, 14113. Campos, P. J.; Añón, E.; Malo, M. C.; Tan, C. Q.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron 1999, 55, 14079. 7 Caro, M. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2003. Campos, P. J.; Caro, M.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3575.

2. Antecedentes

16

Esquema 2.3

También se han observado procesos fotoquímicos de ciclación intramolecular

con derivados de oximas de 4-fenil-1-azadienos donde se propone un mecanismo de

cierre electrocíclico de seis electrones8.

Sistemas similares que presenten un doble enlace no conjugado también pueden

sufrir distintos procesos de ciclación intramolecular en función de la molécula de

partida y las condiciones de reacción. En este campo, podemos citar las

transposiciones aza-di-π-metano9 y la síntesis de 3,4-dihidro-2H-pirroles10.

8 Glinka, J. Pol. J. Chem. 1979, 53, 2143. Elferink, V. H. M.; Bos, H. J. T. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 882. Armesto, D.; Gallego, M. G.; Horspool, W. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989, 1623. 9 Armesto, D.; Ortiz, M. J.; Ramos, A.; Horspool, W. M.; Mayoral, E. P. J. Org. Chem. 1994, 59, 8115. Zimmerman, H. E.; Armesto, D. Chem. Rev. 1996, 96, 3065. 10 Uchiyama, K.; Hayashi, Y.; Narasaka, K. Tetrahedron 1999, 55, 8915.

2. Antecedentes

17

2.1.2 Acoplamientos fotorreductores y fotorreducciones de iminas

Al irradiar iminas en disolventes dadores de hidrógeno se pueden producir

fenómenos de fotorreducción11 mediante un mecanismo distinto al que se propone

para carbonilos12. En nuestro grupo, se han investigado procesos de fotorreducción

de iminas, tanto aldiminas como cetiminas, y se ha demostrado que es posible

modular su fotorreactividad para la obtención de aminas secundarias13.

Se ha estudiado el comportamiento fotoquímico de diferentes iminas en

presencia de complejos metálicos, tanto quirales como no quirales, en el marco de

las reacciones sensibilizadas de fotoacoplamiento de aldiminas. Se ha demostrado

que las diaminas quirales (RR,SS) generadas fotoquímicamente se coordinan

selectivamente al centro metálico, quedando libre en disolución el compuesto meso.

Asimismo, se explicó la capacidad de los complejos de zinc como

fotosensibilizadores eficaces en reacciones de fotoacoplamiento de aldiminas no

heterocíclicas (Esquema 2.4).

Esquema 2.4

La utilización de este tipo de fotosensibilizadores, permitió sintetizar y separar

selectivamente la diamina meso de las diaminas (RR,SS) en un único paso “one-pot”.

11 Hoorspool, W.; Armesto, D. Organic Photochemistry: A Comprehensive Treatment; Ellis Horwood: New York, 1992. Turro, N. J. Modern Molecular Photochemistry; University Science Books: Sausalito, 1991. 12 CRC Handbook of Organic Photochemistry and Photobiology; CRC Press: Boca Ratón, 1994. 13 Arranz, J. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2001. Campos, P. J.; Arranz, J.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron 2000, 56, 7285. Ortega, M. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2005. Ortega, M.; Rodríguez, M. A.; Campos, P. J. Tetrahedron 2004, 60, 6475. Ortega, M.; Rodríguez, M. A.; Campos, P. J. Tetrahedron 2005, 61, 11686.

2. Antecedentes

18

2.1.3 Reactividad de iminocarbenos de Fischer

Los iminocarbenos de Fischer presentan un enlace C=N conjugado con un doble

enlace carbono-metal. En nuestro grupo de investigación, se ha estudiado el

comportamiento frente a la luz ultravioleta de iminocarbenos de cromo, molibdeno y

wolframio frente a olefinas y acetilenos. De esta forma, se ha desarrollado un

método simple y versátil para la síntesis de sistemas heterocíclicos de cinco

miembros (Esquema 2.5)14.

N

Ph

Ph

R3R2

N PhPh

R1

R1 = Ph, COMe, CO2Et

R2 = OEt, PhR3 = H, Ph

h

h

R1N PhPh

R3R2

(OC)5Cr

Esquema 2.5

Se ha descrito la preparación de un gran número de derivados de 1-pirrolina y

2H-pirrol a partir de alquenos y alquinos, respectivamente. Incluso, se ha estudiado

la estereoselectividad de la formación de 1-pirrolinas a partir de la irradiación de

iminocarbenos de Fischer y alquenos introduciendo auxiliares quirales. Además, se

ha realizado un estudio minucioso de la influencia de los sustituyentes en la

fotorreactividad y de las propiedades fotofísicas de los complejos iminocarbeno.

14 Sampedro, D. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2001. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodríguez, M. A. Organometallics 2000, 19, 3082. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 73. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodríguez, M. A. Organometallics 2002, 21, 4076. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodríguez, M. A. J. Org. Chem. 2003, 68, 4674. Campos P. J.; Caro, M.; López-Sola, S.; Sampedro, D.; Rodríguez, M. A. J. Organomet. Chem. 2006, 5, 1075. López-Sola, S. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2007.

2. Antecedentes

19

2.1.4 Fotoquímica de N-ciclopropiliminas

En nuestro grupo de investigación se describió por primera vez la

fototransposición N-ciclopropilimina-1-pirrolina, de la cual sólo existían algunos

ejemplos procedentes de una transposición vía térmica, bastante limitados en la

variabilidad estructural de los sustratos (Esquema 2.6)15.

Esquema 2.6

Además, se realizó un estudio completo del mecanismo de la fototransposición

desde un punto de vista experimental y teórico.

2.1.5 Cicloadiciones [2+2]

La fotocicloadición [2+2] de isoxazolinas con alquenos ha sido estudiada

mediante cálculos teóricos y experimentales. Se ha demostrado que la

regioselectividad de este tipo de sistemas depende de la densidad electrónica de los

sustituyentes (Esquema 2.7)16.

15 Soldevilla, A. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2004. Campos, P. J.; Soldevilla, A.; Sampedro, D.; Rodríguez, M. A. Org. Lett. 2001, 3, 4087. Campos, P. J.; Soldevilla, A.; Sampedro, D.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8811. Sampedro, D.; Soldevilla, A.; Rodríguez, M. A.; Campos, P. J.; Olivucci, M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 441. Soldevilla, A.; Sampedro, D.; Campos, P. J.; Rodríguez, M. A. J. Org. Chem. 2005, 70, 6976. 16 Ruiz Hereña, R. Diploma de Estudios Avanzados, Universidad de La Rioja, 2006.Sampedro, D.; Soldevilla, A.; Campos, P. J.; Ruiz, R.; Rodríguez, M. A. J. Org. Chem. 2008, 73, 8331. González Cruz, H. F. Diploma de Estudios Avanzados, Universidad de La Rioja, 2010.

2. Antecedentes

20

Esquema 2.7

2.1.6 Diseño, síntesis y caracterización fotoquímica de interruptores

moleculares biomiméticos

Mediante técnicas computacionales se han diseñado moléculas con movimientos

inducidos por absorción de luz y que imitan sistemas naturales. Estos diseños se han

aplicado a la síntesis de moléculas que se comportan como interruptores

moleculares. Estos sistemas están relacionados con el cromóforo del retinal y tienen

una estructura tipo pirrolina-alquilideno (Figura 2.1)17.

Figura 2.1: tipos de interruptores moleculares

17 Sampedro, D.; Migami, A.; Pepi, A.; Busi, E.; Basosi, R.; Latterini, L.; Elisei, F.; Fusi, S.; Ponticelli, F.; Zanirato, V.; Olivucci, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9349. Sampedro, D.; Blanco-Lomas, M.; Rivado-Casas, L.; Campos, P. J. en Advances in Biomimetics, George, A. Ed.; InTech, Rijeka (Croatia) 2011, Chapter 23. Rivado-Casas, L. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2010. Blanco-Lomas, M. Tesis Doctoral en Depósito, Universidad de La Rioja, 2012.

2. Antecedentes

21

Una vez preparados, se han estudiado sus propiedades espectroscópicas y

fotoquímicas y su introducción en sistemas químicos de interés.

Los antecedentes inmediatos a esta Tesis Doctoral comprenden el estudio de la

fotoquímica de O-aciloximas, compuestos derivados del nitrógeno que son capaces

de generar heterociclos nitrogenados. A continuación, resumiremos sus propiedades,

ya que como veremos a lo largo de este Trabajo, este tipo de compuestos poseen

interesantes aplicaciones sintéticas.

2.2. Fotoquímica de O-aciloximas

2.2.1 Síntesis de O-aciloximas

Las O-aciloximas o ésteres de oxima son capaces de absorber radiación lumínica

para efectuar reacciones de gran interés, según iremos viendo en el desarrollo del

presente Trabajo. Este tipo de compuestos se obtienen haciendo reaccionar las

oximas con un cloruro de acilo (Esquema 2.8).

Esquema 2.8

Las oximas se preparan a partir de los compuestos carbonílicos por adición de

clorhidrato de hidroxilamina18 y, posteriormente, se obtienen los ésteres de oxima

tras la reacción con el cloruro de ácido correspondiente (cloruro de acetilo, cloruro

18 Furniss, B. S.; Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G.; Tatchell, A. R. VOGEL’S, Text Book of Practical Organic Chemistry; Longman Scientific & Technical: Essex, 1989, p. 1259.

2. Antecedentes

22

de benzoílo o cloruro de 4-nitrobenzoílo)19. En esta Tesis Doctoral, todos los ésteres

de oxima se han preparado con cloruro de acetilo para sintetizar O-acetiloximas, ya

que son los que mejores resultados dieron en pruebas preliminares (Esquema 2.9).

Esquema 2.9

2.2.2 Irradiación de O-aciloximas

Al exponer una O-aciloxima a la radiación ultravioleta, se genera un radical

debido a la ruptura homolítica del enlace nitrógeno-oxígeno, el cual se ha

demostrado que es el enlace más débil; formándose, en nuestro caso, un radical

iminilo20 (Esquema 2.10).

Esquema 2.10

19 Ver referencia 18, p. 698. 20 Okada, T.; Kawanisi, H.; Nozaki, H. Bull. Chem. Soc. Japan. 1969, 42, 2981.

2. Antecedentes

23

En este Trabajo, formamos el radical iminilo a partir de la irradiación de O-

aciloximas; pero se han desarrollado muchos métodos de formación de radicales

iminilo inducidos por luz debido a la ruptura homolítica del enlace N-O21.

Las primeras reacciones para generar radicales iminilo comprenden la fotólisis

de oxadiazoles22, benzo[c]isoxazoles23, oxadiazolinonas24 y benzoatos de oxima25.

Desde los años noventa, ha aumentado el interés por la generación de radicales

iminilo vía fotoquímica. Mediante la irradiación de ésteres de Barton también se

obtienen radicales iminilo, previa descarboxilación y pérdida de formaldehído,

dando lugar, a través de ciclación intramolecular, a heterociclos nitrogenados de

cinco miembros (Esquema 2.11)26.

Esquema 2.11

21 Rodríguez, M. A. en Molecular Photochemistry: Various Aspects, Saha, S. Ed.; InTech, Rijeka (Croatia), 2012, Chapter 12. 22 Newman, H. Tetrahedron Lett. 1968, 2417. Newman, H. Tetrahedron Lett. 1968, 2421. Mukai, T.; Oine, T.; Matsubara, A. Bull. Chem. Soc. Japan, 1969, 42, 581. Cantrell, T. S.; Haller, W. S. Chem. Commun. 1968, 977. 23 Ogata, M.; Kano, H.; Matsumoto, H. Chem. Commun. 1968, 397. 24 Sauer, J.; Mayer, K. K. Tetrahedron Lett. 1968, 325. 25 Okada, T.; Kawanisi, H.; Nozaki, H. Bull. Chem. Soc. Japan 1969, 42, 2981. 26 Boivin, J.; Fouquet, E.; Schiano, A. M.; Zard, S. Z. Tetrahedron 1994, 50, 1769.

2. Antecedentes

24

También pueden obtenerse este tipo de radicales nitrogenados a partir de

derivados de oxima; como por ejemplo, diuretanos de oxima27 y xantatos de

oxima28. Estos últimos, dan lugar a 1-pirrolinas sustituidas (Esquema 2.12).

Esquema 2.12

Otra alternativa consiste en la utilización de éteres de oxima como productos de

partida. Al irradiar O-ariloximas γ,δ-insaturadas en presencia de 1,5-

dimetoxinaftaleno (DMN) como sensibilizador, se obtienen 1-pirrolinas por

ciclación del radical iminilo29. Para generar el heterociclo final, es necesaria la

presencia de 1,4-ciclohexadieno (CHD) como atrapador de radicales (Esquema

2.13).

Esquema 2.13

27 Hwang, H.; Jang, D.-J.; Chae, K. H. J. Photochem. Photobiol. A: Chemistry 1999, 126, 37. 28 Gagosz, F.; Zard, S. Z. Synlett 1999, 1978. 29 Mikami, T.; Narasaka, K. Chem. Lett. 2000, 338. Mikami, T.; Narasaka, K. C. R. Acad. Sci. Paris, Chimie / Chemistry 2001, 4, 477.

2. Antecedentes

25

Por otro lado, el grupo de Narasaka también estudió la irradiación de acetatos de

oxima30. Esta reacción, utilizando DMN como sensibilizador, acetonitrilo como

disolvente y CHD como atrapador de radicales, generaba heterociclos nitrogenados

de cinco miembros mediante un mecanismo de ciclación 5-exo (Esquema 2.14).

Esquema 2.14

En nuestro grupo de investigación, generamos radicales iminilo por irradiación

fotoquímica de ésteres de oxima y, estos, a diferencia de lo que suele ocurrir31, dan

lugar a reacciones de ciclación 6-endo en un proceso térmico de adición sobre un

sistema insaturado (Esquema 2.15).

Esquema 2.15

30 Kitamura, M.; Mori, Y.; Narasaka, K. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2373. Kitamura, M.; Narasaka, K. Bull. Chem. Soc. Japan 2008, 81, 539. 31 Ver referencias: 26-30.

2. Antecedentes

26

La formación de anillos de seis eslabones mediante este mecanismo de ciclación

fue perfectamente estudiada y caracterizada con anterioridad a esta Tesis Doctoral32.

Para ello, se realizaron una serie de experimentos que se complementaron con

cálculos computacionales y espectroscopía EPR33.

Con la finalidad de aclarar conceptos sucesivos hablaremos de anillo espaciador,

aceptor del radical iminilo y sustituyente imínico, según se muestra en la siguiente

figura (Figura 2.2).

Figura 2.2: conceptos aclaratorios

Mediante un mecanismo intramolecular se obtienen fenantridinas si el radical

iminilo se adiciona sobre un fenilo; e isoquinolinas, si se efectúa sobre un doble o un

triple enlace. Si la adición es intermolecular, podemos sintetizar isoquinolinas

triplemente sustituidas.

32 Alonso, R. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2008. Alonso, R.; Campos, P. J.; Rodríguez, M. A.; Sampedro, D. J. Org. Chem. 2008, 73, 2234. Alonso, R.; Campos, P. J.; García, B.; Rodríguez, M. A. Org. Lett. 2006, 8, 3521. 33 Portela-Cubillo, F.; Scott, J. S.; Walton, J. C. Chem. Commun. 2007, 4041. Portela-Cubillo, F.; Scanlan, E. M.; Scott, J. S.; Walton, J. C. Chem. Commun. 2008, 7189. Portela-Cubillo, F.; Scott, J. S.;Walton, J. C. J. Org. Chem. 2008, 73, 5558. Portela-Cubillo, F.; Alonso-Ruiz, R.; Sampedro, D.; Walton, J. C. J. Phys. Chem. 2009, 113, 10005.

2. Antecedentes

27

• Reacciones intramoleculares

• Adición sobre fenilo: obtención de fenantridinas.

Esquema 2.16

• Adición sobre dobles y triples enlaces: obtención de isoquinolinas

monosustituidas.

Esquema 2.17

Las reacciones de obtención de isoquinolinas son más rápidas que las de

obtención de fenantridinas, ya que la adición del radical iminilo se produce sobre un

doble enlace y no existe pérdida de aromaticidad, a diferencia de lo que ocurre en la

adición sobre el fenilo. Por el contrario, los rendimientos de formación de

isoquinolinas son menores, ya que los sustratos son derivados de estirenos que

tienen una mayor tendencia a la polimerización.

2. Antecedentes

28

• Reacciones intermoleculares

• Adición sobre triples enlaces: obtención de isoquinolinas

triplemente sustituídas.

Esquema 2.18

En este caso se produce un proceso tándem de adición intermolecular-ciclación

intramolecular.

2.2.3 Influencia del disolvente, concentración y sustituyentes

Se estudió la influencia del disolvente, la concentración y los sustituyentes en la

reacción de ciclación del radical iminilo por irradiación fotoquímica, para obtener

heterociclos nitrogenados (Esquema 2.19).

Esquema 2.19

En cuanto al disolvente, se comprobó la notable influencia de su polaridad y

viscosidad. Al emplear disolventes más polares se obtiene un mayor rendimiento de

fenantridina y menor cantidad de nitrilo, el principal producto secundario de este

tipo de reacciones. Además, al aumentar la viscosidad del disolvente también se

2. Antecedentes

29

mejoraban los resultados. Por ello, la mayor parte de las irradiaciones de este

Trabajo se llevan a cabo en acetonitrilo, el disolvente que mejores resultados dio en

estos estudios preliminares.

Por otro lado, experimentos con concentraciones muy elevadas de aciloxima

generaban gran cantidad de material polimérico, que se logró evitar empleando

concentraciones alrededor de 0.01 M.

En cuanto a la influencia de los sustituyentes, se demostró que aquellos unidos al

carbono imínico distintos de hidrógeno, evitaban la formación de nitrilo, obteniendo

los mejores resultados cuando el sustituyente era metilo. En el caso de los grupos

acilo, se comprobó que al trabajar con acetilo se obtenían los mejores resultados.

2.2.4 Estudio computacional

Para explicar el mecanismo de reacción mediante cálculos computacionales, se

tienen en cuenta dos procesos: en primer lugar, se considera un proceso fotoquímico

en el que se estudia la fotólisis del enlace N-O y, posteriormente, un proceso térmico

que determina la ciclación del radical nitrogenado sobre el sistema insaturado.

• Proceso fotoquímico

El principal objetivo de un estudio fotoquímico consiste en conocer las

superficies de energía potencial involucradas y las intersecciones cónicas que

existen entre ellas.

Para efectuar este estudio, se combinaron cálculos CASPT2//CASSCF para

calcular los diversos puntos del camino de la reacción, optimizar las estructuras

(CASSCF) y mejorar los valores de energía (CASPT2).

2. Antecedentes

30

Se llevó a cabo un estudio computacional para estados excitados singlete

empleando la siguiente molécula (Figura 2.3) como modelo molecular inicial:

Figura 2.3: modelo molecular inicial

En primer lugar, se estudió la excitación en la región Franck-Condon

obteniéndose los valores de energía correspondientes a las transiciones S0→S1 y

S0→S2 con sus correspondientes valores de fuerza del oscilador. De este modo, se

pudo concluir que la excitación al estado S1 (transición n→π∗) no es reactiva

fotoquímicamente y, que una vez poblado S2 (transición π→π∗), se produce un

acoplamiento entre orbitales que permite la ocupación del orbital σ* del enlace N-O.

Así, se produce una estabilización del sistema por elongación del enlace a medida

que se avanza en el camino de relajación de S2, a través de las intersecciones cónicas

S2/S1 y S1/S0, hasta llegar a los dos radicales generados por la fotólisis de la

aciloxima (iminilo y acetato) en su estado fundamental. En la Figura 2.4 se puede

ver, de una forma esquemática el camino de reacción (a) CASSCF, (b) CASPT2.

2. Antecedentes

31

Figura 2.4: camino de reacción. a) CASSCF, b) CASPT2

• Proceso térmico

Este proceso consiste en la ciclación del radical iminilo sobre la densidad

electrónica π en disposición adecuada (aceptor del radical iminilo).

En este caso, se estudiaron las energías y las estructuras del camino de reacción

para un mecanismo de ciclación 6-endo. La presencia de un anillo espaciador hace

que la disposición entre el grupo imino y el aceptor del radical iminilo sea coplanar,

2. Antecedentes

32

lo que favorece la formación del ciclo de seis frente al ciclo de cinco. Además, las

distancias carbono doble enlace nitrógeno son menores en presencia del anillo

espaciador; ya que éste, estabiliza el radical iminilo. La presencia o no de

sustituyentes en el grupo imino no es relevante para la formación de uno u otro

ciclo, sino para evitar generar el nitrilo en el proceso fotoquímico.

2.2.5 Estudio mecanístico: aspectos fotoquímicos

El objetivo de este estudio fue dilucidar la multiplicidad del estado excitado

responsable del proceso fotoquímico de la ruptura del enlace N-O y comprobar que

estos resultados concordaban con los cálculos computacionales.

Las pruebas de sensibilización y desactivación, el análisis de Stern-Volmer, las

medidas de luminiscencia y los experimentos de fotólisis de destello láser llevados a

cabo sobre estos compuestos indicaron la implicación de los estados excitados

singlete y triplete en el proceso de ruptura del enlace N-O. Para completar el estudio

de la parte fotoquímica del mecanismo se determinó el rendimiento cuántico, que

resultó ser de 0.05 ± 0.01 para la reacción que se muestra en el siguiente esquema

(Esquema 2.20).

Esquema 2.20

Por otro lado, el estudio mecanístico fue completado mediante experimentos de

Resonancia Paramagnética Electrónica (EPR). Estos experimentos se fundamentan

en el efecto Zeeman, que se basa en que los electrones poseen un momento

magnético que puede orientarse en presencia de un campo magnético externo de

2. Antecedentes

33

forma paralela o antiparalela al mismo dando lugar a la aparición de dos niveles

electrónicos. De esta forma, se detectaron y caracterizaron las especies radicalarias

intermedias presentes en la reacción fotoquímica. (Esquema 2.21)

Esquema 2.21

En el espectro de EPR observamos el radical metilo como un cuartete 1331 por

acoplamiento a los tres hidrógenos y el radical iminilo como un triplete 111 por

acoplamiento al nitrógeno (14N espín=1).

Se ha estudiado el comportamiento fotoquímico de las O-aciloximas y su

fotorreactividad por medio de técnicas experimentales (pruebas de sensibilización y

desactivación, experimentos de Stern-Volmer, medidas de rendimiento cuántico,

experimentos de fotólisis de destello, medidas de luminiscencia, utilización de la

resonancia paramagnética electrónica para la detección y caracterización de

radicales libres implicados en el proceso) y computacionales (cálculos CAS y DFT),

respectivamente. Estos estudios indican que tanto el estado singlete como el triplete

245K

2. Antecedentes

34

sufren la misma reacción: la ruptura del enlace N-O del éster de oxima que da lugar

a la formación de radicales iminilo. Los radicales iminilo generados mediante esta

metodología se adicionan de forma inter- o intramolecular a sistemas insaturados

dando lugar a heterociclos nitrogenados.

A lo largo de esta Tesis Doctoral, veremos cómo se puede aplicar esta

metodología para sintetizar compuestos más complejos y con un claro interés desde

el punto de vista farmacológico.

3- OBJETIVES

3. Objetives

37

This Thesis was planned as a continuation of the work on the photochemistry of

acyloximes with the following objectives of study:

1. The behavior of acyloximes when they are irradiated with organometallic

compounds.

2. The addition of iminyl radicals to other aromatic groups different from the

phenyl ring.

3. Preparation of active biologically compounds.

4. Synthesis and photophysical study of polycyclic aromatic compounds and

their potential use as fluorescence sensors.

Chapter 2 of this dissertation is a review about the photochemical behavior of O-

acyloximes. The results of the goal 1 are described in the Chapter 4. Chapter 5 is

corresponding to goals 2 and 3 of the thesis. Finally, the results of the fourth goal are

presented in Chapter 6, followed by the Conclusions. Appendices found at the end

of this Memory contain selected spectra, X-ray diffraction tables and computational

details.

Finally, to obtain the PhD with the special mention “International Doctor”, I

would like to comment that I stayed a period of three months in the research group

of Dr. Christoph Schneider at the University of Leipzig (Germany, Institute of

Organic Chemistry) during the PhD studies. I worked on the synthetic applications

of the first catalytic, enantioselective, vinylogous Mukaiyama-Mannich reaction

(VMMR) of acyclic silyl O,O-dienolates, which allowed me to acquire experience in

asymmetric synthesis and the use of High-performance liquid chromatography

(HPLC) to separate pure enantiomeric compounds.

4- ADICIÓN RADICALARIA DE ÉSTERES

DE OXIMA A COMPLEJOS CARBENO

4. Adición radicalaria de ésteres de oxima a complejos carbeno 41

4.1 Introducción

La combinación formal entre un carbeno y un fragmento organometálico da

lugar a un complejo metal-carbeno.

Los complejos metal-carbeno han sido divididos tradicionalmente en dos tipos:

carbenos de Fischer y carbenos de Schrock. Los primeros contienen metales de los

grupos VI y VIII en bajo estado de oxidación y se encuentran estabilizados por

ligandos π-aceptores (por ejemplo carbonilos) y ligandos carbeno sustituidos por

heteroátomos (oxígeno, nitrógeno y azufre). Por el contrario, los carbenos de

Schrock están constituidos por metales de los primeros grupos en altos estados de

oxidación y poseen ligandos carbeno sustituidos por hidrógeno o grupos carbonados.

Esto hace que la principal diferencia entre ambos sea el comportamiento del

carbono carbénico. En los carbenos de Fischer es electrófilo y en los complejos de

Schrock es nucleófilo.

Los complejos carbeno “tipo Schrock”, descritos por primera vez en los

comienzos de 1970, juegan un importante papel en la metátesis de olefinas; tanto,

que algunos de sus principales investigadores fueron reconocidos con el Premio

Nobel del año 20051.

Los complejos carbeno “tipo Fischer”, publicados por primera vez entre 1964 y

19652, han sido extensamente utilizados como sintones en química orgánica y

organometálica3.

1 Chauvin, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3740. Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3748. Schrock, R. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3760. 2 Fischer, E. O.; Maasböl, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1964, 3, 580. Mills, O. S.; Redhouse, A. D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1965, 4, 1082. 3 Ver por ejemplo: Dötz, K. H.; Stendel, J. Jr. Chem. Rev. 2009, 109, 3227. Barluenga, J.; Fernández-Rodríguez, M. A.; Aguilar, E. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 539. Gómez-Gallego, M.; Mancheño, M. J.; Sierra, M. A. Acc. Chem. Res. 2005, 38, 44. Barluenga, J.; Santamaría, J.; Tomás, M. Chem. Rev.

4. Adición radicalaria de ésteres de oxima a complejos carbeno

42

Para el estudio que se lleva a cabo en esta Tesis Doctoral, nos centraremos en la

reactividad de los carbenos de Fischer.

4.2 Reactividad de carbenos de Fischer

4.2.1 Reactividad térmica

Las características del enlace metal-carbono en los carbenos de Fischer son las

responsables de su reactividad.

La electrofilia del carbono carbénico hace que sea susceptible a ataques

nucleófilos (Figura 4.1, A). Además, el heteroátomo unido al carbono carbénico

puede ser atacado por un electrófilo (B). Este ataque, por ejemplo, representa la

primera etapa en la transformación de metal carbenos en metal carbinos4,5.

Como consecuencia de la electrofilia del carbono carbénico, los hidrógenos en

posición α presentan una elevada acidez (pKa ≈ 12 en agua) (C). Por ello, la

desprotonación con bases fuertes genera aniones metal-carbeno que pueden ser

aplicados como C-nucleófilos para alquilación, condensaciones aldólicas y

reacciones tipo Michael.

2004, 104, 2259. Herndon, J. W. Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 3. Barluenga, J.; Flórez, J.; Fañanás, F. J. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 5. Fletcher, A. J.; Christie, S. D. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 1. Sierra, M. A. Chem. Rev. 2000, 100, 3591. De Meijere, A.; Schirmer, H.; Duestsch, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3964. Libros: Metal Carbenes in Organic Synthesis. Topics in Organometallic Chemistry; Dötz, K. H., Ed.; Wiley: New York, 2004; Vol. 13. Zaragoza Dörwald, F en Carbene Chemistry: From Fleeting Intermediates to Powerful Reagents; Bertrand, G., Ed.; Marcel Dekker: New York, 2002. Metal Carbenes in Organic Synthesis, Wiley: Weinheim, 1999. 4 Fischer, E. O.; Kreis, G.; Kreiter, C. G.; Müller, J.; Huttner, G.; Lorenz, H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1973, 12, 564. 5 En algunos casos, los complejos metal carbino pueden utilizarse como precursores de complejos carbeno que de otro modo son difíciles de obtener: Kreissl, F. R. In Carbyne Complexes; Fischer, H.; Hofmann, P.; Kreissl, F. R.; Schrock, R. R.; Schubert, U.; Weiss, K. Eds. VCH: Weinheim, Germany, 1988; p 114.


43

Finalmente, pueden dar reacciones de intercambio de ligandos (por ejemplo por

fosfinas, alquenos, alquinos) (D).

M C

CO

OC

OC

COOC

X

CR2

R

H

:Nu

E

:B

L

A

B

C

D

Figura 4.1: reactividad en carbenos de Fischer

Otra reacción modelo típica de los complejos carbeno es la inserción

intramolecular del enlace metal-carbeno a enlaces carbono-hidrógeno; que ha sido

aplicada a la síntesis de heterociclos6.

4.2.2 Reactividad fotoquímica

En cuanto a la reactividad fotoquímica, se encuentran muchos menos trabajos en

la bibliografía, principalmente pertenecientes al grupo de Hegedus7, sobre

reacciones fotoquímicas de los carbenos de Fischer de cromo, y a nuestro grupo de

investigación, que tiene una elevada experiencia en fotorreactividad de

iminocarbenos de Fischer8.

6 Barluenga, J.; Fañanás-Mastral, M.; Aznar, F. Chem. Eur. J. 2008, 14, 7508. Barluenga, J.; Santamaría, J.; Tomás, M. Chem. Rev. 2004, 104, 2259. 7 Hegedus, L. S. Topics Organomet. Chem. 2004, 13, 157.

8 Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodríguez, M. A. Organometallics 2000, 19, 3082. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 73. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodríguez, M. A. Organometallics 2002, 21, 4076. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodríguez, M. A. J. Org. Chem. 2003, 68, 4674. Sampedro, D.; Caro, M.; Rodríguez, M. A.; Campos, P. J. J. Org. Chem. 2005, 70, 6705. Campos, P. J.; Caro, M.; López-Sola, S.; Sampedro, D.; Rodríguez, M. A. J. Org. Chem. 2006, 691, 1075.


44

Se ha comprobado que en la bibliografía no aparecen adiciones radicalarias

inducidas por la luz a carbenos de Fischer. Sí que se han encontrado algunos

ejemplos de adiciones intermoleculares radicalarias a complejos carbeno. El primero

fue descrito por Merlic y col. y consiste en la generación de radicales alquílicos por

reacción de cloro titanoceno dímero ([Cp2TiCl] 2) y epóxidos. Estos radicales se

adicionan tanto a alquenil como alquinil metoxicarbenos9,10 (Esquema 4.1).

Esquema 4.1

Esta metodología ha sido también empleada por Dötz en carbenos derivados de

monosacáridos11.

9 Merlic, C. A.; Xu, D. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9855.

10 Merlic, C. A.; Xu, D.; Nguyen, C.; Truong, V. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 227.


45

El grupo de Sierra ha publicado la adición 1,4 de etilo a vinil y alquinil

alcoxicarbenos, cuya propuesta consiste en la generación de radical etilo a partir de

BEt3 y trazas de O2 como iniciador12 (Esquema 4.2).

Esquema 4.2

En todos estos ejemplos, las adiciones se producen sobre el Cβ del carbeno α,β-

insaturado; y, en todos los casos, los radicales son carbonados.

La falta de ejemplos no es sorprendente considerando que los carbenos

reaccionan frecuentemente con varios tipos de agentes utilizados en la generación de

radicales o son incompatibles con las condiciones de reacción para generar las

diversas especies radicalarias13. Sierra incluso trató de utilizar este tipo de

reacciones para formar radicales a través de irradiaciones (en lámparas de mercurio

o luz solar) con ésteres de Barton14, pero este proceso dio lugar a la recuperación de

compuesto sin reaccionar o a la oxidación del compuesto carbénico.

11 Dötz, K. H.; Gomes da Silva, E. Tetrahedron 2000, 56, 8291.

12 Mancheño, M. J.; Ramírez-López, P.;Gómez-Gallego, M.; Sierra, M. A. Organometallics 2002, 21, 989. 13 Ejemplos: Merlic, C. A.; Albaneze, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1011. Merlic, C. A.; Albaneze, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1007. Mak, C. C.; Tse, M. K.; Chan, K. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 3585. Mak, C. C.; Chan, K. S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993, 2143. 14 Barton, D. H. R.; Crich, D.; Kretzschmar, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1986, 39. Barton, D. H. R. Tetrahedron 1992, 48, 2529.


46

Hasta ahora no se había descrito ninguna adición de radicales nitrogenados a

sistemas carbénicos15. Éste estudio ha sido realizado en esta Tesis Doctoral teniendo

en cuenta algunos conceptos preliminares desarrollados en nuestro grupo de

investigación16.

4.3 Radicales iminilo: adición a alquinil carbenos de Fischer

Si consultamos la bibliografía, podemos comprobar que la química de radicales

tiene una gran importancia sintética17.

En nuestro caso, el radical iminilo, generado por irradiación fotoquímica de

aciloximas, juega un papel muy importante en la síntesis de determinados

compuestos. Grupos como aril, heteroaril, alquenil o alquinil son susceptibles de

reaccionar con el radical iminilo de manera intramolecular. En cuanto a la versión

intermolecular, se obtienen muy buenos resultados con alquinos al dar lugar a

isoquinolinas, tal y como hemos comprobado en el apartado de Antecedentes de este

trabajo (Esquema 4.3).

15 Blanco-Lomas, M; Caballero, A.; Campos, P. J.; González, H. F.; López-Sola, S.; Rivado-Casas, L.; Rodríguez, M. A.; Sampedro, D. Organometallics 2011, 30, 3677. 16 López-Sola, S. Tesis doctoral. Universidad de La Rioja, 2007. 17 Ejemplos seleccionados de química de radicales: Perchyonok, T. V. In Radical Reactions in Aqueous Media; The Royal Society of Chemistry: Cambridge, U.K., 2010. Togo, H. In Advanced Free Radical Reactions for Organic Synthesis; Elsevier: Oxford, U.K., 2004. Zard, S. Z. In Radical Reactions in Organic Synthesis; Oxford University Press: Oxford, U.K., 2003. Tumanskii, B.; Kalina, O. In Radical Reactions of Fullerenes and their Derivatives; Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 2001. Radicals in Organic Synthesis; Renaud, P.; Sibi, M. P., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2001. Curran, D. P.; Porter, N. A.; Giese, B. In Stereochemistry of Radical Reactions; VCH: Weinheim, Germany, 1996.


47

Esquema 4.3

Sabemos que, en primer lugar, el radical iminilo es fácilmente generado por la

ruptura de un enlace nitrógeno-oxígeno. Posteriormente, la adición de este radical a

sustratos insaturados da lugar a compuestos heterocíclicos mediante una secuencia

de dos etapas en un solo paso con muy buen rendimiento18. El mecanismo de esta

reacción ha sido estudiado por varios cálculos teóricos y estudios de EPR19.

Este hecho, junto con nuestra experiencia en la fotoquímica de carbenos de

Fischer20, llevó a plantearnos el estudio de la reactividad de los radicales iminilo con

los complejos carbeno.

Nuestros primeros experimentos consistieron en reproducir las condiciones de la

síntesis de isoquinolinas, ya que con este procedimiento conseguimos buenos

resultados.

18 Alonso, R.; Campos, P. J.; García, B.; Rodríguez, M. A. Org. Lett. 2006, 8, 3521. Alonso, R.; Caballero, A.; Campos, P. J.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron 2010, 66, 8828. 19 Alonso, R.; Campos, P. J.; Rodríguez, M. A.; Sampedro, D. J. Org. Chem. 2008, 73, 2234. Portela-Cubillo, F.; Alonso, R.; Sampedro, D.; Walton, J. C. J. Phys. Chem. 2009, 113, 10005. 20 Ver referencia 8 de éste capítulo.


48

Para ello, en primer lugar, se sintetizó el acetato de oxima de la benzofenona (1)

mediante el procedimiento habitual ya conocido y descrito en el capítulo de

Antecedentes (Esquema 4.4).

Esquema 4.4

Posteriormente, sintetizamos el alquinil etoxicarbeno (2) y el alquinil

metoxicarbeno de wolframio (3). Para la síntesis de ambos empleamos fenil litio

como nucleófilo. Como electrófilo, utilizamos tetrafluoroborato de trietiloxonio21,

[Et3O][BF4], para dar lugar al etoxicarbeno 2 y triflato de metilo22 para obtener 3

(Esquema 4.5).

Esquema 4.5

21 Fischer, E. O.; Maasböl, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1964, 3, 580. Fischer, E. O.; Kreissl, F. R. J. Organomet. Chem. 1972, 35, C47. Duetsch, M.; Stein, F.; De Mejiere, A.; Lackmann, R.; Pohl, E.; Herbst-Irmer, R. Chem. Ber. 1992, 125, 2051-2065. 22 Dötz, K. H.; Kuhn, W. J. Organomet. Chem. 1985, 286, C23.


49

NOAc

(OC)5WOEt

Ph

De este modo, irradiamos una disolución de acetato de oxima de la benzofenona

(1) con (1-etoxi-3-fenil-2-propiniliden)pentacarbonilwolframio (2) en una lámpara

de mercurio de 400 W de media presión, a través de vidrio Pyrex, bajo atmósfera de

argón, tal y como habíamos hecho en experimentos anteriores23. Sin embargo, nos

dimos cuenta de que estas mismas condiciones de reacción no eran las apropiadas,

ya que llevaban a la descomposición del carbeno de partida. Esto se explica debido a

que al irradiar a través de vidrio Pyrex, el carbeno absorbe toda la luz incidente.

En experimentos previos, demostramos que los alquinos en exceso pueden ser

utilizados para capturar los radicales formados y mejorar los rendimientos. En este

caso, un exceso de alquinil carbeno actúa como filtro interno impidiendo la

formación del radical iminilo. Tal y como observamos en la Figura 4.2, a una misma

concentración, el carbeno 2 absorbe a 252 nm con un ε=32700 y el máximo de

absorción del acetato de oxima de la benzofenona 1 a esta longitud de onda presenta

un ε=17860.

Figura 4.2: comparación de espectros de absorción de 1 y 2

23 Ver referencia 16 de este capítulo

λλλλ (nm) 252 252

A 0,793 1,400

ε ε ε ε (u.a/cmM) 17860 32710

200 400 600

0,0

0,8

1,6

Abs

orba

ncia

λ (nm)

Pyrex


50

Como nuestro objetivo era irradiar el derivado de oxima, decidimos modificar

las condiciones de reacción utilizando una relación 1:1 de reactivos y un fotorreactor

equipado con 16 lámparas de mercurio de baja presión de 8 W cada una, con un

máximo de emisión a 254 nm (Figura 4.3).

Figura 4.3: fotorreactor

Bajo estas condiciones, la irradiación durante 3 horas provocó la desaparición

del acetato de oxima de partida 1 y del alquinil carbeno de Fischer 2, dando lugar a

la formación de un nuevo carbeno (4) identificado por datos espectroscópicos y por

comparación con complejos similares24,25. Además, también se observa la formación

de otros productos como benzoazepinas (6) (Esquema 4.6).

Del mismo modo, irradiamos el metoxi carbeno de Fischer 3 observándose los

productos de reacción 5 y 7.

24 Funke, F.; Duetsch, M.; Stein, F.; Noltemeyer, M.; de Meijere, A. Chem. Ber. 1994, 127, 911. 25 Aumann, R.; Jasper, B.; Laege, M.; Krebs, B. Organometallics 1994, 13, 3502.


51

Esquema 4.6

Como estábamos limitados por la absorción relativa de los dos reactivos, el

estudio de los efectos de diversas condiciones de reacción también estaba limitado.

En todos los casos utilizamos el fotorreactor con 16 lámparas de mercurio de

baja presión con una relación de reactivos 1:1.

Una mayor proporción del carbeno hace que disminuya el rendimiento de la

reacción y una mayor proporción del acetato de oxima contribuye al incremento de

la formación del ciclo de siete miembros.

También probamos diversos derivados de oxima utilizando nuestras mejores

condiciones de reacción para comparar la influencia en la formación del radical

iminilo. Así, la utilización de la benzoiloxima de la benzofenona o la p-

metoxibenzoiloxima no afectaron a los resultados, los productos ni los rendimientos.

La utilización del acetato de oxima del benzaldehído como precursor del radical

iminilo, generó la descomposición de los materiales de partida. Esto no es


52

sorprendente, ya que como bien sabemos26, los radicales iminilo con hidrógenos en

la posición alfa son inestables y forman fácilmente nitrilos.

Para estudiar la naturaleza de la reacción fotoquímica, hicimos una prueba en la

oscuridad a temperatura ambiente. Para ello, pusimos durante 3h de agitación en

acetonitrilo como disolvente, el acetato de oxima de la benzofenona 1 y el carbeno

de partida 2. Sólo obtuvimos trazas del carbeno con hidrógeno (4) junto con gran

cantidad de carbeno de partida (2) y O-aciloxima (1) sin reaccionar, según

determinamos del espectro de protón del bruto de reacción (Esquema 4.7).

Esquema 4.7

Este resultado demuestra que el proceso fotoquímico es mucho más rápido que el

proceso térmico y, además, que la reacción que se muestra en el Esquema 4.6 es

inducida por acción de la luz ultravioleta.

Teniendo en cuenta estos resultados, podemos proponer dos caminos de reacción

tal y como se muestra en el Esquema 4.8:

26 Ver referencias 18 y 19 de este capítulo.


53

Camino A: Una vez que se forma el radical iminilo, se produce la adición al

carbeno 2 y posteriormente, por abstracción de hidrógeno se genera el carbeno 4.

Camino B: El radical iminilo formado abstrae hidrógeno del medio, dando lugar

a la imina de la benzofenona 8 y, posteriormente, por adición nucleófila al carbeno 2

obtendríamos el carbeno 4.

Esquema 4.8

En contraste con la reacción térmica de iminas con alquilcarbenos de Fischer,

que tiene lugar mediante la sustitución del grupo alcoxi por el grupo imino27;

compuestos con estructura similar al carbeno 4, se pueden obtener a través de

adición nucleófila de iminas a alquinilcarbenos (Esquema 4.9)28.

27 Knauss, L.; Fischer, E. O. Chem. Ber. 1970, 103, 3744. 28 Ver referencia 24 de este capítulo.


54

Esquema 4.9

Además, complejos del tipo 4 ciclan hacia 2H-pirroles calentando entre 50-55 ºC

en THF29 (Esquema 4.10).

Esquema 4.10

Sin embargo, mientras que la adición nucleófila de iminas a carbenos de cromo

es bien conocida, solo se ha descrito un ejemplo con wolframio con un grupo tert-

butilo30 (Esquema 4.11).

29 Ver referencia 22 de este capítulo. 30 Ver referencia 22 de este capítulo.


55

Esquema 4.11

Considerando que la reacción con el derivado fenilo en el carbeno de wolframio

no ha sido descrita, estudiamos la reacción entre el carbeno 2 y la imina de la

benzofenona 8. Después de 30 minutos de agitación en éter (según el procedimiento

de Meijere)31 o durante 3h en acetonitrilo (Esquema 4.12) observamos la formación

del ciclo de siete 6, el cual pudo ser aislado con un 3 y un 7% de rendimiento,

respectivamente. Además se observa una gran cantidad de benzofenona procedente

de la hidrólisis de la imina y varios productos no identificados; eso sí, no se observa

carbeno de partida 2.

Esquema 4.12

Estos resultados descartan que el camino de reacción propuesto B explique la

formación del compuesto 4, ya que no se forma este carbeno, sino el ciclo de siete.


56

Por tanto, el carbeno 4 tiene que formarse por adición directa del radical iminilo al

carbeno 2; es decir por el camino de reacción A.

Por otro lado, la azepina 6 puede formarse a partir del carbeno 4 térmicamente o

fotoquímicamente.

Una vez aislado el carbeno 4, lo irradiamos en acetonitrilo durante 3h, pero se

descompone sin observarse la formación de ciclo de siete miembros. Sin embargo,

agitando durante 3h no se produce ningún tipo de reacción. En cambio, si

calentamos el carbeno 4 en acetonitrilo a 80ºC durante 4h, se genera el 2H-pirrol 9

con un 76% de rendimiento, hecho consistente con la bibliografía, pero seguimos sin

observar la benzoazepina, lo que significa que ésta no se forma a partir del carbeno 4

(Esquema 4.13).

Esquema 4.13

En ningún caso hemos observado la evidencia del ataque del radical al carbeno.

Con el objetivo de encontrar una evidencia directa de este ataque, irradiamos una

mezcla del acetato de oxima de la benzofenona y el carbeno en presencia de

atrapadores de radicales como TEMPO y difenildiseleniuro (Ph2Se2). En estos casos,

31 Ver referencia 24 de este capítulo.


57

se observaba una mezcla de reacción muy compleja sin detectarse el carbeno 4,

probablemente por la interacción del radical iminilo con los atrapadores de radicales.

Por otro lado y pensando que el hidrogeno del carbeno 4 podría venir del medio

de reacción, utilizamos un disolvente deuterado; de manera que así obtendríamos el

carbeno con deuterio en esa posición (Esquema 4.14).

Esquema 4.14

Por ello, irradiamos el carbeno de partida 2 y el acetato de oxima de la

benzofenona 1 en presencia de THF deuterado o acetonitrilo deuterado como

disolvente, pero seguíamos obteniendo el carbeno con hidrogeno 4.

Continuamos reemplazando el grupo metilo del carbeno y el grupo acetato de la

aciloxima de la benzofenona por sus análogos deuterados. Para ello, llevamos a cabo

su síntesis por el procedimiento habitual ya comentada en páginas anteriores.

Para obtener el carbeno 10 reemplazamos el triflato de metilo por triflato de

metilo deuterado (Esquema 4.15).

Esquema 4.15

Para sintetizar el acetato deuterado de oxima de la benzofenona 11 se sustituyó el

cloruro de acetilo por el cloruro de acetilo deuterado (Esquema 4.16).


58

Esquema 4.16

Tal y como se observa en el Esquema 4.17, el hidrógeno no proviene ni del

metoxi del carbeno ni del acetato de oxima, ya que obtuvimos el carbeno con

hidrógeno 12. En este caso, también observamos la formación de la azepina 13.

Esquema 4.17

Estos resultados nos llevaron a pensar que el hidrógeno podría incorporarse

mediante un proceso de protonación y no radicalario, de manera que trazas de agua

en el medio de reacción fueran suficientes para transferir un protón32. Por lo tanto,

32 Algunos intermedios metalados zwitteriónicos incorporan un átomo de hidrógeno (deuterio) en presencia de agua (D2O). Ver por ejemplo: Barluenga, J.; Tomás, M.; Rubio, E.; López-Pelegrín, J. A.; García-Granda, S.; Pertierra, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 695. Barluenga, J. Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1385. Barluenga, J.; Rodríguez, F.; Fañanás, F. J.; Flórez, J. Top. Organomet. Chem. 2004, 13, 59. Barluenga, J.; Martínez, S. ARKIVOC 2006, 129.


59

llevamos a cabo la reacción del carbeno de partida y del acetato de oxima de la

benzofenona sin deuterar en presencia de agua deuterada-acetonitrilo (9:1) de

manera que así el deuterio se incorporó tanto al carbeno 14 como a la benzoazepina

15 (Esquema 4.18).

Esquema 4.18

Tal y como se ha mencionado anteriormente, la reacción térmica entre la

aciloxima y el carbeno dan lugar a trazas del carbeno con hidrógeno después de 3 h

de agitación (Esquema 4.7). Sin embargo, el carbeno con hidrógeno no se observa si

la reacción se efectúa entre la imina y el carbeno por vía térmica (Esquema 4.12).

Así, podemos proponer que la irradiación de la aciloxima genera el radical

iminilo que se adiciona al carbeno mediante una adición 1,4 para formar el

intermedio A, que puede ser representado por dos estructuras resonantes (Esquema

4.19). Seguidamente se produce una transferencia electrónica fotoinducida33 para

dar el anión carbénico B, que con trazas de agua o agua deuterada genera el carbeno

con hidrógeno o deuterio, respectivamente.


60

Esquema 4.19

Aunque la participación en la reacción térmica entre la imina (que podría ser

generada por captación de hidrógeno una vez formado el radical iminilo) y el

carbeno no da lugar al carbeno con hidrógeno, sí que forma el ciclo de siete

miembros con un 17% de rendimiento. Como resultado, sugerimos un mecanismo

similar que el propuesto para la formación del carbeno con hidrógeno. La formación

de la azepina ocurre por adición 1,2 del radical iminilo al carbono carbénico y por

transferencia electrónica fotoinducida33 forma la especie C (Esquema 4.20). La

migración 1,2 promovida por el grupo metoxi provoca el cierre simultáneo para

generar el intermedio D34,35. La migración de hidrógeno regenera la aromaticidad y

se forma la azepina tras hidrólisis o deuterolisis.

33 La trasferencia electrónica fotoinducida de derivados de imina está bien documentada. Ver por ejemplo: Liu, H.; Li, B.; Liu, D.; Xu, Z. Chem. Phys. Lett. 2001, 350, 441. Kumar, A.; Ali, A.; Rao, C. P. J. Photochem. Photobiol. A: Chem. 2006, 177, 164. 34 Ver referencia 32 de este capítulo. 35 Esta migración del metal ha sido estudiada por el grupo de Barluenga para racionalizar la formación de azepinas a partir de 1-azadienos, alquinilcarbenos de cromo y carbociclos de siete eslabones. Ver por ejemplo: Barluenga, J.; Tomás, M.; Ballesteros, A.; Santamaría, J.; Carbajo, R. J.; López-Ortiz, F.; García-Granda, S.; Pertierra, P. Chem. Eur. J. 1996, 2, 88. Barluenga, J.; García-García, P.; Fernández-Rodríguez, M. A.; Aguilar, E.; Merino, I. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5875.


61

Esquema 4.20

Para estudiar el efecto de la temperatura, llevamos a cabo la irradiación a -20ºC,

pero desafortunadamente no se observaron cambios significativos comparados con

los obtenidos a temperatura ambiente. Finalmente, el mecanismo propuesto para la

formación de azepinas fue demostrado haciendo reaccionar el acetato de oxima de la

benzofenona deuterada 16, que fue sintetizada mediante el procedimiento habitual

pero utilizando benzofenona deuterada como producto de partida, frente al carbeno 2

(Esquema 4.21). En este caso, la azepina 18 se forma con un 35% de rendimiento

después de la migración de deuterio de D a E, tal y como hemos visto en el esquema

anterior. El mayor rendimiento de 18 puede ser explicado considerando el efecto

isotópico inverso en la posición del deuterio debido a un cambio de hibridación sp2 a

sp336.

36 Ver, por ejemplo: Mitchell, K. H.; Rogge, C. E.; Gierahn, T.; Fox, B. G. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2003, 100, 3784.


62

Esquema 4.21

Como resumen podemos decir que el radical iminilo generado

fotoquímicamente, es capaz de participar mediante una adición 1,4 a

alquinilcarbenos de Fischer en la síntesis de 5-aza-1-metala-1,3,5-hexatrienos;

mientras que con una adición radicalaria 1,2 podemos obtener azepinas.


63

4.4 Experimental section

4.4.1 Preparation of substrates for irradiation

• Preparation of carbene complexes

Carbene complexes were prepared according to literature procedures and have

been reported previously.

Methoxycarbenes 3 and 10 and etoxycarbene 2 were synthesized following the

usual method described by Fisher in 1964 for the first time. (Scheme 4.5 on page

48).

• Preparation of oximes

A solution of the corresponding aldehyde or ketone (10 mmol), hydroxylamine

hydrochloride (26 mmol) and pyridine (26 mmol) in ethanol (20 mL) was heated

under reflux for 14 h. The solvent was then removed under reduced pressure, and the

residue extracted with dichloromethane (50 mL). The organic layer was dried

(Na2SO4), filtered and evaporated under reduced pressure. The oxime was purified

by column chromatography.

• Preparation of acyloximes

The corresponding oxime (5 mmol) was dissolved in 5 mL of pyridine. 1.3

equivalents of acetyl chloride were dropped, and the mixture was stirred for 2 h at

room temperature. 50 mL of diethyl ether was then added and the resulting solution

was washed with HCl (10% aq solution) and NaHCO3 (5% aq solution). The organic

layer was dried (Na2SO4), filtered and evaporated under reduced pressure. The


64

resulting acyloxime was purified by column chromatography (silica gel,

hexane/EtOAc, 4:1). Compounds 1, 11, 16.

Compound 1 has been described in Chapter 2, reference 32.

Pentacarbonyl(1-trideuteromethoxy-3-phenyl-2-propynylidene)tungsten(0)

(10)

Molecular weight: 471.08

Empiric formula: C15H5D3O6W

Yield: 452 mg, 16%.

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.25 (m, 5H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 283.9 (C-1), 205.6, 197.4 (C=O), 132.9, 131.7, 129.0, 121.0 ppm. C-2, C-3 and CD3 not observed. UV: λ 245, 290, 314, 357, 465 nm (ε = 32450, 13180, 9250, 3150, 12590 M-1cm-1). Exact mass MALDI(-) (C 15H5D3O6W) calculated 471.001, measured 471.184. Observations: red solid.

Benzophenone trideuteroacetyloxime (11).


Empiric formula: C15H10D3NO2

Yield: 213 mg, 88%.

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.16 (m, 10H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 168.4, 164.3, 134.4, 132.2, 130.6, 129.4, 128.7, 128.5, 128.3, 128.1, 18.7 (m, CD3) ppm.

NO

O CD3

W(OC)5OCD3


65

UV: λ 210, 252 nm (ε = 9100, 16250 M-1cm-1). Exact mass: ESI(+) (C15H10D3NO2 + Na) calculated 265.1025, measured 265.1027. Observations: white solid. Mp: 68-70ºC

Bis(perdeuterophenyl)methanone acetyloxime (16).


Empiric formula: C15H3D10NO2

Yield: 239 mg, 96%.

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 2.07 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 168.5, 164.3, 134.4, 132.1, 130.5-127.2 (m, CD), 19.4 ppm. UV: λ 212, 252 nm (ε = 9120, 16330 M-1cm-1). Exact mass ESI(+) (C15H3D10NO2 + Na) calculated 272.1447, measured 272.1466. Observations: white solid. Mp: 70-72ºC

• General procedure for irradiation

In a typical experiment 0.2 mmol of the carbene complex and 0.2 mmol of the

acyloxime were dissolved in 10 ml of the appropriate solvent (commercial grade).

The solution was deoxygenated by bubbling with Argon and either irradiated for

three hours (cabinet photoreactor equipped with 16 low pressure-mercury lamps of 8

watts) or stirred at room temperature for the time specified for each case. The

solvent was removed under reduced pressure and the products were purified by

column chromatography (silica gel, hexane/EtOAc).

NO

O CH3

D D


66

Then compounds 4, 5, 6, 7, 9, 12, 13, 14, 15, 17, 18 were obtained by the

corresponding irradiation.

Pentacarbonyl{(2Z)-3-[(diphenylmethylene)amino]-1-ethoxy-3-phenyl-2-

propenylidene)}tungsten(0) (4).


Empiric formula: C29H21NO6W

Yield: 33 mg, 25%.

1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.30 (m, 15H), 7.18 (s, 1H, H-2), 4.66 (q, 2H, J=6.0 Hz), 1.26 (t, 3H, J=6.0 Hz) ppm. 13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 296.4 (C-1), 204.1, 198.2 (C=O), 164.2 (C=N), 150.0, 137.6, 136.3, 130.7, 130.6, 128.8, 128.5, 128.3, 127.9, 127.6, 125.8 (C-2), 78.8, 15.2 ppm. UV: λ 246, 289, 350, 451 nm (ε = 32910, 9880, 5430, 10210 M-1cm-1). Exact mass MALDI(-) (C29H21NO6W) calculated 663.088, measured 663.085.

Pentacarbonyl{(2Z)-3-[(diphenylmethylene)amino]-1-methoxy-3-phenyl-2-

propenylidene)}tungsten(0) (5).


Empiric formula: C28H19NO6W

Yield: 13 mg, 10%.

1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.26 (m, 15H), 7.12 (s, 1H, H-2), 4.34 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 296.5 (C-1), 204.0, 198.1 (C=O), 164.8 (C=N), 150.3, 137.8, 136.3, 130.7, 128.8, 128.7, 128.6, 128.3, 127.7, 124.5 (C-2), 68.9 ppm.

W(OC)5

PhH

NOEt Ph

Ph

W(OC)5

PhH

NOCH3 Ph

Ph


67

Exact mass MALDI(-) (C28H19NO6W) calculated 649.072, measured 649.013. (1Z,4Z)-3-ethoxy-1,5-diphenyl-3H-benzo[c]azepine (6).


Empiric formula: C24H21NO

Yield: 6 mg, 9%.

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.30 (m, 14H), 6.44 (d, 1H, J=4.5 Hz), 4.43 (d, 1H, J=4.5 Hz), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 1.38 (t, 3H, J=7.5 Hz) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 163.5 (C=N), 140.5, 140.4, 140.2, 139.0, 136.9, 133.4 (=CH), 129.8, 129.7, 129.3, 129.0, 128.9, 128.3, 128.0, 127.8, 127.7, 126.1, 88.8, 63.1, 15.3 ppm. Exact mass ESI(+) (C24H21NO + H) calculated 340.1701, measured 340.1689. Observations: White solid. Mp: 163-165ºC X-Ray: Appendix B

(1Z,4Z)-3-methoxy-1,5-diphenyl-3H-benzo[c]azepine (7).



Yield: 8 mg, 12%.

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.26 (m, 14H), 6.41 (d, 1H, J=4.5 Hz), 4.33 (d, 1H, J=4.5 Hz), 3.61 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 163.6 (C=N), 140.4, 140.4, 140.1, 139.2, 136.8, 133.0 (=CH), 130.1, 129.9, 129.8, 129.3, 129.0, 128.9, 128.6, 128.3, 128.0, 127.8, 126.1, 90.0, 55.2 ppm. Exact mass ESI(+) (C23H19NO + H) calculated 326.1545, measured 326.1540.

N

Ph

PhEtO

H

N

Ph

PhH3CO

H


68

Observations: white solid. Mp: 155-157ºC 3-ethoxy-2,2,5-triphenyl-2H-pyrrole (9).



Yield: 23 mg, 31%.

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.99 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 6H), 7.28-7.25 (m, 7H), 5.86 (s, 1H), 4.16-4.11 (q, 2H, J = 7.05 Hz) 1.44-1.40 (t, 3H, J = 7.05 Hz) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 184.4, 171.4, 141.3, 134.7, 130.3, 128.4, 128.0, 127.9, 127.4, 127.1, 95.0, 84.6, 68.0, 14.2 ppm. Exact mass ESI(+) (C24H21N1O1 + H): calculated 340.1623, measured 340.1683 Observations: Yellow solid. Mp: 140-143ºC X-Ray: Appendix B Pentacarbonyl{(2Z)-3-[(diphenylmethylene)amino]-1-trideuteromethoxy-3-

phenyl-2-propenylidene)}tungsten(0) (12).


Empiric formula: C28H16D3NO6W

Yield: 11 mg, 8%.

1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.28 (m, 15H), 7.12 (s, 1H, H-2) ppm. 13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 296.5 (C-1), 204.0, 198.1 (C=O), 164.8 (C=N), 150.3, 137.8, 136.3, 130.7, 128.8, 128.7, 128.6, 128.3, 127.7, 124.5 (C-2) ppm. CD3 not observed. Exact mass MALDI(-) (C28H16D3NO6W) calculated 652.090, measured 652.014.

W(OC)5

PhH

NOCD3 Ph

Ph

N

PhPh

H

EtO

Ph


69

Pentacarbonyl{(2Z)-2-deutero-3-[(diphenylmethylene)amino]-1-ethoxy-3-



Empiric formula: C29H20DNO6W

Yield: 44 mg, 33%.

1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.25 (m, 15H), 4.65 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, J=7.2 Hz) ppm.

13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 296.2 (C-1), 204.1, 198.3 (C=O), 164.2 (C=N), 150.0, 137.5, 136.3, 130.7, 128.8, 128.5, 128.3, 127.9, 127.6, 126.5 (t, DC-2, J=7 Hz), 78.7, 15.2 ppm.

Exact mass MALDI(-) (C29H20DNO6W) calculated 664.094, measured 664.031.

Pentacarbonyl{(2Z)-3-[(diperdeuterophenylmethylene)amino]-1-ethoxy-3-



Empiric formula: C29H11D10NO6W

Yield: 39 mg, 29%.

1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 2H, J=6.0 Hz), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.18 (s, 1H, H-2), 4.66 (q, 2H, J=6.0 Hz), 1.26 (t, 3H, J=6.0 Hz) ppm. 13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 296.3 (C-1), 204.1, 198.2 (C=O), 164.2 (C=N), 149.9, 137.5, 136.0, 130.5, 129.0, 128.8, 128.5, 128.3, 127.9, 125.8 (C-2), 78.7, 15.1 ppm. Exact mass MALDI(-) (C29H11D10NO6W) calculated 673.148, measured 673.171.

W(OC)5

Ph

NOEt Ph

PhD

W(OC)5

PhH

NOEt C6D5

C6D5


70

(1Z,4Z)-3-trideuteromethoxy-1,5-diphenyl-3H-benzo[c]azepine (13).


Empiric formula: C23H16D3NO

Yield: 7 mg, 10%.

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.24 (m, 14H), 6.41 (d, 1H, J=4.5 Hz), 4.33 (d, 1H, J=4.5 Hz) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 163.4 (C=N), 140.2, 140.1, 139.8, 138.8, 136.6, 132.8 (=CH), 130.1, 129.9, 129.7, 129.3, 129.0, 128.9, 128.6, 128.3, 128.0, 127.7, 125.8, 89.6 ppm. CD3 not observed. Exact mass ESI(+) (C23H16D3NO + H) calculated 329.1726, measured 329.1731. Observations: White solid. Mp: 150-152ºC

(1Z,4Z)-4-deutero-3-ethoxy-1,5-diphenyl-3H-benzo[c]azepine (15).


Empiric formula: C24H20DNO

Yield: 12 mg, 17%.

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.30 (m, 14H), 4.43 (s, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 1.37 (t, 3H, J=7.5 Hz) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 163.5 (C=N), 140.4, 140.4, 140.1, 138.9, 136.9, 133.0 (t, =CD, J=20 Hz), 129.8, 129.7, 129.3, 129.0, 128.9, 128.3, 128.0, 127.8, 126.2, 88.8, 63.1, 15.3 ppm. Exact mass ESI(+) (C24H20DNO + H) calculated 341.1762, measured 341.1759. Observations: White solid. Mp: 160-162ºC

N

Ph

PhD3CO

H

N

Ph

PhEtO

D


71

(1Z,4Z)-3,6,7,8,9-pentadeutero-3-ethoxy-5-(perdeuterophenyl)-1-phenyl-3H-

benzo[c]azepine (18).


Empiric formula: C24H11D10NO

Yield: 24 mg, 35%.

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.26 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 1.38 (t, 3H, J=7.5 Hz) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 163.5 (C=N), 140.5, 140.3, 139.9, 139.0, 136.8, 133.2 (=CH), 128.9, 128.3, 127.8, 88.4 (t, CD, J=21 Hz), 63.0, 15.2 ppm. Exact mass ESI(+) (C24H11D10NO + H) calculated 350.2305, measured 350.2324. Observations: White solid. Mp: 159-161ºC

N

Ph

PhDEtO

H

D

D

5- SÍNTESIS DE PRODUCTOS NATURALES

5. Síntesis de productos naturales

75

5.1 Introducción

En este capítulo, vamos a estudiar la posibilidad de utilizar los radicales iminilo

como precursores de heterociclos nitrogenados más complejos. Hasta tal punto que

seremos capaces de diseñar un procedimiento sintético para obtener compuestos de

gran interés químico y farmacológico, como por ejemplo, los alcaloides.

5.1.1 Los alcaloides y su estructura química

La palabra alcaloide fue utilizada por primera vez por W. Meissner en el primer

cuarto del siglo XIX (1819) para designar algunos compuestos activos que se

encontraban en los vegetales y que poseían carácter básico (Figura 5.1).

Figura 5.1: estructura de la codeína

Desde el punto de vista químico, todos los alcaloides están constituidos por al

menos carbono, nitrógeno e hidrógeno. Poseen estructuras químicas muy diversas,

lo que, aparte de dificultar su definición, explica el abanico de actividades

farmacológicas que pueden presentar.

Dada la actividad/toxicidad tan marcada en muchos de estos compuestos, en

múltiples ocasiones no se emplean las plantas que contienen alcaloides, sino los

alcaloides aislados de las mismas, bien controlados y dosificados. Hoy en día, lo


76

más eficaz sería su síntesis química, ya que es la manera más rápida y la única que

es capaz de paliar todas las demandas, además de preservar la naturaleza.

5.1.2 Criterios de clasificación

Los llamados “verdaderos alcaloides” derivan de su estructura total o

parcialmente de los aminoácidos. El grado de conservación de la estructura del

aminoácido en la del alcaloide es muy variable. En la mayoría de los casos, se

retiene la práctica totalidad de la misma salvo el grupo carboxilo, que por lo general,

suele perderse. A su vez, el aminoácido puede constituir la totalidad de la estructura

del alcaloide o sólo una parte de ésta, proviniendo el resto de la vía metabólica del

acetato-malonato, de la del ácido shikímico o de algunos precursores isoprénicos.

En el otro extremo de la escala, puede ocurrir que el aminoácido proporcione

únicamente el átomo de nitrógeno a través de un proceso de transaminación,

perteneciente el resto de la estructura a alguna de las grandes vías metabólicas. Se ha

creado la denominación de “pseudoalcaloide” para designar a éste último tipo de

compuestos.

Aunque los alcaloides son representantes arquetípicos del metabolismo de las

plantas, se encuentran también en gran variedad en microorganismos, hongos,

organismos marinos y algunas especies animales (anfibios, generalmente, y algunos

insectos). La inmensa mayoría contienen al menos un átomo de nitrógeno incluido

en el anillo; es decir, son compuestos heterocíclicos. Por dicho motivo, viene siendo

tradicional ya desde el siglo XIX clasificar los alcaloides de acuerdo con el tipo de

heterociclo que contienen (alcaloides piperidínicos, pirrolidínicos, indólicos,

fenantridínicos, isoquinolínicos, etc.)1 (Figura 5.2).

1 Marco. J. A. Química de los productos naturales: aspectos fundamentales del metabolismo secundario, Ed; Síntesis, Madrid, 2006.


77

Figura 5.2: heterociclos más comunes que forman parte de la estructura de

los alcaloides.

También ha gozado de uso bastante difundido la clasificación basada en el

origen biológico, casi siempre vegetal (alcaloides del curare, de la coca, del tabaco,

del tropano, etc.)

Los alcaloides sintetizados en este Trabajo los hemos clasificado según el tipo de

heterociclo que contienen; en nuestro caso, alcaloides derivados de fenantridina e

isoquinolina, que ya describiremos en los apartados correspondientes.

5.2 Reacciones de ciclación del radical iminilo

El rico potencial de los radicales iminilo, generados tanto térmicamente como

fotoquímicamente, se manifiesta en reacciones de ciclación.

Tal y como hemos visto en los Antecedentes de este Trabajo, en la mayoría de

los casos tiene lugar la formación de anillos heterocíclicos nitrogenados de cinco

miembros2.

2 Fallis, A. G.; Brinza, A. M. Tetrahedron 1997, 53, 17543. Gagosz, F.; Zard, S. Z. Synlett 1999,1978. Uchiyama, K.; Hayashi, Y.; Narasaka, K. Tetrahedron 1999, 55, 8915. Mikami, T.; Narasaka, K. Chem. Lett. 2000, 338. Kitamura, M.; Mori, Y.;

purina piridina

N

fenantridinaisoquinolinaquinolina

pirimidina

N

N

quinazolina

N

N NH

N N

N N

N N


78

Sin embargo, en nuestro grupo de investigación, hemos descrito la utilización de

radicales iminilo, generados a partir de la irradiación de aciloximas, para la

preparación de anillos de seis miembros tales como fenantridinas e isoquinolinas

(Esquema 5.1). Además, hemos visto que la formación de uno u otro ciclo se puede

razonar mediante cálculos teóricos, datos experimentales y, además, mediante

espectroscopía EPR3.

NOAc

h

N

N

hR R

R

Esquema 5.1

Teniendo en mente que los aza-heterociclos están presentes en importantes

productos naturales, hemos extendido esta metodología a la síntesis de aciloximas

más complejas con la finalidad de poder llegar a compuestos heterocíclicos más

complicados para finalmente obtener alcaloides o precursores de los mismos.

Narasaka, K. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2373. 3 Alonso, R.; Campos, P. J.; García, B.; Rodríguez, M. A. Org. Lett. 2006, 8, 3521.


79

5.3 Síntesis de heterociclos más complejos

5.3.1 Influencia del anillo espaciador

En trabajos preliminares, exploramos una simple sustitución (principalmente

fenil, vinil y etenil) en la estructura básica con un grupo fenilo como anillo

espaciador para producir fenantridinas e isoquinolinas (Figura 5.3):

Figura 5.3

Para estudiar la influencia del anillo espaciador, en primer lugar, intentamos

utilizar el grupo naftilo en vez de un grupo fenilo como espaciador4.

Para ello, partimos del compuesto comercial 2-fenil-1-naftaldehído y este lo

hacemos reaccionar con isopropilamina. El siguiente paso consiste en realizar una

reacción de acoplamiento, añadiendo bromuro de fenilmagnesio sobre la imina con

la finalidad de sustituir el grupo metóxido. Tras realizar una cromatografía de

columna en gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de

etilo (8:2) en la que se hidroliza la imina, se obtiene el aldehído buscado 19

(Esquema 5.2)5.

4 Alonso, R. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2008. 5 Cullen, K. E.; Sharp, J. T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993, 2961.


80

Esquema 5.2

Seguidamente preparamos la oxima y el acetato de oxima mediante los

procedimientos descritos con anterioridad6 (Esquema 5.3).

Esquema 5.3

Cuando lo sometimos a irradiación en acetonitrilo a través de vidrio Pyrex, el

compuesto 20 dio, con un 55% de rendimiento, la benzofenantridina 21, después de

la ciclación del radical iminilo sobre el fenilo seguido de la pérdida de hidrógeno

para recuperar la aromaticidad (Esquema 5.4).

6 Ver referencia 4 de este Capítulo.


81

N

OAc

h , Pyrex

CH3CN

N

NN

20

21 55%

Esquema 5.4

Sin embargo, la irradiación del indolil derivado 22, sintetizado a partir del

aldehído correspondiente, 2-fenil-1H-indol-3-carbaldehído7, da lugar a la formación

del nitrilo 23, en vez del esperado producto de ciclación (Esquema 5.5). La

formación de nitrilos ha sido también observada en reacciones descritas

previamente.

NH

NOAc

h , Pyrex

CH3CN NH

N

NH

CN

22

23 18%

Esquema 5.5


82

Estos resultados sugieren que el cierre del anillo provocado por la adición del

radical iminilo a un grupo fenilo como aceptor, es más lento en el caso de que el

anillo espaciador se trate de un ciclo de cinco que de un ciclo de seis con lo que, en

el primer caso, no puede competir con la formación del nitrilo. Este efecto puede

entenderse mediante cálculos teóricos DFT de estructuras y energías8,9. Como se

muestra en la Figura 5.4, de acuerdo a los cálculos, el cierre de anillo del radical 25

debe sobrepasar una barrera de 10.2 kcal/mol para alcanzar el estado de transición

25TS, mientras que la barrera se incrementa a 14.6 kcal/mol desde 24 al estado de

transición 24TS, lo que implica una mayor reactividad en el primer caso. La clave

para explicar esta diferencia de barrera energética se encuentra en la estructura de

los radicales iminilo.

24 (0.0)

NH

N

24TS (14.6)

4-MeO-24TS (14.5)

4-F-24TS (14.5)

2-MeO-24TS (22.2)

-Me-24TS (13.2)

129.5

132.9

2.993

1.985

4

7 Alonso, R.; Caballero, A.; Campos, P. J.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron, 2010, 66, 8828. 8 Todos los cálculos se efectuaron utilizando el paquete de programas Gaussian 03. Las geometrías de todos los compuestos modelo se optimizaron completamente sin ninguna resctricción de simetría al nivel B3PW91/6-31G*. Las estructuras optimizadas se caracterizaron como mínimos o puntos silla mediante el cálculo de frecuencias. 9 Gaussian 03, Revision C.02; Gaussian, Inc.: Wallingford, CT, 2004.


83

Figura 5.4: cálculos DFT de estructuras (parámetros en Ångstroms y grados) y

energías (kcal/mol)

En el anillo de 5 miembros 24, los ángulos de enlace C-C-C son de 129.5º y

132.9º y la distancia N-C de 2.993 Å; mientras que estos valores se reducen a

124.1º, 123.9º y 2.896 Å, respectivamente, en la estructura de seis miembros. A

modo de comparación, la Figura 5.4 también muestra los cálculos para el cierre de

anillo frente a un triple enlace, que permite la formación de isoquinolina10. Aunque

el modelo 26 tiene una distancia N-C de 3.262 Å, nuestros cálculos indican una

barrera de 7.2 kcal/mol. Una vez más, los ángulos del enlace C-C-C se reducen a

122.6º y 122.0º, lo que explica su importancia en el curso de la reacción.

Finalmente, con el objetivo de estudiar la influencia de algunos sustituyentes en

la reactividad de los intermedios radicalarios, se han llevado a cabo cálculos en la

estructura 24 sustituida por Me, MeO o F.

10 Ver referencia 3 y 4 de este Capítulo.


84

Tal y como se muestra en la Figura 5.4, la influencia del MeO y el F en la

posición 4 es casi nula, mientras que la presencia de MeO en la posición 2

incrementa la barrera energética a 22.2 kcal/mol, posiblemente debido a efectos

estéricos. Por el contrario, la presencia de Me en la posición alfa de la imina

desciende la barrera energética a 13.2 kcal/mol, lo que revela que el grupo metilo en

el carbono imínico no sólo previene la formación de nitrilo sino que favorece la

ciclación, probablemente debido a efectos electrónicos.

Coherentemente, el siguiente paso sería extender el estudio de la ciclación de

aciloximas con un anillo espaciador de cinco miembros pero con la presencia de un

grupo metilo en el carbono imínico.

5.3.2. Influencia del grupo metilo en el carbono imínico

Así, partiendo de 2-fenil-1H-indol-3-carbaldehído, sintetizamos la aciloxima 32,

mucho más compleja que las anteriores. Para llevar a cabo su síntesis fue necesario,

en primer lugar, proteger la amina del indol en forma de N-Boc11, tal y como vemos

en el Esquema 5.6. De este modo, obtenemos el aldehído 27.

Esquema 5.6

11 Tarbell, D. S.; Yamamoto, Y.; Pope, B. M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978, 69, 730.


85

Después, con bromuro de metil magnesio12, generamos el alcohol terciario 28,

que oxidamos con periodinano de Dess-Martin13 para obtener la cetona 29 (Esquema

5.7).

MeMgBr

THF N

OH

Boc

DMP

CH2Cl2 N

O

Boc

28

29

N

O

Boc

27

Esquema 5.7

Seguidamente, desprotegemos la amina del Boc mediante el tratamiento con

ácido tetrafluorobórico14 en acetonitrilo para dar lugar a la cetona 30 (Esquema 5.8).

Esquema 5.8

12 Furniss, B. S.; Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G.; Tatchell, A. R. VOGEL’S, Text Book of Practical Organic Chemistry; Longman Scientific & Technical: Essex, 1989, p. 537. 13 Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4155. 14 Wuts, P. G. M.; Greene, T. W. Greene’s Protective groups in Organic Synthesis; New Jersey (USA), Wiley, 2007.


86

Por último generamos la oxima 31 y el acetato de oxima 32 por los

procedimientos ya descritos (Esquema 5.9).

Esquema 5.9

Su posterior irradiación con una lámpara de mercurio de media presión de 400 W

en acetonitrilo dio lugar a la indoloquinolina 33 con un 60% de rendimiento

(Esquema 5.10).

Esquema 5.10

Este resultado experimental concuerda perfectamente con lo que hemos

observado en los cálculos: la presencia de metilo en el carbono imínico previene de

la formación del nitrilo y, además, favorece el proceso de ciclación.


87

También estudiamos como grupo espaciador un anillo de pirazol. Para ello,

partimos del ácido 5-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico. En primer lugar, protegemos la

amina porque sabemos que si no, la síntesis genera bastantes problemas a la hora de

preparar, por ejemplo, la oxima. En este caso, metilamos la amina en vez de

protegerla con Boc; porque así, de un solo paso, también convertíamos el ácido

carboxílico en éster, mucho más fácil de trabajar15. Sorprendentemente, obtuvimos

dos isómeros 34 y 35 con un 13% y un 15% de rendimiento, respectivamente

(Esquema 5.11), que pudimos separar por cromatografía de columna.

Esquema 5.11

Con el objetivo de diferenciar los dos isómeros 34 y 35 realizamos varios

experimentos de Resonancia Magnética Nuclear unidimensional y bidimensional.

Tal y como observamos en el espectro 2D NOESY del compuesto 34 que se

muestra a continuación (Figura 5.5), aparece NOE entre uno de los hidrógenos del

metilo unido al nitrógeno del pirazol y el hidrógeno aromático en alfa. Lo que

significa que estamos claramente ante el compuesto 34.

15 Osaka, A.; Nakajima, S.; Maruyama, K. J. Org. Chem. 1992, 57, 7355.


88

Figura 5.5: espectro 2D NOESY del compuesto 34

H

H

NN

O

MeO

H HH

H

35

NN

O

MeO

34

H

H

HH


89

Hicimos reaccionar cada uno de los isómeros por separado para obtener sus

respectivas aciloximas 41 y 47.

A continuación, voy a detallar el procedimiento sintético para obtener la

aciloxima 41. Para la obtención de la aciloxima 47, efectuaremos el mismo esquema

de síntesis.

Reducimos el éster metílico 34 con tetrahidruro de litio y aluminio16 en THF

para obtener el alcohol primario 36. Seguidamente, oxidamos con periodinano de

Dess-Martin para obtener el aldehído 37 (Esquema 5.12).

Esquema 5.12

Después, con bromuro de metilmagnesio generamos el alcohol terciario 38, que

posteriormente oxidamos con dicromato de sodio para obtener la cetona 3917

(Esquema 5.13).

16 Ver referencia 12, p. 474 de este Capítulo.

17 Ver referencia 12, p. 609 de este Capítulo.


90

Esquema 5.13

El posterior tratamiento con clorhidrato de hidroxilamina en etanol genera la

oxima 40 y haciéndola reaccionar con cloruro de acetilo en piridina obtenemos el

éster de oxima 41 (Esquema 5.14).

Esquema 5.14


91

Para obtener la aciloxima 47, se procede de una manera similar partiendo del

compuesto 35 (Esquema 5.15).

Esquema 5.15

Si irradiamos cada una de ellas, obtenemos las pirazoloquinolinas

correspondientes 48 y 49 (Esquema 5.16). Vemos que la pirazoloquinolina 49 tan

solo la obtenemos con un 5% de rendimiento, posiblemente debido a que el cierre de

ciclo esta menos favorecido al interaccionar el metilo del pirazol con el grupo fenilo

en orto.


92

Esquema 5.16

5.3.3 Influencia del aceptor del radical iminilo

También hemos estudiado el cierre del radical iminilo frente a anillos

heteroaromáticos.

Para estudiar la influencia del anillo de tiofeno18 como aceptor del radical

iminilo, preparamos la tienoisoquinolina 53 con un 56% de rendimiento a partir de

la aciloxima 52 (Esquema 5.18). Ésta la sintetizamos mediante un acoplamiento de

Suzuki entre el 2-bromobenzaldehído y el ácido 2-tiofenborónico, tal y como se

muestra en el Esquema 5.1719.

18 Ver referencia 4 de este Capítulo.

19 Murakami, M.; Kadowaki, S.; Fujimoto, A.; Ishibashi, M.; Matsuda, T. Org. Lett. 2005, 7, 2059.


93

Br

O S BOH

OH

Pd(PPh3)4, K2CO3

DMEO

S

NH2OH HCl

NaAc, EtOHN

S

OAc

52 88%

50 80%

N

S

OH

51 88%

AcCl, Py

Esquema 5.17

Esquema 5.18

Seguidamente, nos planteamos utilizar nuestra metodología en la ciclación del

radical iminilo con un anillo de piridina. Las publicaciones de cierre de anillo de

radicales centrados en el átomo de carbono frente a anillos de piridina es rara20;

pero, no hay casi ejemplos descritos de la reacción análoga en radicales centrados en

el átomo de nitrógeno21.

20 Bacqué, E.; El Qacemi, M.; Zard, S. Z. Org. Lett. 2004, 6, 3671. 21 Servais, A.; Azzouz, M.; Lopes, D.; Courillon, C.; Malacria, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 576. Larraufie, M.-H.; Ollivier, C.; Fensterbank, L.; Malacria, M.; Lacôte, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2178.


94

De una manera análoga a la aciloxima 52; aunque esta vez partiendo del

compuesto 2-bromobenzofenona para evitar la formación de nitrilo, llevamos a cabo

un acoplamiento de Suzuki para obtener la aciloxima 56 (Esquema 5.19).

Esquema 5.19

El radical iminilo, generado por irradiación del compuesto 56 en CH3CN, dio

lugar a la ciclación con el anillo de piridina para así obtener la 6-

metilbenzonaftiridina 57 con un 90% de rendimiento (Esquema 5.20).

Esquema 5.20

Hemos visto que esta metodología resulta interesante para sintetizar distintos

tipos de heterociclos nitrogenados y, además, con buenos resultados. Teniendo en


95

mente que los heterociclos nitrogenados están presentes en una gran variedad de

productos naturales, se nos ocurrió aplicar esta metodología sintética para obtener

una serie de alcaloides; ya que estos, poseen núcleos semejantes a los heterociclos

nitrogenados previamente sintetizados.

5.4 Síntesis de productos naturales

5.4.1 Síntesis de trisferidina

Decidimos comenzar con un alcaloide sencillo, la trisferidina, ya que posee una

estructura fenantridina (Figura 5.6), que nosotros podemos obtener fácilmente

mediante nuestro procedimiento si pensamos en un cierre de ciclo intramolecular

sobre fenilo, al generar el radical iminilo por irradiación fotoquímica de la O-

aciloxima correspondiente.

Figura 5.6: trisferidina

La trisferidina es un alcaloide que se encuentra en las Amaryllidaceae, una

familia de plantas ampliamente utilizadas en el ámbito medicinal (Figura 5.7).

Figura 5.7: Hymenocallis festalis y Cyrtanthus obliquus


96

Cerca de 500 alcaloides de esta familia de plantas han sido aislados y la mayoría,

poseen actividad biológica22. Concretamente, se han empleado en la lucha contra el

Alzehimer23 y se ha demostrado su acción como antimaláricos24, sedantes25,

antivirales26, analgésicos27 y antihipertensivos28.

Concretamente, la trisferidina posee propiedades anticancerígenas, ya que es

capaz de inhibir el efecto de las P-glicoproteínas, responsables de generar resistencia

a los fármacos utilizados en quimioterapia y además, es capaz de inducir apoptosis

en las células tumorales29.

De este alcaloide se recogen varias síntesis en la bibliografía30.

La retrosíntesis propuesta utilizando la reactividad propia de este trabajo es la

siguiente (Esquema 5.21):

22 Jin, Z. Nat. Prod. Rep. 2011, 28, 1126. 23 Elgorashi, E. E.; Stafford, G. I.; Van Staden, J. Plant. Med. 2004, 70, 260. Marco-Contelles, J.; Carreiras, M. do C.; Rodríguez, C.; Villarroya, M.; García, A. G. Chem. Rev. 2006, 106, 116. 24 Sener, B.; Orhan, I.; Satayavivad, J. Phytother. Res. 2003, 17, 1220. 25 Amos, S.; Binda, L.; Akah, P.; Wambebe, C.; Gamaniel, K. Fitoterapia 2003, 74, 23. 26 Gabrielsen, B.; Monath, T. P.; Huggins, J. W.; Fefauver, D. F.; Pettit, G. R.; Groszek, G.; Hollingshead, M.; Kirsi, J. J.; Shannon, W. M.; Schubert, E. M.; Dare, J.; Ugarkar, B.; Ussery, M. A.; Phelan, M. J. J. Nat. Prod. 1992, 55, 1569. 27 Tanker, M.; Citoglu, G.; Gumusel, B.; Sener, B. Int. J. Pharmacogn. 1996, 34, 194. 28 Schmeda-Hirschmann, G.; Rodríguez, J. A.; Loyola, J. I.; Astudillo, L.; Bastida, J.; Viladomat, F.; Codina, C. Pharm. Pharmacol. Commun. 2000, 6, 309. 29 Kupkó, I.; Réthy, B.; Hohmann, J.; Molnár, J.; Ocsovszki, I.; Falkay, G. in vivo 2009, 23, 41. 30 Harayama, T.; Akamatsu, H.; Okamura, K.; Miyagoe, T.; Akiyama, T.; Abe, H.; Takeuchi, Y. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 523. Kumemura, T.; Choschi, T.; Yukawa, J.; Hirose, A.; Nobuhiro, J.; Hibino, S. Heterocycles 2005, 66, 87. Sanz, R.; Fernández, Y.; Castroviejo, M. P.; Pérez, A.; Fañanás, F. J. Eur. J. Org. Chem. 2007, 62.


97

Esquema 5.21

Partimos del producto comercial 6-bromopiperonal, el cual se hace reaccionar

con el ácido fenilborónico en condiciones de acoplamiento de Suzuki. De esta

forma, se prepara el 6-fenilpiperonal (58) (Esquema 5.22)31.

Esquema 5.22

Posteriormente, se prepara la oxima del 6-fenilpiperonal 59 por tratamiento con

clorhidrato de hidroxilamina en etanol y, seguidamente, el acetato de oxima del 6-

fenilpiperonal 60 utilizando cloruro de acetilo y piridina como base (Esquema 5.23).

31 Murakami, M.; Kadowaki, S.; Fujimoto, A.; Ishibashi, M.; Matsuda, T. Org. Lett. 2005, 7, 2059.


98

NH2OH HCl

NaAcO, EtOH

O

OO

58

O

O NOH

59 95%

O

O NOAc

60 85%

AcCl, Py

Esquema 5.23

La irradiación durante 4 horas a través de vidrio Pyrex de una disolución

aproximadamente 0.01 M de 60 en acetonitrilo dio lugar a trisferidina 61 con un

rendimiento del 39% (Esquema 5.24). El rendimiento total desde el producto

comercial 6-bromopiperonal y tras cuatro etapas de reacción fue del 29%.

Esquema 5.24

5.4.2 Síntesis del precursor de vasconina y derivados

Compuestos como la vasconina, assoanina, oxoassoanina y pratosina (Figura

5.8), son una variedad de alcaloides derivados de las pirrolofenantridinas, que se


99

aislan de plantas como Narcissus vasconicus32 y Narcissus assoanus33 (Figura 5.9),

propias de regiones templadas y cálidas de todos los continentes.

Figura 5.8: alcaloides pirrolofenantridínicos

Estas plantas eran utilizadas, por ejemplo, por aborígenes americanos para el

tratamiento del reumatismo, asma, bronquitis, laringitis, fiebres y verrugas32.

Figura 5.9: Narcissus vasconicus

32 Bastida, J.; Codina, C.; Viladomat, F.; Rubiralta, M.; Quirion, J.-C.; Weniger, B. J. Nat. Prod. 1992,

25, 122.


100

Concretamente, la vasconina y sus derivados: assoanina, oxoassoanina y

pratosina son alcaloides que poseen además, propiedades anticancerígenas34; por lo

que resulta interesante desarrollar métodos de síntesis para este tipo de compuestos.

Cheng y colaboradores sintetizaron vasconina, una vez aislada de su fuente

natural, mediante ciclación fotoquímica. También sintetizaron assoanina y

oxoassoanina (Esquema 5.25)34.

O

O

N

O

O

O

NO

O

N

O

Brh

O

O

N

Cl-

B2H6

O2

THF

HCl

Esquema 5.25

El descubrimiento y la primera síntesis de assoanina fue descrita en 1956 por

Wildman et al. También comprobaron que la oxidación en condiciones neutras de la

assoanina daba lugar a oxoassoanina35.

La síntesis de este tipo de heterociclos, las pirrolofenantridinas, ha sido bastante

estudiada; y por ello, se han descrito diversos métodos de obtención: mediante la

33 Llabres, J. M.; Viladomat, F.; Bastida, J.; Codina, C.; Rubiralta, M. Phytochemistry 1986, 25, 2637.

34 Zee-Cheng, R. K.-Y.; Yan, S.-J.; Cheng, C. C. J. Med. Chem. 1978, 21, 199. Pettit, G. R.; Gaddamidi, V.; Goswami, A.; Cragg, G. M. J. Nat. Prod. 1984, 47, 796. Chattopadhyay, S. C.; Chattopadhyay, U.; Mathur, P.; Saini, K. S. Planta Med. 1983, 49, 252. 35 Fales, H. M.; Giuffrida, L. D.; Wildman, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 4145.


101

reacción de Diels-Alder intramolecular36, acoplamiento de Suzuki37, cicloadición

intramolecular de arinos38 y pironas-alquinos39, catálisis con Pd40 o ciclación

radicalaria por acción de AIBN41.

Conociendo las posibilidades de ciclación intramolecular del radical iminilo

partiendo de una O-aciloxima, se nos ocurrió la retrosíntesis siguiente (Esquema

5.26):

Esquema 5.26

El interés de este esquema retrosintético radica en la preparación del compuesto

62, ya que su transformación a vasconina y derivados se han descrito con

anterioridad (Esquema 5.27)41.

36 Hayakawa, K.; Yasukouchi, T.; Kanematsu, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5895. 37 Siddiqui, M. A.; Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1523.

38 Meirás, D. P.; Guitián, E.; Castedo, L. Tetrahedron Lett. 1990, 2331.

39 Pérez, D.; Guitián, E.; Castedo, L. Tetrahedron Lett. 1992, 2407.

40 Grigg, R.; Teasdale, A.; Sridharan, V. Tetrahedron Lett. 1991, 3859. b) Black, D. St. C.; Keller, P. A.; Kumar, N. Tetrahedron 1993, 49, 151. 41 Rosa, A. M.; Lobo, A. M.; Branco, P. S.; Prabhakar, S.; Sà-da-Costa, M. Tetrahedron 1997, 53, 299.


102

Al tratar 62 con tribromuro de fósforo, se obtiene vasconina. Una vez obtenida

ésta, una reducción con borohidruro de sodio en metanol da lugar a assoanina. Con

la oxidación alcalina de vasconina mediante peróxido de hidrógeno se obtiene

oxoassoanina. Finalmente, el tratamiento de vasconina con hexacianoferrato de

potasio permite obtener pratosina.

Esquema 5.27

Por lo tanto, si conseguimos sintetizar este precursor a partir de la ciclación

fotoquímica intramolecular de la O-aciloxima 63, estaríamos ante un nuevo

procedimiento de síntesis de este tipo de alcaloides.

La síntesis propuesta por nuestro grupo de investigación para obtener el

precursor de la vasconina 62, se compone de seis etapas y una última que consiste en

un cierre fotoquímico intramolecular donde se pone en juego el radical iminilo. Para


103

ello, se partió de dos productos comerciales: 3-bromofenetilalcohol y 6-

bromoveratraldehído.

Para comenzar, protegemos el grupo alcohol del 3-bromofenetilalcohol con tert-

butilclorodimetilsilano e imidazol (Esquema 5.28)42:

Esquema 5.28

A continuación formamos el ácido borónico correspondiente utilizando butilitio

y trimetilborato en tetrahidrofurano seco a -78º (Esquema 5.29)43:

Esquema 5.29

Posteriormente, se adiciona 6-bromoveratraldehído en condiciones de

acoplamiento de Suzuki (Esquema 5.30) para obtener el aldehído 66:

42Corey, E. J.; Venkateswarlu, A. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190. 43 Li, Z. H.; Wong, M. S.; Tao, Y.; D’lorio, M. J. Org. Chem. 2004, 69, 925.


104

Esquema 5.30

Sintetizamos la oxima del aldehído (67) por tratamiento con clorhidrato de

hidroxilamina en etanol y el acetato de oxima (68) con cloruro de acetilo utilizando

piridina como base (Esquema 5.31):

Esquema 5.31

Una vez que llegamos a este punto, nos planteamos la posibilidad de irradiar el

compuesto 68 antes de efectuar la desprotección del grupo alcohol.

Así que se realizó la irradiación con una lámpara de mercurio de media presión

de 400 W de potencia y se utilizó un filtro Pyrex para seleccionar la longitud de

onda de la radiación incidente (Esquema 5.32):


105

Esquema 5.32

Como vemos, esta reacción condujo a la formación de los dos regioisómeros 69

y 70. Una vez separados por cromatografía de columna efectuamos la desprotección

del isómero 69, que dio lugar al compuesto 62 (Esquema 5.33):

Esquema 5.33

A la vista de los rendimientos que observamos en el Esquema 5.33, este no

resulta un buen procedimiento de síntesis para la obtención del derivado 62; por

tanto, se nos ocurrió desproteger el compuesto 68 previamente a la irradiación,

(Esquema 5.34) de manera que así el grupo alcohol pudiese favorecer el cierre

fotoquímico del ciclo en la posición deseada (Esquema 5.35):


106

Esquema 5.34

OH

N

O

O OAc

OH

62 53%

N

O

O

N

O

O

OH

71 27%

72 12%

N

O

O

h , Pyrex

400 W, 1h

63

Esquema 5.35

De esta forma obtenemos el precursor de la vasconina 62 con un 53% de

rendimiento.

En el desarrollo de este capítulo, hemos visto que hemos sido capaces de

sintetizar heterociclos más complejos mediante un proceso de ciclación

intramolecular del radical iminilo. Además, hemos aplicado este procedimiento para

sintetizar trisferidina y el precursor de vasconina, productos naturales con interés

biológico.


107


5.5.1 More complex heterocyclic synthesis

Compounds 19-23, 50-53 have been described in reference 4 in this Chapter.

Tert-butyl 3-formyl-2-phenyl-1H-indole-1-carboxylate (27).

Under an inert-gas atmosphere, a two necked flask was charged with the

commercial product 2-phenyl-1H-indole-3-carbaldehyde (9 mmol, 2 g) and

dissolved in dry dichlorometane (40 ml). Then, triethylamine (9 mmol, 0.9 g) and 4-

(dimethylamino)pyridine (9 mmol, 1.1 g) were added. The mixture was stirred for

10 minutes. After that, di-tert-butyl-dicarbonate (10 mmol, 2.4 g) was added slowly.

The solution was stirred at room temperature until the starting material was

consumed. The resulting solution was washed with HCl 2M, water and brine. The

organic layer was dried (Na2SO4), filtered and evaporated under reduced pressure.


Empiric formula: C20H19NO3

Yield: 2.6 g, 92%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 8.43 – 8.36 (m, 1H), 8.25 – 8.19 (m, 1H), 7.53 – 7.39 (m, 7H), 1.27 (s, 9H) ppm.

13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 188.2, 149.9, 149.2, 136.2, 130.9, 130.0, 129.2, 128.0, 125.9, 125.4, 124.7, 121.9, 119.6, 114.8, 84.9, 27.3 ppm. Exact mass: ESI(+) (C20H19NO3+H) calculated 322.1438, measured 322.1446.

N

O

Boc


108

Tert-butyl 3-(1-hydroxyethyl)-2-phenyl-1H-indole-1-carboxylate (28).

In a two necked flask under Argon atmosphere, compound 27 (8 mmol, 2.5 g)

was dissolved in dry THF. With good stirring, methylmagnesium bromide (24

mmol, 8 ml) was dropped. The solution was stirred at room temperature overnight.

Ammonium chloride was added slowly to the resulting solution and extracted with

diethylether. The organic layer was dried (Na2SO4), filtered and evaporated under

reduced pressure.



Yield: 2.3 g, 86%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (m, 7H), 4.78 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 149.9, 136.7, 134.5, 133.6, 129.5, 127.6, 127.6, 126.9, 124.2, 123.5, 122.4, 120.8, 115.0, 82.8, 63.7, 27.2, 23.3 ppm. Exact mass: ESI(+) (C21H23NO3+Na) calculated 360.1570, measured 360.1576. Tert-butyl 3-acetyl-2-phenyl-1H-indole-1-carboxylate (29).

Compound 28 (4 mmol, 1.4 g) was dissolved in CH2Cl2. Then, a Dess-Martin

periodinane solution (9 ml) was added. After stirring for 5 hours, the reaction was

finished. The resulting solution was washed with saturated NaHCO3 and sodium

thiosulphate. The organic layer was extracted with dichloromethane, dried (Na2SO4),

filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting ketone was purified by

column chromatography (silica gel, hexane/EtOAc, 7:3).

N

OH

Boc


109



Yield: 0.21g. 18%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (m, 7H), 1.85 (s, 3H), 1.23 (s, 9H) ppm.

13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 196.4, 149.6, 143.5, 135.8, 134.0, 129.9, 129.1, 128.3, 127.2, 125.4, 124.3, 122.3, 121.0, 114.7, 84.6, 30.7, 27.4 ppm. Exact mass: ESI(+) (C21H21NO3+H) calculated 336.1594, measured 336.1588. 1-(2-phenyl-1H-indol-3-yl)ethanone (30).

The Boc-desprotection of compound 29 (0.5 mmol, 0.2 g) was obtained by

addition of HBF4 (2 ml) dropwise after dissolving in acetonitrile. The reaction was

stirred until starting product was consumed. The resulting solution was washed with

water, saturated NaHCO3 and aqueous NaCl. The organic layer was extracted with

dichloromethane, dried (Na2SO4), filtered and evaporated under reduced pressure.

The resulting product was purified by column chromatography (silica gel,

hexane/EtOAc, 6:4).



Yield: 43 mg, 33%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 3.8, 3.0 Hz, 3H), 7.42 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 7.28 – 7.17 (m, 2H), 2.14 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 199.2, 149.1, 138.6, 135.8, 132.4, 132.0, 131.1, 130.1, 125.7, 124.7, 124.4, 117.2, 113.7, 31.6 ppm.

N

O

Boc

N

O

H


110

Exact mass: ESI(+) (C16H13NO+H) calculated 236.1070, measured 236.1071. 1-(2-phenyl-1H-indol-3-yl)ethanone oxime (31).

A solution of the corresponding ketone 30 (0.2 mmol, 50 mg), hydroxylamine

hydrochloride (0.5 mmol, 40 mg) and sodium acetate (0.5 mmol, 40 mg) in ethanol

(20 mL) was heated under reflux for 14 h. The solvent was then removed under

reduced pressure and the residue extracted with dichloromethane (50 mL). The

organic layer was dried (Na2SO4), filtered and evaporated under reduced pressure.

The oxime was purified by column chromatography.


Empiric formula: C16H14N2O

Yield: 50 mg, 90%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.36 (m, 8H), 2.07 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 153.6, 137.0, 135.5, 132.3, 128.8, 128.5, 128.4, 127.5, 123.0, 121.0, 120.5, 110.8, 29.7 ppm.

Exact mass: ESI(+) (C16H14N2O+H) calculated 251.1179, measured 251.1178. 1-(2-phenyl-1H-indol-3-yl)ethanone O-acetyloxime (32).

The oxime 31 (0.5 mmol, 0.1 g) was dissolved in 5 mL of pyridine and

immersed in an ice bath. 1.3 equivalents of acetyl chloride were dropped, and the

mixture was stirred for 2 h at room temperature. 50 mL of diethylether was then

added and the resulting solution was washed with HCl (10% aq solution) and

NaHCO3 (5% aq solution). The organic layer was dried (Na2SO4), filtered and

N

N

H

OH


111

evaporated under reduced pressure. The resulting acyloxime was purified by column

chromatography (silica gel, hexane/EtOAc, 8:2).


Empiric formula: C18H16N2O2

Yield: 51 mg, 33%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.58 – 7.41 (m, 5H), 7.41 – 7.28 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 173.9, 144.4, 135.0, 132.7, 129.7, 128.7, 127.3, 125.4, 123.6, 122.3, 121.3, 117.2, 115.2, 110.8, 30.3, 26.2 ppm. Exact mass: ESI(+) (C18H16N2O2+H) calculated 293.1285, measured 293.1279.

UV: λ 223, 249, 300nm, (ε = 11200, 7860, 5760 M-1 cm-1) 6-methyl-11H-indolo[3,2-c]quinoline (33).

The O-acetyloxime 32 (90 mg; 0.3 mmol) was dissolved in 50 ml of

deoxygenated and dried acetonitrile in a photochemical immersion well reactor. The

solution was irradiated at room temperature under Argon atmosphere, through Pyrex

glass with a 400 W medium-pressure mercury lamp, until the compound 32 was

consumed (TLC, hex/EtOAc 8/2). When the starting material was consumed, the

solvent was removed using a rotator evaporator. The product was purified by

column chromatography (silica gel, hexane/EtOAc 8:2).


Empiric formula: C16H12N2

Yield: 44 mg, 60%

N

N

H

OAc

NH

N


112

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 15.9, 8.2 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 13.0, 7.7 Hz, 2H), 7.64 – 7.52 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 140.0, 138.5, 129.1, 128.4, 125.4, 125.2, 123.4, 121.9, 121.4, 120.4, 116.0, 114.1, 113.0, 112.3, 111.4, 31.6 ppm. Exact mass: ESI(+) (C16H12N2+H) calculated 233.1073, measured 233.1069. methyl 1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (34).

The commercial product 5-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (6 mmol, 1.1

g) was dissolved in DMF (20 ml). To the solution, potassium carbonate (24 mmol,

3.4 g) and methyl iodide (8.8 mmol, 1.2 g) were added. The mixture was heated

under reflux at 160ºC overnight. The reaction was poured into water and extracted

with dichlorometane, dried (Na2SO4), filtered and evaporated under reduced

pressure. The reaction was purified by column chromatography (silica gel,

hexane/EtOAc, 8:2). Then, the isomer compounds 34 and 35 were obtained.



Yield: 0.17 g, 13%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 2H), 7.40 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 163.4, 153.2, 135.6, 132.2, 129.8, 129.1, 128.4, 127.8, 111.3, 51.2, 39.3 ppm. Exact mass: ESI(+) (C12H12N2O2+H) calculated 217.0972, measured 217.0972.

NN

O

MeO


113

methyl 1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (35).



Yield: 0.19 g, 15%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 163.4, 146.1, 141.1, 129.8, 129.4, 128.8, 128.3, 112.3, 51.1, 37.3 ppm. Exact mass: ESI(+) (C12H12N2O2+H) calculated 217.0972, measured 217.0970. (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methanol (36).

In a two necked flask under Argon, the methyl ester 34 (0.5 mmol, 0.1 g) was

dissolved in dry THF. In another two necked flask under inert atmosphere, was set

LiAlH 4 (1.4 mmol, 0.1 g) in dry THF. Then, the solution with the aldehyde was

dropped into the LiAlH4 solution. The mixture was stirred overnight. To finish the

reaction, water was added dropwise, extracted with ether and washed with aqueous

NaOH. After several extractions, organic layers were collected and dried over

anhydrous sodium sulphate. Filtration and solvent evaporation in vacuo afforded

compound 36 in good yield.



Yield: 0.17 g, 93%

NN

O

MeO

NN

CH2OH


114

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.7, 1.3 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.90 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 150.1, 133.2, 131.3, 129.6, 128.5, 127.6, 127.5, 118.6, 55.6, 38.9 ppm. Exact mass: ESI(+) (C11H12N2O+H) calculated 189.1022, measured 189.1022.

1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (37).

Compound 36 (0.7 mmol, 0.1 g) was dissolved in CH2Cl2. Then, a Dess-Martin

periodinane solution (2 ml) was added. After stirring for 3 hours, the reaction was

finished. The resulting solution was washed with saturated NaHCO3 and sodium

thiosulphate. The organic layer was extracted with dichloromethane, dried (Na2SO4),

filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting aldehyde 37 was

purified by column chromatography (silica gel, hexane/EtOAc, 7:3).



Yield: 0.31 g, 95%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 – 7.67 (m, 2H), 7.53 – 7.40 (m, 3H), 3.99 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 185.0, 154.2, 136.1, 134.4, 131.5, 128.9, 128.7, 128.6, 121.1, 39.5 ppm. Exact mass: ESI(+) (C11H10N2O+H) calculated 187.0866, measured 187.0869.

NN

O

H


115

1-(1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)ethanol (38).

In a two necked flask under Argon atmosphere, compound 37 (0.5 mmol, 0.1 g)

was dissolved in dry THF. With good stirring, a 3 M solution of methylmagnesium

bromide (1.5 mmol, 0.5 ml) was dropped. The solution was stirring for 3 hours.

Ammonium chloride was added slowly to the resulting solution and extracted with

dietylether. The organic layer was dried (Na2SO4), filtered and evaporated under

reduced pressure.



Yield: 0.21 g, 60%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 – 7.57 (m, 2H), 7.44 – 7.30 (m, 4H), 5.01 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 149.3, 133.4, 128.9, 128.4, 127.9, 127.6, 123.9, 61.9, 38.9, 24.3 ppm. Exact mass: ESI(+) (C12H14N2O+H) calculated 203.1179, measured 203.1183. 1-(1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)ethanone (39).

To oxidize the tertiary alcohol 38 (5 mmol, 0.1 g) to the ketone 39 dissolved in 5

ml of ether, we prepared a “chromic solution” (0.25 ml) as oxidant.

Chromic solution (0.25 ml): 0.2 g of Na2Cr2O7 was dissolved in 0.6 ml H2O. Then,

0.15 ml of commercial H2SO4 (98%, 1.84 g/ml) was dropped slowly into the chromo

solution. Then, the mixture was diluted until 1ml with water.

The prepared chromic solution was added dropwise into the dissolved compound 38

and stirred for 4 hours at room temperature.

NN

OH


116

The resulting solution was extracted with ether and washed with NaHCO3 and brine.

The organic layer was dried and evaporated in vacuo.



Yield: 0.15 g, 76%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 2H), 7.43 – 7.36 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) ppm.

13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 192.2, 152.6, 135.1, 132.6, 129.2, 128.5, 127.9, 121.2, 39.2, 29.1 ppm. Exact mass: ESI(+) (C12H12N2O+H) calculated 201.1022, measured 201.1027. (E)-1-(1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)ethanone oxime (40).

A solution of the corresponding ketone 39 (0.5 mmol, 0.1 g), hydroxylamine

hydrochloride (1.4 mmol, 0.1 g) and sodium acetate (1.3 mmol, 0.1 g) in ethanol (20

ml) was heated under reflux for 14 h. The solvent was then removed under vacuum,

and the residue extracted with dichloromethane (50 mL). The organic layer was

dried (Na2SO4), filtered and evaporated under reduced pressure. The oxime was

purified by column chromatography.



Yield: 0.12 g, 60%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.59 – 7.54 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.42 – 7.31 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.

NN

O

NN

NOH


117

13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 151.13, 149.82, 133.15, 130.44, 128.26, 128.23, 127.89, 117.05, 38.93, 15.13 ppm.

Exact mass: ESI(+) (C12H13N3O+H) calculated 216.1131, measured 216.1137. 1-(1-Methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)ethanone O-acetyloxime (41).



mixture was stirred for 2 h at room temperature. 50 mL of diethyl ether was then







Yield: 72 mg, 52%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3): δ 168.9, 158.4, 150.6, 132.9, 131.3, 128.4, 128.3, 128.2, 115.1, 39.0, 19.61, 16.7 ppm. Exact mass: ESI(+) (C14H15N3O2+H) calculated 258.1243, measured 258.1237. UV: λ 219, 250 nm (ε = 23400, 35900 M-1 cm-1)

NN

NOAc


118

2,4-Dimethyl-2H-pyrazolo[4,3-c]quinoline (48).

The O-acetyloxime 41 (50 mg; 0.3 mmol) was dissolved in 50 ml of




consumed (TLC, hex/EtOAc 8/2). When the starting material was disappeared, the





Yield: 12 mg, 48%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3): δ 192.2, 152.6, 135.0, 132.7, 129.2, 128.5, 128.05, 121.3, 39.2, 29.2 ppm. Exact mass: ESI(+) (C12H11N3+H) calculated 198.1026, measured 198.1025. Observations: colorless oil. The compounds 42-47 and 49 were synthesized by the same procedure. (1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methanol (42).



Yield: 0.22 g, 78%

NN

N

NN

CH2OH


119

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.49 – 7.42 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.75 (s, 1H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 141.7, 138.6, 129.6, 129.3, 128.7, 128.6, 119.5, 55.2, 37.1 ppm. Exact mass: ESI(+) (C11H12N2O+H) calculated 189.1022, measured 189.1025. 1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (43).



Yield: 0.19 g, 86%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 3H), 7.49 – 7.39 (m, 2H), 3.83 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 184.8, 147.9, 139.2, 130.0, 129.8, 129.6, 128.9, 127.2, 121.7, 37.0 ppm. Exact mass: ESI(+) (C11H10N2O+H) calculated 187.0866, measured 187.0869. 1-(1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)ethanol (44).



Yield: 0.10 g, 50%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.48 – 7.41 (m, 3H), 7.37 – 7.32 (m, 2H), 4.69 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 140.3, 135.9, 129.7, 129.6, 128.6, 128.5, 124.4, 61.7, 36.8, 24.2 ppm.

NN

O

H

NN

OH


120

Exact mass: ESI(+) (C12H14N2O+H) calculated 203.1179, measured 203.1180. 1-(1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)ethanone (45).



Yield: 0.11 g, 95%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 3H), 7.39 – 7.33 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 192.3, 144.9, 140.7, 129.7, 129.6, 129.4, 128.7, 121.9, 37.1, 28.7 ppm. Exact mass: ESI(+) (C12H12N2O+H) calculated 201.1022, measured 201.1026. (E)-1-(1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)ethanone oxime (46).



Yield: 93 mg. 80%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 – 7.39 (m, 3H), 7.38 – 7.28 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm.

13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 150.5, 141.1, 137.4, 129.8, 129.7, 129.0, 128.6, 117.9, 37.1, 13.7 ppm. Exact mass: ESI(+) (C12H13N3O+H) calculated 216.1131, measured 216.1130.

NN

O

NN

NOH


121

(E)-1-(1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)ethanone O-acetyloxime (47).



Yield: 50 mg, 43%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.51 – 7.48 (m, 3H), 7.37 – 7.29 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.

13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 170.0, 157.2, 142.4, 138.2, 129.9, 129.3, 129.0, 128.7, 116.1, 37.3, 19.7, 15.5 ppm.

Exact mass: ESI(+) (C14H15N3O2+H) calculated 258.1229, measured 258.1231. UV: λ 230, 253 nm (ε = 11005, 10848 M-1 cm-1) 1,4-dimethyl-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline (49).



Yield: 9 mg, 5%

1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 3H), 2.93 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 154.7, 145.7, 138.8, 133.2, 129.75, 128.6, 125.8, 121.2, 118.4, 115.9, 40.2, 22.6 ppm.

Exact mass: ESI(+) (C12H11N3+H) calculated 198.1026, measured 198.1019. Observations: colorless oil.

NN

NOAc

NN

N


122

1-(2-(pyridin-4-yl)phenyl)ethanone (54).

A mixture of commercial 2-bromo acetophenone (2 mmol, 0.4 g) and

tetrakis(triphenylphosphine)paladium(0) dissolved in 1,2-dimethoxyethane was

stirred for 20 minutes. After that, potassium carbonate (2 mmol, 0.3 g) dissolved in

water (8 ml) and pyridin-4-ylboronic acid (4 mmol, 0.5 g) were added to the

mixture. The resulting solution was heated at 92ºC overnight. The mixture was

extracted with ether (3 x 50 ml). The organic layer was dried with anhydrous sodium

sulphate, and evaporated under reduced pressure. The crude was purified by column

chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, 8/2).



Yield: 0.7 g, 95%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70 – 7.57 (m, 2H), 7.57 – 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 202.2, 149.3, 148.4, 139.3, 137.4, 131.5, 130.8, 129.8, 128.2, 128.1, 127.9, 123.1, 29.7 ppm.

Exact mass: ESI(+) (C13H11NO+H) calculated 198.0913, measured 198.0911. (E)-1-(2-(pyridin-4-yl)phenyl)ethanone oxime (55).

A solution of 54 (3.5 mmol, 0.7 g), hydroxylamine hydrochloride (9 mmol, 0.6

g) and sodium acetate (8 mmol, 0.7 g) in ethanol (20 mL) was heated under reflux

for 14 h. The solvent was then removed under vacuum, and the residue extracted

with dichloromethane (50 mL). The organic layer was dried (Na2SO4), filtered and

evaporated under reduced pressure. The oxime was purified by column

chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, 8/2).

O

N


123



Yield: 0.3 g, 36%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 10.88 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.51 – 7.30 (m, 6H), 1.90 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 156.4, 149.8, 149.2, 137.6, 137.1, 129.9, 129.3, 128.9, 128.7, 124.1, 15.9 ppm. Exact mass: ESI(+) (C13H12N2O+H) calculated 213.1022, measured 213.1025. 1-(2-(Pyridin-4-yl)phenyl)ethanone O-acetyloxime (56).

The oxime 55 (1.3 mmol, 0.3 g) was dissolved in 5 mL of pyridine. 1.3

equivalents of acetyl chloride were dropped, and the mixture was stirred for 2 h at

room temperature. 50 mL of diethyl ether was then added and the resulting solution

was washed with HCl (10% aq solution) and NaHCO3 (5% aq solution). The organic



hexane/EtOAc, 8:2).



Yield: 1 g, 82%

1H NMR: δ = 8.66 (bs, 2H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 168.4, 165.1, 149.7, 148.1, 137.3, 134.9, 131.0, 130.1, 129.8, 129.7, 129.5, 19.48, 18.15 ppm. Exact mass: ESI(+) (C15H14N2O2+H) calculated 255.1134, measured 255.1128.

NOH

N

NOAc

N


124

UV: λ 224, 246 nm (ε = 11005, 8800 M-1 cm-1) 6-Methylbenzo[c][1,7]naphthyridine (57).

The O-acetyloxime 56 (0.2 g, 0.5 mmol) was dissolved in 50 ml of deoxygenated

and dried acetonitrile in a photochemical immersion well reactor.

The solution was irradiated at room temperature under Argon atmosphere, through

Pyrex glass with a 400 W medium-pressure mercury lamp, until the compound 56

was consumed (TLC, hex/EtOAc 8/2). When the starting material was consumed,

the solvent was removed using a rotator evaporator. The product was purified by




Yield: 105 mg, 90%

1H NMR: δ = 9.43 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 7.87 (td, J = 15.02, 7.23 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 160.7, 152.6, 144.9, 138.7, 131.0, 130.4, 129.5, 128.7, 126.7, 126.6, 122.8, 115.1, 23.4 ppm. Exact mass: ESI(+) (C13H10N2+H) calculated 195.0922, measured 195.0917. Observations: yellow solid. Mp: 107-109ºC

N

N


125

5.5.2 Natural products synthesis

• Trisphaeridine synthesis

6-phenylpiperonal (58)

A mixture of 6-bromopiperonal (2.2 mmol, 0.5 g) and

tetrakis(triphenylphosphine)paladium(0) dissolved in 1,2-dimethoxyethane was

stirred for 20 minutes. After that, potassium carbonate (2.2 mmol, 0.4 g) dissolved in

water (8 ml) and phenylboronic acid (4.5 mmol) were added to the mixture. The

resulting solution was heated at 92ºC overnight. The mixture was extracted with

ether (3 x 50 ml). The organic layer was dried with anhydrous sodium sulphate, and

evaporated under reduced pressure. The crude was purified by column

chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, 8/2)


Empiric formula: C14H10O3

Yield: 2 g, 93%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.3 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.1 (s, 2H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 190.7, 152.1, 147.8, 143.7, 137.5, 130.1, 128.8, 128.4, 128.1, 110.3, 106.2, 102.1 ppm. Exact mass: ESI(+) (C14H10O3+H) calculated 227.0708, measured 227.0703.

6-Phenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbaldehyde oxime (59)

A solution of 6-phenylpiperonal 58 (10 mmol), hydroxylamine hydrochloride

(26 mmol) and sodium acetate (26 mmol) in ethanol (20 mL) was heated under

reflux for 14 h. The solvent was then removed under reduced pressure, and the

O

OO


126

residue extracted with dichloromethane (50 mL). The organic layer was dried

(Na2SO4), filtered and evaporated under reduced pressure. The oxime was purified

by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, 8/2).



Yield: 2.3 g, 95%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.03 (s, 2H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 149.4, 148.9, 147.3, 139.2, 137.6, 129.7, 128.3, 127.5, 123.4, 110.0, 105.1, 101.5 ppm. Exact mass: ESI(+) (C14H11NO3+H) calculated 242.0817, measured 242.0812. 6-Phenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbaldehyde O-acetyloxime (60)

The oxime 59 (5 mmol) was dissolved in 5 mL of pyridine. 1.3 equivalents of

acetyl chloride were dropped, and the mixture was stirred for 2 h at room

temperature. 50 mL of diethylether was then added and the resulting solution was

washed with HCl (10% aq solution) and NaHCO3 (5% aq solution). The organic



hexane/EtOAc, 8:2).



Yield: 1.2 g, 85%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 2.16 (s, 3H) ppm.

O

O NOAc

O

O NOH


127

13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 169.0, 155.0, 150.1, 147.7, 139.8, 138.9, 130.0, 128.6, 128.0, 121.7, 110.2, 106.2, 102.0, 19.8 ppm. Exact mass: ESI(+) (C16H13NO4+Na) calculated 306.0742, measured 306.0737. UV: λ 190, 245, 282, 319 nm (ε = 32100, 23200, 10200, 8200 M-1 cm-1) Observations: Yellow solid. M.p.: 129-132ºC Trisphaeridine (61)

The O-acetyloxime 60 (0.16 g, 0.6 mmol) was dissolved in 50 ml of




consumed (TLC, hex/EtOAc 8/2). When the starting material disappeared, the





Yield: 52 mg, 39%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.2Hz), 8.14 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.88 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.15 (s, 2H) ppm. 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 151.8, 151.7, 148.3, 144.0, 130.4, 130.0, 128.2, 126.8, 124.4, 123.2, 122.1, 105.6, 102.1, 100.1 ppm. Exact mass: ESI(+) (C14H9NO2+H) calculated 224.0706, measured 224.0704. Observations: yellow solid. Mp: 143-145ºC

O

O N


128

• Vasconine precursor synthesis

(3-Bromophenethyloxy)(tert-butyl)dimethylsilane (64)

3-bromophenethyl alcohol (2 mmol, 0.4 g) was dissolved in 5 ml DMF. After

stirring for 10 minutes, tert-butyl(chloro)dimethylsilane (2.4 mmol, 0.36 g) and

imidazol (5 mmol, 0.34 g) were added. The mixture was heated for 10 h at 35ºC.

Dimethylformamide was removed under reduced pressure and ethylacetate was

added. The resulting solution was washed with NaOH (10% aq solution) and brine.

The organic layer was dried (Na2SO4), filtered and evaporated under reduced

pressure to give the compound 64.


Empiric formula: C14H23BrOSi

Yield: 0.4 g, 72%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 3.80 (t, J = 6.73 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.73 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), -0.01 (s, 6H) ppm. 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 141.8, 132.4, 129.9, 129.3, 127.9, 122.3, 64.1, 39.3, 26.1, 18.4, -5.3 ppm. Exact mass: ESI(+) (C14H23BrOSi+Na) calculated 337.0599, measured 337.0594. 3-(2-(tert-Butyl)dimethylsilyloxyethyl)phenylboronic acid (65)

To a 100 ml two-necked flask containing a solution of 64 (1.27 mmol, 0.4 g) in

15 ml of dry THF under Argon atmosphere in a -78ºC acetone-dry ice bath was

added n-butyllithium (1.9 mmol, 0.8 ml) dropwise with good stirring. After the

mixture was stirred for 1h, trimethylborate (1.9 mmol, 0.2 g) was added. After a

further 2 h stirring, water was first added to the reaction mixture and then HCl (6 M)

was added in a dropwise fashion until an acidic mixture was obtained. The reaction

OTBDMSBr


129

mixture was poured into water and extracted with dichloromethane (3 x 50 ml). The

combined organic layer was dried with anhydrous Na2SO4 and evaporated to

dryness. The product is obtained after purification in column chromatography

(hexane/EtOAc, 8/2).


Empiric formula: C14H25BO3Si

Yield: 0.3 g, 83%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 3.80 (t, J =

7.20 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.17 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), -0.02 (s, 6H) ppm.

13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 139.3, 133.7, 128.8, 128.7, 128.3, 126.2, 64.7, 39.8, 26.1, 18.5, -5.2 ppm. EM-ES (+): 279 (M+1)

2-(3-(2-(tert-Butyl)dimethylsilyloxyethyl)phenyl)-4,5-dimethoxybenzaldehyde (66)

In a solution of 6-bromoveratraldehyde (0.5 mmol, 0.12 g) in DME, is added

tetrakis triphenylphosphine palladium (0) (0.05 mmol, 60 mg) and the mixture was

stirred for 20 minutes. Next, potassium carbonate (0.5 mmol, 70 mg) dissolved in

water (8 ml) and compound 65 (0.3 mmol, 0.99 g,) dissolved in a small amount of

DME, were added to the mixture. The resulting solution was heated at 92ºC

overnight. The mixture was extracted with ether (3 x 50 ml). The organic layer was

dried with anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The

crude was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, 8/2)

OTBDMSBHO

OH


130


Empiric formula: C23H32O4Si

Yield: 60 mg, 30%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 6.17, 1.29 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (t, J = 6.73 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), -0.02 (s, 6H) ppm. 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 191.2, 153.4, 148.7, 141.7, 139.7, 137.5, 130.9, 128.9, 128.1, 128.1, 126.9, 112.6, 108.5, 64.3, 56.2, 56.1, 39.4, 25.9, 18.3, -5.4 ppm Exact mass: ESI(+) (C23H32O4Si+Na) calculated 423.1968, measured 423.1962. 2-(3-(2-(tert-Butyl)dimethylsilyloxyethyl)phenyl)-4,5-dimethoxybenzaldehyde oxime (67)

Aldehyde 66 (0.25 mmol, 0.1 g) is dissolved in ethanol (20 ml). Hydroxylamine

hydrochloride (0.3 mmol, 0.01 g) and sodium acetate (0.3 mmol, 0.02 g) were added

to the mixture. The solution was heated under reflux for 14 h. The solvent was then

removed under reduced pressure, and the residue extracted with dichloromethane

(50 mL). The organic layer was dried (Na2SO4), filtered and evaporated under

reduced pressure. The oxime was purified by column chromatography (silica gel,

hexane/ethyl acetate, 8/2).


Empiric formula: C23H33NO4Si

Yield: 3.4 g, 81%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (t, J = 7.10 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.97 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.03 (s, 6H) ppm. 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 150.3, 149.5, 148.5, 139.6, 139.3, 136.3, 130.6, 128.5, 128.2, 127.9, 122.0, 112.6, 107.6, 64.6, 56.1, 56.1, 39.6, 26.0, 18.4, -5.3 ppm Exact mass: ESI(+) (C23H33NO4Si+Na) calculated 438.2077, measured 438.2071.

OTBDMSO

ON

OH

OTBDMSO

O

O


131

2-(3-(2-(tert-Butyl)dimethylsilyloxyethyl)phenyl)-4,5-dimethoxybenzaldehyde

O-acetyloxime (68)



mixture was stirred for 2 h at room temperature. 50 mL of diethyl ether was then






Empiric formula:C25H35NO5Si

Yield: 1.5 g. 67%

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.91, 2.78 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (t, J = 6.86 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.75 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), -0.03 (s, 6H) ppm. 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 168.7, 155.2, 151.5, 148.5, 139.7, 138.7, 138.2, 130.5, 128.6, 128.2, 127.7, 119.8, 112.4, 108.3, 64.2, 56.2, 55.9, 39.3, 29.6, 25.8, 19.5, -5.4 ppm. UV: λ 195, 246, 282, 318 nm (ε = 29100, 17700, 11700, 7200 M-1cm-1) Exact mass: ESI(+) (C25H35NO5Si+Na) calculated 480.2182, measured 480.2177.

OTBDMS

N

O

O OAc


132

• Irradiation of compound 68

The O-acetyloxime 68 (1.16 mmol, 0.08 g) was dissolved in 50 ml of

deoxygenated and dried acetonitrile in a photochemical immersion reactor. The

solution was irradiated at room temperature under Ar atmosphere, through Pyrex



solvent was removed using a rotator evaporator. The resulting products of this

irradiation were 69 and 70, which were purified by column chromatography (silica

gel, hexane/EtOAc 8:2).

4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8,9-dimethoxyphenanthridine (69)


Empiric formula:C23H31NO3Si

Yield: 39 mg, 8.4%

1H RMN : (300 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 7.91, 1.78 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (t, J = 6.81 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.76 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H),-0.07 (s, 6H) ppm. 13C RMN : (300 MHz, CDCl3) δ 152.0, 150.5, 149.8, 138.5, 130.2, 129.5, 126.2, 123.8, 122.1, 120.2, 120.2, 107.7, 102.1, 64.1, 56.3, 56.3, 35.9, 29.8, 26.1, 18.5, -5.3 ppm. 2-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8,9-dimethoxyphenanthridine (70)


Empiric formula: C23H31NO3Si

Yield: 25 mg, 5.1%

OTBDMS

N

O

O

N

O

O

OTBDMS


133

1H-RMN : (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.42, 1.78 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.93 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.67 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), -0.07 (s, 6H) ppm. 13C RMN : (300 MHz, CDCl3) δ 152.9 151.2, 150.0, 142.7, 138.1, 129.9, 129.5, 128.2, 123.7, 122.1, 121.9, 107.9, 101.9, 64.5, 56.3, 56.2, 40.0, 29.8, 26.0, 18.5, -5.3 ppm.

(E)-3'-(2-hydroxyethyl)-4,5-dimethoxybiphenyl-2-carbaldehyde-O-

acetyloxime (63)

Compound 68 (0.4 mmol, 0.18 g) was dissolved in THF (15 ml) and

tetrabutylamonium fluoride 1 M (1.9 mmol, 2 ml) was dropped. The reaction was

stirred until the compound 68 was consumed. Then, 20 mL of water was added and

extracted with dichlorometane. The organic layer was dried (Na2SO4), filtered and





Yield: 0.1 g, 71%

1H-RMN : (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 7.07, 4.23 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95-3.89 (m, 5H), 2.95 (t, J = 6.52 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H) ppm. 13C RMN : (300 MHz, CDCl3) δ 168.9, 155.4, 151.7, 148.8, 139.2, 139.14, 138.0, 130.6, 128.7, 128.5, 128.1, 120.1, 112.6, 108.6, 63.6, 56.4, 56.1, 39.2, 19.7 ppm. Exact mass: ESI(+) (C19H21NO5+Na) calculated 366.1317, measured 366.1312.

OH

N

O

O OAc


134

• Irradiation of compound 63

The deprotected O-acetyloxime 63 (0.07 mmol, 24 mg) was dissolved in 10 ml

of deoxygenated and dried acetonitrile in a quartz tube for irradiation. The solution

was irradiated at room temperature under Argon atmosphere, through Pyrex glass

with a 400 W medium-pressure mercury lamp, until the compound 63 was


solvent was removed using a rotator evaporator. The resulting products of this

irradiation were 62, 71 and 72, which were purified by column chromatography

(silica gel, hexane/EtOAc 8:2).

2-(8,9-Dimethoxyphenanthridin-4-yl)ethanol (62)



Yield: 90 mg, 53%

1H-RMN : (300 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 7.91, 1.92 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.04 (t, J = 6.52 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.53 Hz, 2H) ppm. 13C RMN : (300 MHz, CDCl3) δ 153.5, 150.6, 150.4, 142.76, 140.5, 129.4, 128.9, 126.8, 124.4, 121.8, 120.7, 107.95, 102.3, 64.5, 56.4, 56.3, 37.3 ppm. Exact mass: ESI(+) (C17H17NO3+H) calculated 284.1287, measured 284.1281. Observations: yellow oil.

OH

N

O

O


135

2-(8,9-dimetoxifenantridin-2-yl)etanol (71)



Yield: 15 mg, 27%

1H-RMN : (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.88, 1.91 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (t, J = 6.42 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.40 Hz, 2H) ppm. 13C RMN : (300 MHz, CDCl3) δ 153.1 151.5, 150.3, 143.2, 137.3, 130.6, 129.0, 128.1, 124.0, 122.1, 122.0, 108.0, 102.1, 63.8, 56.4, 56.3, 39.8 ppm. EM-ES (+):284 (M+1) 8,9-dimethoxy-4-methylphenanthridine (72)



Yield: 6 mg, 12%

1H-RMN : (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.32-8.35 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 2.88 (s, 3H) ppm. 13C RMN : (300 MHz, CDCl3) δ 153.0, 150.5, 150.2, 143.5, 137.9, 128.7, 126.3, 123.8, 121.9, 119.8, 107.9, 102.3, 90.6, 56.3, 56.3, 29.9 ppm. CG-EM : 253, 210.

N

O

O

OH

N

O

O

6- SENSORES FLUORESCENTES

DERIVADOS DE TRISFERIDINA


6.1 Introducción

La optoelectrónica es una rama de la ciencia que investiga y desarrolla

materiales y dispositivos según sus propiedades fotofísicas y de óxido-reducción. A

modo de ejemplo, se pueden mencionar las células fotovoltaicas, capaces de

convertir la energía lumínica del sol en energía eléctrica, y los dispositivos

electroluminescentes, que operan en forma inversa, convierten la electricidad en

luz1. Esta área de estudio ha crecido mucho en los últimos años, debido a su

inmenso potencial de aplicación tecnológica2.

Por otra parte, los materiales electrocrómicos son capaces de modular la

intensidad y la distribución espectral de la luz que los atraviesa, cambiando sus

propiedades ópticas cuando se modifica su estado redox3.

La utilización de compuestos aromáticos policíclicos conjugados en el diseño y

desarrollo de nuevos materiales optoelectrónicos, poseen la ventaja de su casi

infinita variabilidad4; ya que pueden ser diseñados y sintetizados con características

electroquímicas y espectrales para mejorar sus propiedades electroópticas.

1 Thelakkat, M. Macromol. Mater. Eng. 2002, 287, 442. Cumpston, B. H.; Ananthavel, S. P.; Barlow, S.; Dyer, D. L.; Ehrlich, J. E.; Erskine, L. L.; Heikal, A. A.; Kuebler, S. M.; Lee, I. Y. S.; McCord- Maughon, D.; Qin, J.; Rochkel, H.; Rumi, M.; Wu, X. L.; Marder, S. R.; Perry, J. W. Nature, 1999, 398, 51. Drobizhev, M.; Karotki, A.; Dzenis, Rebane, A.; Suo, Z. Y.; Spangler, C. W. J. Phys. Chem. B, 2003 107, 7540. Hughes, G. Bryce, M. R. J. Mater. Chem. 2005, 15, 94. Noh, Y. Y.; Azumi, R.; Goto, M.; Jung, B. J.; Lim, E.; Shim, H. K.; Yoshida, Y.; Yase, K.; Kim. D. Y. Chem. Mater. 2005, 17, 3861. 2 Beaujuge, P. M.; Reynolds, J. R. Chem. Rev. 2010, 110, 268. Functional Organic Materials; Müller, T. J. J., Bunz, U. H. F., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2007. Organic Light Emitting Devices: Synthesis, Properties and Applications; Mullen, K., Scherf, U., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2006. Molecular Electronics: Bio-Sensors and Bio-Computers; NATO Science Series II: Mathematics, Physics, Chemistry; Plenum: New York, 2003; Vol. 96. Electronic Materials: The Oligomer Approach; Mullen, K., Wegner, G., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 1998. 3 Electrochromism: Fundamentals and Applications. Paul, M. S.; Monk, R. J.; Mortimer, D. R.; Rosseinsky. Eds; VCH Publisher, Inc. New York. 1995. Azens, A.; Granqvist, C. G. Electrochim. Acta, 2001, 46, 1919. Argun, A. A.; Berard, M.; Aubert P. H.; Reynolds, J. R. Advanced Materials 2005, 17, 422. Otero, L.; Sereno, L.; Fungo, F.; Liao, Y.-L.; Lin, C.-Y.; Wong, K.-T. Chemistry of Materials 2006, 18, 3495. 4 Ver por ejemplo: Chae, D. T.; Fix, A. G.; Rose, B. D.; Weber, C. D.; Nobusue, S.; Stockwell, C. E.; Zakharov, L. N.; Lonergan, M. C.; Haley, M. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 11103. Chase, D. T.; Young, B. S.; Haley, M. M. J. Org. Chem. 2011, 76, 4043. Nielsen, C. B.; Brock-Nannestad, T.;


Por otra parte, la eliminación y/o adición de electrones a materiales orgánicos

conjugados por medio de procesos electroquímicos, dan lugar a cambios en las

propiedades electrónicas del material; lo que los convierte en excelentes candidatos

para ser utilizados como transductores optoeléctricos.

Teniendo en mente nuestros conocimientos para sintetizar heterociclos mediante

ciclación fotoquímica del radical iminilo, se nos ocurrió aplicar esta metodología

para diseñar una serie de compuestos aromáticos conjugados con la finalidad de

estudiar sus propiedades optoelectrónicas.

La trisferidina (61), un alcaloide con núcleo fenantridina y con interesantes

propiedades farmacológicas, del cual ya conocemos su síntesis total según el

procedimiento sintético descrito a lo largo de este Trabajo5 (Esquema 6.1), posee en

su estructura tres anillos aromáticos con distinta densidad electrónica. Esta

característica hace que cada uno de los anillos sea más o menos susceptible a

ataques electrófilos, lo que facilita una sustitución regioselectiva y por tanto, la

posibilidad de aumentar su conjugación según nuestras necesidades y objetivos.

Esquema 6.1

Reenberg, T. K.; Hammershøj, P.; Christensen, J. B.; Stouwdam, J. W.; Pittelkow, M. Chem. Eur. J. 2010, 16, 13030. Li, C.-S.; Tsai, Y.-H.; Lee, W.-C.; Kuo, W.-J. J. Org. Chem. 2010, 75, 4004. 5 Ver capítulo 5 de esta Memoria, apartado 5.4.1


Al consultar la bibliografía, nos dimos cuenta de que no se había descrito ningún

derivado de trisferidina sustituída en las posiciones 7 y 10 del anillo de fenantridina

(Figura 6.1). Este hecho, unido a nuestra elevada experiencia en la síntesis de

yododerivados6, nos impulsó a estudiar la capacidad de este alcaloide para participar

en reacciones de yodación electrófila aromática. Además, si logramos sustituir la

trisferidina, estaríamos ante una nueva familia de alcaloides derivados de la misma,

que podrían tener propiedades farmacológicas muy interesantes y posiblemente,

selectivas, en función de los sustituyentes.

Figura 6.1: trisferidina

6.2 Yodación de trisferidina

Nuestro primer objetivo se centró en intentar yodar la trisferidina (Esquema 6.2).

Para ello, empleamos tetrafluoroborato de bis(piridina)yodo(I), (Ipy2BF4), en

presencia de ácido tríflico (CF3SO3H)6. Esta reacción dio lugar a mezclas de

trisferidina monoyodada en la posición 7 ó 10, trisferidina diyodada en las dos

posiciones y producto de partida, una mezcla imposible de separar.

6 Campos, P. J.; García, B.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6111. Campos, P. J.; García, B.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 979. Campos, P. J.; Arranz, J.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8397. Campos, P. J.; Tan, C.-Q.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5257. Barluenga, J.; González, J. M.; García-Martín, M. A.; Campos, P. J.; Asensio, G. J. Org. Chem. 1993, 58, 2058. Barluenga, J.; Rodríguez, M. A.; Campos, P. J. J. Org. Chem. 1990, 55, 3104. Barluenga, J.; Rodríguez, M. A.; Campos, P. J.; Asensio, G. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5567.


Esquema 6.2

Tras muchos ensayos variando la temperatura, los disolventes y los equivalentes

de los reactivos, llegamos a las condiciones óptimas para efectuar la diyodación en

las posiciones 7 y 10 de la trisferidina (Esquema 6.3). Cualquier intento de

monoyodación, nos conducía a mezclas de productos intratables; por lo que

decidimos centrarnos en la diyodación.

Para obtener el compuesto diyodado 73 hicimos reaccionar la trisferidina 61

durante 14 horas a temperatura ambiente con tetrafluoroborato de

bis(piridina)yodo(I) (Ipy2BF4) y ácido tríflico (CF3SO3H). De este modo, obtuvimos

el compuesto 73 con un 50 % de rendimiento. Además, es muy insoluble en

cloroformo, con lo que su purificación resultó muy sencilla, ya que lavando con este

disolvente y filtrando, obtenemos nuestro compuesto puro como un sólido marrón

(Esquema 6.3).

Esquema 6.3


6.3 Síntesis de derivados de trisferidina

Una vez obtenido el compuesto diyodado 73 con buen rendimiento, el siguiente

paso consistió en acoplar distintos derivados aromáticos con el objetivo de aumentar

la conjugación.

En primer lugar, intentamos acoplar 1-etinilbenceno y 1,4-dietinilbenceno

mediante una reacción de Sonogashira7, ya que en la bibliografía, compuestos con

triples enlaces8 presentan interesantes propiedades optoelectrónicas. Intentamos

diversas condiciones de reacción, pero no logramos buenos resultados (Esquema

6.4). En ninguno de los casos se producía acoplamiento o, si se producía,

obteníamos mezclas de compuestos monosustituidos y disustituídos imposibles de

separar.

Esquema 6.4

7 Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46. Hur, J. A.; Bae, S. Y.; Kim, K. H.; Wan, T. W.; Cho, M. J.; Choi, D. H. Org. Lett. 2011, 13, 1948. Maeyama, K.; Iwasaka, N. J. Org. Chem. 1999, 64, 1344. 8 Chase, D. T.; Young, S. B.; Haley, M. M. J. Org. Chem. 2011, 76, 4043. Ehlers, P.; Neubauer, A.; Lochbrunner, S.; Villinger, A.; Langer, P. Org. Lett. 2011, 13, 1618. Bag, S. S.; Kundu, R.; Das, M. J. Org. Chem. 2011, 76, 2332. Yue, W.; Zhen, Y.; Li, Y.; Jiang, W.; Lu, A.; Wang, Z. Org. Lett. 2010, 12, 3460.


Al utilizar PdCl2(PPh3)4 y TBAF en THF con la finalidad de llevar a cabo el

acoplamiento9 (Esquema 6.5), observamos trazas de trisferidina monoyodada en la

posición 7 y del compuesto monoacoplado tan sólo en una posición. Estos

compuestos fueron detectados por espectrometría de masas, pero no pudieron ser

aislados al estar presentes en muy poca cantidad.

Esquema 6.5

Como las reacciones de acoplamiento de Sonogashira no nos dieron buenos

resultados, decidimos probar condiciones de acoplamiento de Suzuki10.

De este modo, utilizando ácido fenilborónico, tetrakis trifenilfosfina paladio (0)

y carbonato de potasio como base en DME como disolvente, obtuvimos el

compuesto 74 con muy buen rendimiento (Esquema 6.6).

9 Liang, Y.; Xie, Y.; Li, J. J. Org. Chem. 2006, 71, 379. 10 Miyaura, M.; Suzuki, A. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 972.


Esquema 6.6

Una vez optimizada la reacción de acoplamiento, decidimos sintetizar derivados

de diariltrisferidina más complejos con el objetivo de estudiar la influencia de los

sustituyentes.

Así, utilizando condiciones similares de reacción, que ya explicaremos más

detalladamente en el apartado experimental de este capítulo, logramos incorporar

diversos sustituyentes en el anillo de fenilo: fenil (75), cloro (76), ciano (77), metoxi

(78) y dimetilamino (79). El rendimiento de cada uno de ellos se muestra entre

paréntesis (Figura 6.2).

Figura 6.2: compuestos sintetizados

Una vez sintetizados con éxito los compuestos 75-79, decidimos estudiar sus

propiedades electroquímicas y fotofísicas con la finalidad de comprobar el efecto de

los sustituyentes en las mismas.


6.4 Propiedades electroquímicas

Con el objetivo de estudiar la influencia de los sustituyentes en las propiedades

electroquímicas, decidimos llevar a cabo experimentos de voltametría cíclica (CV)

en los compuestos 74-79. Estos experimentos se han llevado a cabo en una

disolución de concentración 5 x 10-4 M en CH2Cl2 y utilizando como electrolito

soporte NBu4 PF6 (0.1M) (Figura 6.3).

Figura 6.3: potenciostato Voltalab PST050

Los voltamogramas cíclicos correspondientes a un barrido de potenciales de

reducción medidos a una velocidad de 200 mV/s de los compuestos 74-79 se

muestran en la Figura 6.4.


Figura 6.4: Voltamogramas de reducción de los compuestos 74-79

Vemos que todos los compuestos presentan picos irreversibles de reducción

(Epred) que varían desde -0.8 V (vs Ag/AgCl) hasta -1.20 V.

74

-1,6 -1,4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0

-140

-120

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

Inte

nsid

ad (

µA/c

m2)

E(V)

-1,6 -1,4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

Inte

nsid

ad (

µA/c

m2)

E(V)

76

-1,8 -1,6 -1,4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2

-250

-200

-150

-100

-50

0

50

E(V)

Inte

nsid

ad (

µA/c

m2)

77

-1,6 -1,4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2

-40

-30

-20

-10

0

10

Inte

nsid

ad (

µA/c

m2 )

E(V)

78

-1,6 -1,4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2-40

-30

-20

-10

0

10

Inte

nsid

ad (

µA/c

m2 )

E(V)

75

-1,6 -1,4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

Inte

nsid

ad (

µA/c

m2 )

E(V)

79


En cuanto al barrido de potenciales de oxidación, sólo observamos pico de

oxidación en el compuesto 79 (Figura 6.5), debido, posiblemente, a la presencia de

los grupos dimetilamino.

Figura 6.5: Voltamograma de oxidación del compuesto 79

Los potenciales de oxido-reducción para estos compuestos se muestran en la

Tabla 6.1.

Compuesto Epred (V) / I (µA/cm2) Ep

ox (V) / I (µA/cm2) 74 –0.93 / –15 --- 75 –1.20 / –26 --- 76 –0.90 / –19 --- 77 –1.00 / –103 --- 78 –1.01 / –34 --- 79 –0.80 / –25 ---

Tabla 6.1: Potenciales de óxido reducción e intensidades de los compuestos

74-79.

A la vista de estos resultados, podemos decir que no existe una correlación entre

los potenciales de reducción y los sustituyentes, ya sean electrón-dadores o electrón-

aceptores. Además, las intensidades son muy pequeñas en todos los casos excepto

para el compuesto 77. Este hecho puede justificarse debido a que el grupo ciano

tiene un elevado efecto electrón-atractor.

-0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0

-40

-20

0

20

40

60

80

100

Inte

nsid

ad (

µA/c

m2)

E(V)

79


6.5 Propiedades fotofísicas

Con el objetivo de estudiar como varían las propiedades fotofísicas de estos

compuestos en función de los sustituyentes, medimos sus espectros de absorción y

de emisión en acetonitrilo a una concentración del orden de 5 x 10-5 M.

6.5.1 Estudio de la absorción en función de los sustituyentes

En la Figura 6.6, se muestra el espectro de absorción normalizado de todos los

compuestos y en la Tabla 6.2, la longitud de onda máxima de absorción con el

correspondiente coeficiente de absortividad molar.

200 300 4000,0

0,5

1,0

Abs

orba

ncia

nor

mal

izad

a (u

.a.)

λ (nm)

61 74 75 76 77 78 79

Figura 6.6: absorción de la trisferidina y sus derivados (∼∼∼∼5 x 10-5 M en CH3CN)


Compuesto λλλλabs(nm) log(εεεε) 61 251 4.77 74 269 4.57 75 294 4.46 76 201 5.41 77 235 4.38 78 195 4.65 79 200 4.59

Tabla 6.2: valores de absorbancia y de absortividad molar

Vemos que la longitud de onda de absorción que presenta la trisferidina 61 (251

nm) se desplaza hacia el azul (mayor energía) si introducimos grupos como fenilo

74 (269 nm) o bifenilo 75 (294 nm). Mientras que si incluimos sustituyentes en el

fenilo como cloro 76, ciano 77, metoxi 78 o dimetilamino 79 (201, 235, 195, 200

nm, respectivamente), el máximo de absorción se desplaza hacia el rojo (menor

energía).

6.5.2 Estudio de la emisión en función de los sustituyentes

En la Figura 6.7, vemos el espectro de emisión normalizado para los compuestos

61, 74-79 y en la Tabla 6.3, se resumen las longitudes de onda máximas de emisión

de cada uno de los compuestos junto a su rendimiento cuántico de fluorescencia.


300 350 400 450 500 550 600 650 7000,0

0,5

1,0

Inte

nsid

ad n

orm

aliz

ada

(u.a

.)

λ (nm)

61 74 75 76 77 78 79

Figura 6.7: emisión de la trisferidina y sus derivados (∼∼∼∼5 x 10-5 M en CH3CN)

Compuesto λλλλem (nm) λλλλexc (nm) Φf (%) 61 371 275 < 0.1 74 395 360 15 75 392 275 18 76 396 280 12 77 409 320 16 78 412 320 20 79 507 330 40

Tabla 6.3: datos de absorción y rendimiento cuántico de fluorescencia

Según estos datos, al introducir grupos arilo en la estructura de trisferidina varía

el rendimiento cuántico de fluorescencia, ya que pasamos de un rendimiento menor

del 0.1% para 61 hasta un 40% en el caso del compuesto 79. Una vez más, vemos la

influencia de los grupos dimetilamino en la estructura. Además de observarse un

rendimiento cuántico de casi más del doble con respecto a otros sustituyentes, la

longitud de onda máxima de emisión es de 507 nm, lo que implica un


desplazamiento de unos 100 nm con respecto a los otros compuestos. Esto resulta

muy interesante, ya que el compuesto 79, al presentar una emisión verde, podría

utilizarse como un posible sensor fluorescente.

En la Figura 6.8, podemos ver una fotografía de la luminiscencia de los

compuestos 61, 74-79. Observamos claramente la emisión verde del derivado con

dimetilamino en la estructura.

Figura 6.8: emisión de los compuestos 61, 74-79 bajo luz UV a 254 nm

6.6 Cálculos teóricos

6.6.1 Cálculo de la energía de los orbitales frontera

Para poder explicar un poco más los datos espectroscópicos, llevamos a cabo

cálculos DFT y TD-DFT. Las geometrías de todos los compuestos modelo se

optimizaron completamente sin ninguna restricción de simetría al nivel B3LYP/6-

31G*11.

11 Gaussian 03, Revision C.02, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.

6174 75

7778 76 79


De este modo, podemos ver como varían los niveles de energía HOMO y LUMO

según el carácter electrón-dador y electrón-aceptor de los sustituyentes. (Tabla 6.4).

Compuesto EHOMO (eV) ELUMO (eV) ∆E (eV) 74 –5.69 –1.28 4.41 75 –5.66 –1.39 4.27 76 –5.90 –1.55 4.35 77 –6.20 –2.12 4.08 78 –5.47 –1.17 4.30 79 –4.87 –0.95 3.92

Tabla 6.4: valores de energía de los orbitales HOMO Y LUMO

Además en la Figura 6.9 se muestran los orbitales moleculares HOMO y LUMO

de cada uno de los compuestos calculados 74-79.

75

74 74

75

76 76


Figura 6.9: orbitales HOMO y LUMO de los compuestos 74-79

Según nuestros cálculos, para el compuesto 74 se obtiene un valor de -5.69 eV

para el orbital HOMO y -1.28 eV para el LUMO, lo que implica una diferencia de

energía entre orbitales de 4.41 eV.

Si introducimos un anillo de fenilo más en la estructura; es decir, un elemento

extra de conjugación, 75, aumenta un poco la energía del HOMO (-5.66 eV) y

disminuye la del LUMO (-1.39 eV), lo que deriva en una disminución de la

diferencia de energía en 4.27 eV.

Si incluimos un sustituyente electrón-aceptor, como es el caso de cloro, 76, o de

ciano, 77, disminuye significativamente la energía del orbital HOMO (-5.90 o -6.20

77 77

78 78

79 79

N

O

O

CN

NC

77


eV, respectivamente) y también la del LUMO (-1.55 o -2.12 eV, respectivamente),

lo que se traduce en un salto energético menor entre orbitales (4.35 y 4.08 eV).

En cambio, si en la estructura tenemos sustituyentes electrón-dadores como

OMe, 78, ó, NMe2, 79, ocurre justamente lo contrario. La energía del HOMO

aumenta significativamente (-5.47 y -4.87, respectivamente) y también la del LUMO

(-1.17 y -0.95 eV, respectivamente), aunque sí que disminuye el salto energético

entre orbitales (4.30 y 3.92 eV). En la bibliografía, se ha descrito un efecto similar

en la variación de energía de los orbitales frontera en función de los sustituyentes de

sistemas insaturados12.

Además, la diferencia de energía entre el orbital HOMO y el LUMO del

compuesto 79, es significativamente pequeña, lo que implica que promocionar un

electrón desde el orbital más alto en energía ocupado hasta el orbital más bajo en

energía desocupado, es mucho más sencillo.

Tal y como se muestra en la Figura 6.9, para los compuestos 74-77, la densidad

del orbital HOMO está localizada principalmente en el esqueleto de fenantridina,

mientras que el orbital LUMO se distribuye a través de toda la estructura.

La presencia del grupo metoxi en 78, hace que la densidad del orbital HOMO se

distribuya por toda la estructura y que el orbital LUMO se concentre en el anillo de

fenantridina. Este efecto se incrementa en el caso del compuesto 79. El hecho de

incluir grupos dimetilamino en la estructura, hace que el orbital HOMO se localice

principalmente a lo largo de los grupos fenilo sustituidos en las posiciones 7 y 10 y

el orbital LUMO, resida en el anillo de fenantridina. Esto significa que la transición

electrónica implica una transferencia de carga desde el eje formado por los anillos de

anilina al esqueleto de fenantridina. Este hecho, también justifica el distinto

12 Fleming, I. Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions; J. Wiley: Chichester, 1976.


comportamiento observado en las propiedades electroquímica y fotofísicas del

compuesto 79.

Así mismo, mediante cálculos DFT, hemos confirmado la participación de los

orbitales frontera de 79 en sus propiedades fotoluminiscentes. La Tabla 6.5 muestra

las excitaciones teóricas más relevantes del estado singlete, la fuerza del oscilador y

la contribución de los orbitales.

La transición calculada π–π* S0 → S1 tiene una fuerza de oscilador de f = 0.24

con una λcalc de 364 nm. La contribución más importante a esta excitación es la

correspondiente entre el orbital HOMO (122) y LUMO (123), que claramente se

ajusta con la diferencia de carga que hemos observado. La excitación calculada

centrada a 337 nm (f = 0.20) también representa una elevada participación de los

orbitales HOMO y LUMO correspondientes a las transiciones: HOMO – 2 →

LUMO y HOMO → LUMO + 1.

λcalc (nm) fa contribucionesb 364 0.24 122→123 (45) 337 0.20 120→123 (10); 122→124 (31) 275 0.37 119→123 (15); 120→124 (14); 122→126 (6) 264 0.23 119→124 (12); 122→125 (7); 122→127 (10) 238 0.32 114→123 (7); 120→127 (13); 122→128 (6) 234 0.19 120→128 (6); 121→128 (29)

a Fuerza del oscilador. Sólo se muestran las intensidades (> 0.15). b Este valor corresponde a [coef]2 × 100. Sólo se muestran las principales contribuciones (> 5).

Tabla 6.5: excitaciones del estado singlete de 79 calculadas al nivel TD-

B3LYP/6-31G*

Como conclusión, podemos decir que existe una correlación entre los datos

espectroscópicos y los cálculos teóricos.


6.6.2 Energía de los orbitales frontera frente a la constante σσσσ de Hammett

Para ilustrar mejor el efecto de los sustituyentes en las energías de los orbitales

HOMO y LUMO, podemos hacer una representación gráfica de los valores de

energía frente a las constantes de los sustituyentes de Hammett (σσσσ).

La ecuación de Hammett ha sido una de las más utilizadas para el estudio y la

interpretación de los mecanismos de las reacciones orgánicas. Aunque la

metodología de Hammett ha sido criticada por químicos teóricos debido a su

fundamento empírico, resulta sorprendente que el valor de la constante σ de

Hammett, obtenido simplemente de la ionización de ácidos orgánicos en disolución,

pueda predecir con éxito constantes de equilibrio y de velocidad para una gran

variedad de reacciones en disolución13.

De este modo, vemos que los valores de energía de los orbitales HOMO y

LUMO tienen una relación lineal con la constante σ de Hammett para cada uno de

los sustituyentes en el anillo de fenilo, ambos con pendiente negativa (Figura 6.10:

a, b). Esto, se relaciona con lo mencionado anteriormente: los grupos electrón-

dadores causan un incremento en la energía del orbital, mientras que grupos

electrón-aceptores la disminuyen. Los coeficientes de correlación son 0.994 y 0.930,

respectivamente.

13 Hansch, C.; Leo, A.; Taft, R. W. Chem. Rev. 1991, 91, 165.


-1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6-6,4

-6,2

-6,0

-5,8

-5,6

-5,4

-5,2

-5,0

(a)

4-CN

4-ClH

4-Ph

4-NMe2

4-OMe

R = 0.994

HO

MO

σσσσp

-1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8

-2,2

-2,0

-1,8

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

(b)

LU

MO

σσσσp

4-NMe2

R = 0.930

4-OMe

4-Ph

H

4-Cl

4-CN

Figura 6.10: Representación de los valores de energía de los orbitales HOMO y

LUMO frente a la constante σσσσ de Hammett


6.7 Sensor de protones: 7,11-bis(4-N,N-dimetilaminofenil)-

[1,3]dioxolo[4,5, j] fenantridina (79)

Hemos visto que las características electrónicas del compuesto con el

sustituyente dimetilamino en el anillo aromático, 79, le confieren una luminiscencia

de color verde un tanto especial. Con esto en mente, nos planteamos hacer una serie

de experimentos para comprobar si nuestro compuesto podía emplearse como sensor

fluorescente; de manera que al producirse una protonación, observáramos algún

cambio en sus propiedades luminiscentes.

Para llevar a cabo el ensayo, preparamos una disolución 2 x 10-5 M en CH3CN

del compuesto 79 y una disolución de HCl en agua 2.5 x 10-2 M. Colocamos 2 ml de

la disolución de compuesto 7914 en una cubeta de cuarzo y medimos la variación del

espectro de absorción (Figura 6.11) y de emisión a una λexc = 350 nm (Figura 6.12),

al ir añadiendo 0.4 equivalentes de ácido clorhídrico progresivamente15.

14 2 ml de compuesto 79 de concentración 2 x 10-5 M en CH3CN se consideran 1 equivalente. 15 Estos equivalentes son añadidos con respecto a 1 equivalente de compuesto 79.


250 300 350 400 4500,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,0 eq 0,4 eq 0,8 eq 1,2 eq 1,6 eq 2 eq 2,4 eq 4 eq 8 eq 12 eq 16 eq

Abs

orba

ncia

λ (nm)

Figura 6.11: variación de la absorbancia de 79 al añadir HCl

400 450 500 550 600 650 7000

5000000

10000000

15000000

20000000

0,0 eq 0,4 eq 0,8 eq

Inte

nsid

ad

λ(nm)

a


400 450 500 550 600 6500

1000000

2000000

3000000

4000000

5000000

1,2 eq 1,6 eq 2 eq 2,4 eq 4 eq 8 eqIn

tens

idad

λ (nm)

Figura 6.12: (a) variación de la emisión de 79 al añadir hasta 1 eq de

H+, (b) al añadir más de 1 eq de H+.

Observamos que tanto el espectro de absorción como el de emisión varían al

añadir ácido clorhídrico al medio. Los resultados más interesantes se encuentran en

el espectro de emisión; ya que la presencia de 0.4 equivalentes de HCl reduce la

luminiscencia a casi la mitad y con 0.8 equivalentes, casi desaparece, posiblemente

debido a la protonación del nitrógeno del esqueleto de fenantridina (Figura 6.12, a).

Si añadimos más equivalentes de ácido clorhídrico se protonarán los grupos amino

(Figura 6.12 b), lo que hace que aumente la intensidad fluorescente.

En la Figura 6.13 se muestra una fotografía donde se observa este cambio de

luminiscencia de a, el compuesto 79, y b, al añadirle 8 equivalentes de ácido

clorhídrico.

b


Figura 6.13: cambio de luminiscencia de 79 al añadir H +

Para corroborar los resultados experimentales, hemos realizado cálculos DFT de

la monoprotonación del compuesto 79. Así, se observa que la estructura más estable

implica una protonación del nitrógeno del anillo de fenantridina (79+H+). De los

cálculos TD-DFT se deduce una excitación desde el orbital HOMO - 1 → LUMO +

2 (f = 0.25) centrada en λcalc = 313 nm (Figura 6.14).

λcalc = 313 nm f= 0.25 121→125 (45)

Figura 6.14: excitación del orbital HOMO - 1 → LUMO + 2 (B3LYP / 6-

31G*) y TD-DFT / 6.31G*

Estos resultados y los que hemos obtenido anteriormente, sugieren que el anillo

de fenantridina sea, posiblemente, el fluoróforo, de manera que la presencia de

distintos sustituyentes influyan en la intensidad y en el desplazamiento de la banda

de emisión.

a b

HOMO 79+H+

LUMO 79+H+

79+H+


Para saber la mínima concentración de protones que nuestro sensor es capaz de

distinguir y cuantificar, nos resultó interesante calcular el límite de detección (LD) y

de cuantificación (LQ). Para ello, con los datos de absorción, realizamos un ajuste

por mínimos cuadrados representando la absorbancia a una longitud de onda fija (λ

= 350 nm) frente a la concentración de protones añadidos en cada medida. De esta

forma, obtenemos una recta de la que podemos calcular el límite de detección (LD)

y el límite de cuantificación (LQ) a partir de la desviación estándar de la ordenada

en el origen (Soo) y de la pendiente de la recta de regresión (m)16 (Tabla 6.6).

R m oo Sm Soo LD (mol/l) LQ (mol/l)

0.99 -1215.1 0.191 54.88 9.4 x 10-4 2.3 x 10-6 7.7 x 10-6

Tabla 6.6: Cálculo del LD y LQ de H+ con el compuesto 79.

Estos resultados experimentales demuestran lo que habíamos propuesto

anteriormente, que el compuesto 79 puede utilizarse como sensor de protones; y,

además, con un límite de detección bastante bueno, 2.3 x 10-6 M.

En este apartado, hemos visto la clara influencia de los sustituyentes en las

propiedades electroquímicas y fotofísicas de los compuestos y, además, hemos

demostrado que uno de ellos puede utilizarse como sensor de protones. Esto nos

lleva a pensar que eligiendo de una manera estratégica el sustituyente, podemos

diseñar otro tipo compuestos que puedan actuar como sensores fluorescentes de, por

ejemplo, iones metálicos.

16 El límite de detección (LD) se calcula multiplicando por tres la desviación estándar de la ordenada en el origen y dividiendo entre la pendiente de la recta de regresión. El límite de cuantificación (LQ) se obtiene multiplicando por diez la desviación estándar de la ordenada en el origen y dividiendo entre la pendiente. Thomsen, V.; Schatzlein, D.; Mercuro, D. Spectroscopy 2003, 18, 112. Los valores de LD y LQ se han calculado con los datos de absorción y de emisión, pero se muestran los de absorción, ya que han dado lugar a mejores resultados.


6.8 Detección de iones metálicos

Sabemos que en el cuerpo humano los iones juegan un papel decisivo en sus

actividades fisiológicas principales. Por ejemplo, el ión Zn2+ desempeña una función

vital en la síntesis proteica y en otros procesos bioquímicos como la inducción de

apoptosis en la célula, regulación enzimática y expresión génica17. También, el ión

Fe2+ es esencial en el transporte de oxígeno celular, al formar parte de la

hemoglobina.

Pero, además de los iones metálicos esenciales para el correcto funcionamiento

del cuerpo, hay iones que son claramente perjudiciales para nuestro organismo.

Cuando nos exponemos a mercurio (Hg2+), incluso a muy bajas concentraciones, se

pueden ocasionar graves problemas renales y neurológicos. El cadmio (Cd2+) daña

los tejidos causando disfunción renal e incluso cáncer18. El cobre, Cu2+, que en

trazas es esencial para vivir, en cantidades elevadas, puede causar irritaciones, dolor

de cabeza, estómago e incluso dañar el hígado. Y el plomo, Pb2+, puede ocasionar

problemas en el sistema nervioso, circulatorio y, además, es responsable de distintos

tipos de cáncer.

Hoy en día se conocen muchas de las acciones de estos iones en el metabolismo,

pero muy poco sobre su mecanismo de acción. Necesitamos un instrumento eficaz

para estudiar estos mecanismos: necesitamos saber cuándo y dónde se encuentran, se

liberan o actúan esos iones. Sí que existen métodos tradicionales de detección como

son la valoración analítica o la electroquímica; pero estos métodos son claramente

poco indicados para detecciones in vivo. Para llevar a cabo este trabajo, un sensor

fluorescente sería una buena elección.

17 Falchuk, K. H. Mol. Cell. Biochem. 1998, 188, 41. 18 Dobson, S. Cadmium: Environmental Aspects; World Health Organization: Génova, 1992.


Un quimiosensor o un sensor molecular es una molécula que interactúa con un

analito para producir un cambio fácilmente detectable. Un sensor fluorescente es

uno de los quimiosensores más interesantes. Utiliza la fluorescencia como señal de

detección y también como una poderosa herramienta para controlar los iones

metálicos in vivo, debido a su simplicidad y alta sensibilidad de detección en tiempo

real. En la actualidad, más y más quimiosensores, especialmente sensores

fluorescentes, son empleados para detectar distintos iones, incluso son los que más

se utilizan dentro del campo del reconocimiento molecular19.

Se han descrito un gran número de sensores luminiscentes con el objetivo de

detectar iones en el medio intracelular20. Se han desarrollado, por ejemplo, sensores

de Zn2+ derivados de fluoresceína21, cumarina22, quinolina23 o incluso de

nanopartículas de sílica24. Sensores de Cd2+, derivados de boradiazaindacenos25 o

con el diseño de moléculas semirígidas26. Sensores de Cu2+, basados en rodamina27

o subunidades de iminoquinolina28. Sensores de Hg2+, formados por residuos de

cisteína29, derivados terpenoides30 o azobencenos31. Sensores de Pb2+, utilizando

19 Mason, W. T. Fluorescent and Luminescent Probes for Biological Activity Academic Press: New York 1999. Shults, D. M.; Pearce, A. D.; Imperiali, B. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14248. 20 Callan, J. F.; Prasanna de Silva, A.; Magri, D.C. Tetrahedron 2005, 31, 8551. 21 Woodroofe, C. C.; Masalha, R.; Barnes, K. R.; Frederickson, C. J.; Lippard, S. J. Chem. Biol. 2004, 11, 1659. Woodroofe, C. C.; Lippard, S. J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11458. 22 Mizukami, S.; Okada, S. Kimura, S. Inorg. Chem. 2009, 48, 7630. 23 Pearce, D. A.; Jotterand, N.; Carrico, I. S. Imperiali, B. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5160. Xue, L.; Liu, C.; Jiang, H. Chem. Comm. 2009, 1061. 24 Teolato, P.; Rampazzo, E.; Arduni, M.; Mancin, F.; Tecilla, P.; Tonellato, U. Chem. Eur. J. 2007, 13, 2238. 25 Xue, L.; Liu, Q.; Jiang, H. Org. Lett. 2009, 11, 3454. Xue, L.; Li, G. P.; Liu, Q.; Wang, H. H.; Liu, C.; Ding, X.; He, S.; Jiang, H. Inorg. Chem. 2011, 50, 3680. 26 Tang, X. L.; Peng, X. H.; Dou, W.; Mao, J.; Zheng, J. R.; Qin, W. W.; Liu, W. S.; Chang, J.; Yao, X. J. Org. Lett. 2008, 10, 3653. 27 Dujols, V.; Ford, F.; Czarnik, A. W. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7386. 28 Li, G. K.; Xu, Z. X.; Chen, C. F.; Huang, Z. T. Chem. Comm. 2008, 1774. 29 Joshi, B. P.; Lohani, C. R.; Lee, K. H. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 3220. 30 Bhalla, V.; Tejpal, R.; Kumar, M.; Sethi, A. Inorg. Chem. 2009, 48, 11677. 31 Cheng, X.; Li, Q; Li, C.; Qin, J.; Li, Z. Chem. Eur. J. 2011, 17, 7276.


derivados de ferroceno32 o unidades peptídicas33. También, sensores de Fe3+

derivados de naftalenos34 y sensores de Cr3+35.

Nosotros, en este Trabajo, hemos diseñado sensores fluorescentes derivados de

trisferidina, capaces de detectar iones metálicos; especialmente Cu2+ y Pb2+.

6.8.1 Diseño de sensores metálicos derivados de trisferidina

Teniendo en mente que mediante un acoplamiento de Suzuki se puede acoplar

casi cualquier sistema a nuestro precursor diyodado 73, era necesario pensar en una

serie de sustituyentes que tuvieran; en primer lugar, emisión fluorescente; y, en

segundo lugar, que fueran capaces de detectar de alguna manera iones metálicos en

el medio.

Así, se nos ocurrió acoplar algún sutituyente que tuviera un heteroátomo capaz

de formar un ciclo de seis o de siete miembros al coordinarse a un ión metálico y a

uno de los oxígenos del acetal cíclico (Figura 6.15); ya que el nitrógeno piridínico,

además de estar lejos, no tiene una disposición adecuada para efectuar una

coordinación.

32 Zapata, F.; Caballero, A.; Espinosa, A.; Tárraga, A.; Molina, A. J. Org. Chem. 2009, 74, 4787. 33 Deo, S.; Godwin, H. A. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 174. 34 Wolf, C.; Mei, X. F.; Rokadia, H. K. Tetrahedron. Lett. 2004, 45, 7867. 35 Zhou, Z.; Yu, M.; Yang, H.; Huang, K.; Li, F.; Yi, T.; Huang, C. Chem. Comm. 2008, 3387. Sarkar, M.; Banthia, S.; Samanta, A. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7575.


Figura 6.15: posible coordinación del ión metálico

Así, mediante acoplamiento de Suzuki logramos incluir tiofeno 80, furano 81 y

2-metoxifenilo 82 a la estructura (Figura 6.16). En las siguientes páginas,

explicaremos su síntesis y su capacidad para detectar iones metálicos.

Figura 6.16: compuestos con otros sustituyentes


a. 7,11-di(tiofen-2-il)-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridina (80)

• Síntesis

Tal y como hemos descrito anteriormente, la síntesis de este compuesto se

realizó mediante un acoplamiento de Suzuki entre el compuesto diyodado 73 y el

ácido 2-tiofenilborónico (Esquema 6.7).

Esquema 6.7

La peculiaridad de esta síntesis es que a los 5 días hay que volver a poner a

reaccionar el crudo de reacción previamente tratado con los mismos equivalentes de

ácido tiofenilborónico, ya que si no, obtenemos mezclas de compuestos

monoacoplado y diacoplado imposibles de separar. Además, la reacción sólo es

eficaz así; ya que si ponemos desde el principio el doble de equivalentes de ácido

borónico; es decir, 12 equivalentes, no obtenemos los mismos resultados. De esta

forma, y tras una purificación por cromatografía de columna, obtenemos el

compuesto 80 puro con un 23% de rendimiento.

• Propiedades fotofísicas

Si nuestro objetivo es utilizar este tipo de compuestos como sensores

fluorescentes, necesitamos conocer sus propiedades fotofísicas.


Una vez que tenemos el compuesto 80 perfectamente puro, medimos su espectro

de absorción (Figura 6.17) en acetonitrilo.

Figura 6.17: Espectro de absorción del compuesto 80 (3.9 x 10-5 M en

CH3CN)

También se midió el espectro de emisión a 298 K a una longitud de onda de

excitación de 355 nm (Figura 6.18).

λ (nm) ε (M-1 cm-1)

192

235

281

323

342

362

64030

34948

35765

11505

6530

3494

200 250 300 350 400 450

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Abs

orba

ncia

(u.

a.)

λ(nm)

O

O N

S

S

80


400 500 600

0

5000000

10000000

15000000

20000000

Inte

nsid

ad

λ (nm)

435

Figura 6.18: espectro de emisión del compuesto 80 (3.9 x 10-5 M en CH3CN)

Tal y como se observa en el espectro de emisión, el compuesto 80 presenta una

sola banda emisiva centrada a 435 nm. A la misma longitud de onda de excitación,

medimos el rendimiento cuántico de fluorescencia, que resultó ser del 9%.

Además, pudimos comprobar que la emisión proviene de estado singlete, ya que

el tiempo de vida es del orden del nanosegundo: 0.7 ns.

• Capacidad como sensor de iones metálicos

Antes de estudiar la capacidad de nuestro compuesto 80 como sensor de iones

metálicos, vamos a realizar un cálculo DFT para comprobar la estructura de mínima

energía al nivel B3LYP / 6-31G* (Figura 6.19).

O

O N

S

S

80


Figura 6.19: conformación de mínima energía del compuesto 80.

Tal y como observamos en la estructura de mínima energía, los átomos de azufre

del anillo de tiofeno se disponen hacia los oxígenos del acetal cíclico. Esto significa

que un ión metálico podría coordinarse fácilmente al átomo de azufre de uno de los

tiofenos y al oxígeno del acetal formando un ciclo de 6 miembros. La distancia entre

el oxígeno y el átomo de azufre del anillo de tiofeno más cercano al nitrógeno

imínico es 3.2 Å y la correspondiente entre el azufre y el oxígeno más alejado del

nitrógeno, 3.4 Å.

Para estudiar si el compuesto 80 tiene utilidad como sensor fluorescente de iones

metálicos, medimos la variación del espectro de absorción (Figura 6.20) y de

emisión a un longitud de onda de excitación fija (λexc = 355 nm) (Figura 6.21) a una

concentración 4 x 10-5 M en acetonitrilo del compuesto 80, añadiendo 0.5

equivalentes de una serie de disoluciones de sales metálicas de concentración 2.5 x

10-2 M36.

36 Los equivalentes de sales metálicas se añaden con respecto a 1 equivalente del compuesto 80. Este mismo procedimiento se llevará a cabo para los compuestos 81 y 82. Las sales utilizadas y el procedimiento experimental se detallan en el Capítulo 8 de la Tesis Doctoral.


200 300 400 500

0

1

2

Blanco Hg2+

Cu2+

Ag+

Ni2+

Cd2+

Na+

Zn2+

Pb2+

Abs

orba

ncia

λ(nm)

Figura 6.20: espectro de absorción de 80 al añadir iones metálicos

Tal y como observamos en el espectro de absorción (Figura 6.20), si añadimos

iones metálicos como Cu2+ o Pb2+, aumenta la absorción, aunque la banda

prácticamente no se desplaza. Al añadir otro tipo de cationes como Ag+, Ni2+, Cd2+,

Na+ o Zn2+ el espectro casi no varía. A la vista de este espectro, podríamos decir

que, inicialmente, nuestro compuesto podría ser un posible sensor de cobre y plomo.

En el espectro de emisión (Figura 6.21), vemos que al añadir Cu2+ o Pb2+,

aparece una nueva banda emisiva centrada a unos 575 nm, bastante intensa en el

caso del cobre, y, a su vez, disminuye la intensidad de la banda del compuesto 80

centrada a 435 nm.


400 450 500 550 600 650 7000

8000000

16000000

Inte

nsid

ad

λ(nm)

blanco Hg2+

Cu2+

Ag+

Ni2+

Cd2+

Na+

Zn2+

Pb2+

Figura 6.21: espectro de emisión de 80 al añadir iones metálicos.

A continuación, haremos un estudio más completo de la capacidad de nuestro

compuesto como sensor de cobre y plomo, ya que son los iones metálicos con los

que hemos observado cambios más significativos en los espectros anteriores.

80 como sensor de Cu2+

Para realizar un estudio más exhaustivo de la capacidad de detección de cobre de

nuestro compuesto, medimos los espectros de absorción (Figura 6.22) y de emisión

(λexc = 355 nm) (Figura 6.23), añadiendo progresivamente varios equivalentes de la

disolución de sal de metálica 2.5 x 10-2 M a 2 ml de compuesto 80 con una

concentración 4 x 10-5 M.


200 250 300 350 400 450 500 5500,0

0,5

1,0

1,5

Abs

orba

ncia

λ(nm)

0,00 eq 0,16 eq 0,32 eq 0,48 eq 0,64 eq 0,80 eq 0,96 eq 1,60 eq 3,21 eq 6,41 eq

Figura 6.22: espectro de absorción de 80 al variar la concentración de Cu2+

400 450 500 550 600 650 7000

8000000

16000000


Inte

nsid

ad

λ(nm)

Figura 6.23: espectro de emisión de 80 al variar la concentración de Cu2+


Tal y como hemos explicado anteriormente, en el espectro de absorción

observamos un aumento de absorbancia al ir incrementando la concentración de

cobre añadida pero sin producirse desplazamiento de la banda. En cambio, en el

espectro de emisión, se ve claramente la aparición de la nueva banda a 575 nm, tal y

como habíamos mencionado; y a su vez, va disminuyendo la centrada a 435 nm,

correspondiente al compuesto 80 sin haberle añadido cobre.

Para saber la mínima concentración de cobre que nuestro sensor es capaz de

distinguir y cuantificar, calculamos su límite de detección (LD) y de cuantificación

(LQ), tal y como hemos hecho anteriormente con el compuesto 79. Para ello, con los

datos de absorción, realizamos un ajuste por mínimos cuadrados representando la

absorbancia a una longitud de onda fija (λ = 355 nm) frente a la concentración de

ión metálico añadido en cada medida. De este modo y con los cálculos expuestos en

el apartado anterior obtenemos LD y LQ (Tabla 6.7).


0.99 9312 0.22 913.26 0.016 5.1 x 10-6 1.7 x 10-6

Tabla 6.7: Cálculo LD y LQ de Cu2+ con el compuesto 80.

Estos límites de detección y cuantificación son bastante buenos en relación con

otros sensores analíticos específicamente diseñados para la detección de cobre. Por

poner algún ejemplo, una sonda analítica basada en nanopartículas de sílica37 tiene

un límite de detección de 1 x 10-8 M y un derivado de espiropirano38, 1.5 x 10-7 M.

37 Zong, C.; Ai, K.; Zhang, G.; Li, H.; Lu, L. Anal. Chem. 2011, 83, 3126. 38 Shao, N.; Zhang, Y.; Cheung, S.; Yang, R.; Chan, W.; Mo, T.; Li, K.; Liu, F. Anal. Chem. 2005, 77, 7294.


80 como sensor de Pb2+

Para estudiar los límites de detección de plomo, realizamos un estudio similar al

que hemos hecho con cobre. Así, medimos el espectro de absorción (Figura 6.24) y

de emisión (Figura 6.25) variando las concentraciones de plomo (2.5 x 10-2 M)

añadidas, a 2 ml de una disolución 4 x 10-5 M de compuesto 80.

200 300 400 5000

1

2

0,00 eq 0,16 eq 0,32 eq 0,48 eq 0,64 eq 0,80 eq 0,96 eq 1,60 eq 4,81 eq

Abs

orba

ncia

λ(nm)

Figura 6.24: espectro de absorción de 80 al variar la concentración de Pb2+.


400 500 6000

8000000

16000000

Inte

nsid

ad

λ(nm)


Figura 6.25: espectro de emisión de 80 al variar la concentración de Pb2+.

Vemos, que al igual que ocurre con el cobre, la absorbancia aumenta conforme

vamos añadiendo más plomo, pero sin desplazar en gran medida la banda. En cuanto

a la emisión, observamos una nueva banda centrada a unos 550 nm que aumenta al ir

incrementando la concentración de plomo añadida, y de igual manera que con cobre,

la banda a 435 nm, disminuye.

Al representar en este caso la variación de absorbancia a λ = 355 nm, frente a la

concentración de plomo añadida y con un ajuste de mínimos cuadrados, calculamos

el límite de detección (LD) y de cuantificación (LQ) (Tabla 6.8).


0.99 14488 0.18 342.24 0.010 8.9 x 10-5 2.9 x 10-4

Tabla 6.8: cálculo de LD y LQ de Pb2+ con el compuesto 80.


Si comparamos con la bibliografía39, el compuesto 80 es un sensor bastante

bueno para detectar plomo. Aún así, resulta mucho más eficaz como sensor de

cobre, ya que el límite de detección es de 5.1 x 10-6 moles/l; muy inferior al de

plomo, que resulta ser 8.9 x 10-5 M.

b. 7,11-di(furan-2-il)-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridina (81)

• Síntesis

La síntesis del compuesto 81 se llevó a cabo de la misma manera que para el

compuesto 80; pero en este caso utilizando ácido 2-furanilborónico en el

acoplamiento de Suzuki (Esquema 6.8).

Esquema 6.8

A diferencia del proceso de obtención del compuesto 80, a los 5 días de reacción

ya no se observan productos yodados por espectrometría de masas; y por tanto,

mediante una cromatografía de columna en gel de sílice, obtenemos el compuesto 81

perfectamente puro con un 20% de rendimiento.

A continuación, estudiaremos sus propiedades fotofísicas y su capacidad como

sensor de iones metálicos; al igual que hemos hecho con el compuesto 80.

39 Kim, H, N.; Ren, W. X.; Kim, J. S.; Yoon, J. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 3210. Faye, D.; Lefevre, J. P.; Delaire, J. A.; Leray, J. J. Photochem. Photobiol. A. 2012, 234, 115.


250 300 350 4000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

Abs

orba

ncia

(u.

a.)

λ (nm)


El espectro de absorción del compuesto 81 en acetonitrilo a una concentración

3.4 x 10-5 M se muestra en la Figura 6.26.

Figura 6.26: espectro de absorción del compuesto 81 (3.4 x 10-5 M en CH3CN)

En el espectro de emisión (Figura 6.27) recogido a un a λexc = 280 nm se

observan dos emisiones a 322 nm y 430 nm.

A la misma longitud de onda de excitación, medimos el rendimiento cuántico de

fluorescencia, que resulto ser de un 7.8%.

En este caso, el tiempo de vida de fluorescencia es de 2.15 ns, lo que implica que

la emisión también proviene de un estado excitado singlete.

λ (nm) ε (M-1 cm-1)

229

249

282

337

21005

12988

8816

1745

O

O N

O

O

81


300 400 500

0

1000000

2000000

3000000

Inte

nsid

ad

λ (nm)

322

430

Figura 6.27: espectro de emisión del compuesto 81 (3.4 x 10-5 M en CH3CN)


En la estructura de mínima energía calculada al nivel B3LYP / 6-31G* del

compuesto 81 (Figura 6.28), vemos que los oxígenos de los anillos de furano se

disponen hacía los oxígenos del acetal cíclico, con lo que de igual manera que en el

compuesto 80, el ión metálico podría coordinarse fácilmente entre el oxígeno del

furano y el del acetal, dando lugar a un ciclo de 6 miembros. La distancia entre el

oxígeno del anillo de furano más cercano a la imina y el oxígeno del acetal es de 2.8

Å y la que existe entre el oxígeno del otro furano y el del acetal es de 3.3 Å.

O

O N

O

O

81


Figura 6.28: estructura de mínima energía del compuesto 81

Para estudiar si el compuesto 81 podía utilizarse como sensor de iones metálicos,

medimos la variación del espectro de absorción y de emisión a λexc = 280 nm al

añadirle 0.5 equivalentes de cada catión. Para ello, preparamos una disolución del

compuesto 81, 3.4 x 10-5 M y distintas disoluciones de sales metálicas con una

concentración 2.5 x 10-2 M.

En el espectro de absorción (Figura 6.29) no se observa con mucha claridad el

ión metálico que podría detectar, ya que no hay ninguna variación significativa en

ninguna banda; pero en el espectro de emisión (Figura 6.30), vemos que al añadir

cobre, se produce una clara disminución de la intensidad de la banda a 430 nm, con

la consiguiente aparición de una nueva, desplazada hacia el rojo a 565 nm. A pesar

de que este compuesto no sería muy eficaz para detectar plomo, según los espectros

observados, vamos a hacer un estudio más exhaustivo con cobre y plomo, al igual

que con el compuesto 80, con la finalidad de poder comparar uno con otro.


200 300 400 500

0

1

Blanco Hg2+

Cu2+

Ag+

Ni2+

Cd2+

Na+

Zn2+

Pb2+

Abs

orba

ncia

λ(nm)

Figura 6.29: espectro de absorción de 81 al añadir iones metálicos.

400 500 6000

7000000

14000000

Inte

nsid

ad

λ(nm)

blanco Hg2+

Cu2+

Ag+

Ni2+

Cd2+

Na+

Zn2+

Pb2+

Figura 6.30: espectro de emisión de 81 al añadir distintos iones metálicos.


81 como sensor Cu2+

Para realizar un estudio completo de la capacidad de detección de cobre de

nuestro compuesto, medimos los espectros de absorción (Figura 6.31) y de emisión

(λexc = 280 nm) (Figura 6.32), añadiendo progresivamente varios equivalentes de la

disolución de sal de metálica 2.5 x 10-2 M a 2 ml de compuesto 81 con una

concentración 3.4 x 10-5 M en acetonitrilo.

200 250 300 350 400 450 5000,0

0,5

1,0

1,5


Abs

orba

ncia

λ(nm)

Figura 6.31: espectro de absorción de 81 al variar la concentración de Cu2+


400 6000

7000000

14000000

Inte

nsid

ad

λ(nm)


Figura 6.32: espectro de emisión de 81 al variar la concentración de Cu2+

En el espectro de absorción (Figura 6.31) vemos que al añadir cobre desaparecen

las bandas de 282 nm y 237 nm que estaban presentes en el compuesto 81 y, aparece

una nueva banda a 370 nm. En el espectro de emisión (Figura 6.32), se observa

mucho más clara la detección de este ión por parte de nuestro compuesto, ya que con

tan solo añadir 0.18 equivalentes de cobre, la banda a 430 nm disminuye en

intensidad y a su vez aparece una nueva banda a 567 nm.

Calculamos también el límite de detección (LD) y de cuantificación (LQ) de

cobre por parte del derivado 81. Los resultados obtenidos, se resumen en la Tabla

6.9.



0.98 -976.30 0.96 130.63 0.0025 7.8 x 10-6 2.6 x 10-5

Tabla 6.9: cálculo de LD y LQ de Cu2+ con el compuesto 81.

A la vista de estos resultados, el compuesto 80 sería un sensor de cobre bastante

más eficaz porque el límite de detección es muy inferior al calculado para el

compuesto 81.


Para estudiar los límites de detección de plomo por parte del compuesto 81,

realizamos un estudio similar al que hemos hecho con cobre. Así, medimos el

espectro de absorción (Figura 6.33) y de emisión (λexc = 280 nm) (Figura 6.34)

variando las concentraciones de plomo añadidas a 2 ml de una disolución 3.4 x 10-5

M de compuesto 81.


200 250 300 350 400 450 500 5500

1

2 0,00 eq 0,18 eq 0,37 eq 0,55 eq 0,74 eq 0,92 eq 1,10 eq 1,84 eq 3,68 eq 7,35 eqA

bsor

banc

ia

λ(nm)

Figura 6.33: espectro de absorción de 81 al variar la concentración de Pb2+

400 6000

7000000

14000000

inte

nsid

ad

λ(nm)


Figura 6.34: espectro de emisión de 81 al variar la concentración de Pb2+


En el espectro de absorción, vemos que al añadir plomo no varía la longitud de

onda de absorción, pero sí la absorbancia, que aumenta conforme vamos añadiendo

una mayor concentración de plomo. En el espectro de emisión, sí que se observa un

cambio más significativo. Al ir aumentando la concentración de plomo añadida,

desaparece la banda centrada a 430 nm, mucho más lentamente que al añadir cobre,

y aparece una nueva banda a 560 nm, que se hace más intensa cuanto más plomo

haya en el medio.

Para calcular el límite de detección y cuantificación hacemos el experimento que

ya hemos comentado anteriormente. Los datos obtenidos se resumen en la Tabla

6.10.


0.99 14459 1.08 837.9 0.026 5.5 x 10-6 1.8 x 10-5

Tabla 6.10: cálculo de LD y LQ de Pb2+ con el compuesto 81.

Con los datos obtenidos podemos decir que el compuesto 81 es un sensor más

eficaz para detectar plomo que para detectar cobre porque el límite de detección de

plomo es más pequeño.

Hasta ahora podemos decir que mediante nuestro procedimiento sintético, hemos

logrado obtener dos compuestos (80 y 81) que resultan ser sensores específicos de

cobre y plomo: uno más eficaz para detectar cobre (80) y el otro (81), para detectar

plomo, según los datos obtenidos.

Vamos a estudiar el último compuesto sintetizado con esta finalidad, el

compuesto 82; para ello, llevamos a cabo un procedimiento similar al de los casos

anteriores.


c. 7,11-bis(2-metoxifenil)-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridina (82)

• Síntesis

Para sintetizar el compuesto 82, efectuamos un acoplamiento de Suzuki entre el

compuesto 73 y el ácido 2-metoxifenilborónico (Esquema 6.9).

Esquema 6.9

En este caso, la reacción se completa a los 4 días de reacción, ya que por

cromatografía de capa fina y por espectroscopía de masas, comprobamos que no hay

producto de partida ni mezclas de mono y diyodado.

A continuación, estudiamos las propiedades fotofísicas de este compuesto.


Medimos el espectro de absorción (Figura 6.35) y el de emisión a una longitud

de onda de excitación de 270 nm (Figura 6.36) del derivado 82 a una concentración

6 x 10-5 M en acetonitrilo.


Figura 6.35: espectro de absorción de 82 (6 x 10-5 M en CH3CN)

300 400 500

0

1000000

2000000

3000000

4000000

Inte

nsid

ad

λ (nm)

320

390

Figura 6.36: espectro de emisión de 82 (6 x 10-5 M en CH3CN)

λ (nm) ε (M-1 cm-1)

264

300

316

339

357

3066

1250

1833

867

1016

300 350 4000,0

0,1

0,2

Abs

orba

ncia

(u.

a.)

λ (nm)

82

O

O N

O

O

82

O

O N

O

O


En el espectro de emisión (Figura 6.36) recogido a un a λexc = 270 nm se

observan dos emisiones a 320 nm y 390 nm, espectro emisivo muy similar al

compuesto 81.

A la misma longitud de onda de excitación, medimos el rendimiento cuántico de

fluorescencia, que resulto ser de un 13.3%.

El tiempo de vida de fluorescencia es de 3.5 ns, lo que implica que la emisión

también proviene, en este caso, de un estado excitado singlete.


En primer lugar, calculamos la estructura de mínima energía del compuesto 82 al

nivel B3LYP / 6-31G*, para estudiar la posible coordinación del metal (Figura 6.37).

Figura 6.37: estructura de mínima energía del compuesto 82

También con el sustituyente 2-metilfenilo, vemos que los oxígenos del grupo

metoxi se disponen hacía el acetal cíclico y no hacia el nitrógeno imínico de la


fenantridina. Así, en este caso, también estaría favorecida la coordinación del metal

mediante un ciclo de 7 miembros entre el oxígeno del grupo metoxi y el del acetal.

La distancia entre el oxígeno del 2-metoxifenilo más cercano a la imina y el acetal es

de 3.1 Å y la del otro oxígeno del grupo metoxi con la del otro acetal es de 3.3 Å.

Para estudiar la capacidad de coordinación de los metales a este compuesto,

medimos la variación de los espectros de absorción (Figura 6.38) y de emisión, λexc

= 355 nm, (Figura 6.39), al añadir 0.5 equivalentes de varias sales metálicas (2.5 x

10-2 M) a 2 ml del compuesto 82 de una concentración 2.3 x10-5 M.

200 300 400 5000

1

2

Abs

orba

ncia

λ(nm)

blanco Hg2+

Cu2+

Ag+

Ni2+

Cd2+

Na+

Zn2+

Pb2+

Figura 6.38: espectro de absorción de 82 al añadir varios iones metálicos.


400 450 500 550 600 650 7000

10000000

20000000

Inte

nsid

ad

λ(nm)

Blanco Hg2+

Cu2+

Ag+

Ni2+

Cd2+

Na+

Zn2+

Pb2+

Figura 6.39: espectro de emisión de 82 al añadir varios iones metálicos.

A la vista de estos espectros, podemos deducir que el compuesto 82 no es muy

selectivo como sensor de iones metálicos. En el espectro de absorción vemos que la

banda a 316 nm tiene una absorbancia mayor al añadir plomo y cobre y que las

demás bandas no cambian. En el espectro de emisión, no observamos ningún cambio

selectivo con respecto a un solo ión metálico, a diferencia de como ocurría en el

compuesto 81, sino que al añadir cobre, plomo, cadmio e incluso plata, disminuye la

banda a 390 nm y aparece una nueva, centrada a 500 nm, que es más intensa en el

caso del cobre.

Con la finalidad de poder comparar con los demás sensores sintetizados,

volvimos a hacer un estudio más exhaustivo con los iones cobre y plomo.


82 como sensor de Cu2+

Para estudiar más a fondo la capacidad de detección de cobre de nuestro

compuesto, medimos los espectros de absorción (Figura 6.40) y de emisión (λexc =

355 nm) (Figura 6.41), añadiendo progresivamente varios equivalentes de la

disolución de sal de cobre 2.5 x 10-2 M a 2 ml de compuesto 82 con una

concentración 2.3 x 10-5 M.

3000

1

2

Abs

orba

ncia

λ (nm)


Figura 6.40: espectro de absorción de 82 al añadir Cu2+


400 500 600 7000

10000000

20000000

Inte

nsid

ad

λ(nm)


Figura 6.41: espectro de emisión de 82 al añadir Cu2+.

En el espectro de absorción, observamos que al añadir cobre a nuestro

compuesto, aumenta la absorbancia de las bandas a 340 y 360 nm. Pero, cuando ya

hemos añadido 0.80 equivalentes del ión metálico, desaparece la banda a 340 nm y

aumenta la de 360 nm. En el espectro de emisión, al aumentar la concentración de

cobre en el medio, la banda a 390 nm va disminuyendo en intensidad y, a su vez,

aparece una nueva banda a 500 nm, que aumenta progresivamente hasta llegar a un

punto donde la intensidad permanece constante.

En este caso, los datos para calcular el límite de detección y el de cuantificación

se muestran en la Tabla 6.11.


0.99 11182 0.34 92.54 0.0017 4.5 x 10-7 1.5 x 10-6

Tabla 6.11: cálculo de LD y LQ de cobre con el compuesto 82.


A la vista de estos resultados, podemos decir que el compuesto 82 es el mejor

sensor de cobre que hemos sintetizado; ya que es capaz de detectar concentraciones

de cobre del orden de 10-7 M.


Para calcular los límites de detección de plomo al utilizar el compuesto 82 como

sensor, realizamos un estudio similar al que hemos hecho con cobre. Así, medimos

el espectro de absorción (Figura 6.42) y de emisión (λexc = 355 nm) (Figura 6.43)

variando las concentraciones de plomo añadidas a 2 ml de una disolución 2.3 x 10-5

M de compuesto 82.

200 250 300 350 400 450 500 5500

1

2

0,00 eq 0,27 eq 0,53 eq 0,80 eq 1,07 eq 1,34 eq 1,60 eq 2,67 eq 5,34 eqA

bsor

banc

ia

λ(nm)

Figura 6.42: espectro de absorción de 82 al añadir Pb2+


400 450 500 550 600 6500

1000000

2000000

3000000

4000000

5000000

6000000

7000000

8000000


Inte

nsid

ad

λ(nm)

Figura 6.43: espectro de emisión de 82 al añadir Pb2+

Vemos que los cambios que tienen lugar al añadir plomo son similares a los que

ocurren con el cobre. En el espectro de absorción, va aumentando la absorbancia a

340 y 360 nm, pero mucho más pronunciadamente que en el caso del cobre. En el

espectro de emisión, vuelve a desaparecer la banda a 390 nm conforme vamos

añadiendo más plomo y a su vez, la banda a 500 nm se hace más intensa.

Los límites de detección y cuantificación de plomo por parte del compuesto 82

se muestran en la Tabla 6.12.


0.99 25886 0.17 947.8 0.023 2.7 x 10-6 8.9 x 10-6

Tabla 6.12: cálculo LD y LQ de plomo con el compuesto 82.


Los resultados obtenidos con cada uno de los compuestos estudiados muestran

que el mejor sensor de plomo y cobre es el compuesto 82, ya que es el que puede

detectar la concentración más baja de estos iones.

Una vez realizados estos estudios y haber comprobado que nuestros compuestos

pueden ser utilizados como sensores en función de los sustituyentes, el siguiente

objetivo que nos planteamos fue intentar acoplar este tipo de sistemas a péptidos,

con la finalidad de poder emplearlos en sistemas biológicos.

Para ello, sólo teníamos que incluir un sustituyente adecuado en la trisferidina.

Por ejemplo, la presencia de un grupo ácido nos permitiría generar un enlace amida

y por tanto, acoplar un péptido a nuestra estructura (Figura 6.44).

Figura 6.44: posible unión a un péptido

6.9 Síntesis de otros derivados de trisferidina

Con la finalidad de obtener un compuesto capaz de generar un enlace peptídico,

buscamos un ácido borónico comercial adecuado a nuestro propósito. El que más

nos interesó fue el ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico, ya que en principio, a partir

de un éster podemos generar el ácido carboxílico fácilmente.


Mediante un procedimiento similar al que hemos descrito anteriormente en este

Trabajo para la obtención de trisferidina, sintetizamos el compuesto 86 (Esquema

6.10).

Esquema 6.10

Para ello, en primer lugar, mediante un acoplamiento de Suzuki entre el 6-

bromopiperonal y el ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico, sintetizamos el aldehído

83 (Esquema 6.11).

Esquema 6.11

Posteriormente, se prepara la oxima 84 por tratamiento con clorhidrato de

hidroxilamina en etanol y, seguidamente, el acetato de oxima 85 utilizando cloruro

de acetilo y piridina como base (Esquema 6.12).


Esquema 6.12

La irradiación durante 35 horas a través de vidrio Pyrex de una disolución

aproximadamente 0.01 M de 85 en acetonitrilo dio lugar al compuesto 86 con un

rendimiento del 5% (Esquema 6.13).

Esquema 6.13

Una vez obtenido este compuesto, aunque con muy poco rendimiento debido

posiblemente a que el grupo éster absorbe parte de la radiación lumínica, nos

centramos en la yodación electrófila aromática con la finalidad de sustituir en las

posiciones 7 y 10 del anillo de trisferidina del compuesto 86.


El problema fue que al tratar 86 con (IPy2BF4), a diferencia de lo que

observábamos en el Esquema 6.3, no se produce la diyodación y ni si quiera, la

monoyodación en ninguna de las posiciones.

Para favorecer la entrada de yodo en el sistema aromático, intentamos yodar el

compuesto 83, ya que en principio se produciría una monoyodación selectiva en la

posición 10; pero el carácter oxidante del (IPy2BF4) estropea el producto sin

observarse ningún tipo de sustitución. Como posiblemente, el problema se derive de

la presencia del aldehído, lo protegemos en forma de acetal cíclico y efectuamos la

misma reacción de sustitución electrófila aromática con (IPy2BF4). En este caso, la

reacción tampoco tuvo lugar y además, conllevó a la ruptura del acetal y a la

descomposición del producto.

Ante la imposibilidad de sustituir estas posiciones, nos planteamos obtener el

ácido carboxílico del compuesto 86 mediante la ruptura del éster metílico; ya que

así, posteriormente, podríamos intentar formar el enlace amida con un aminoácido

sencillo.

Para ello, tratamos el éster metílico 86 con NaOH en metanol, pero tan solo

obtuvimos trazas del ácido carboxílico que resultaron imposibles de separar.

También lo intentamos utilizando acetonitrilo como disolvente en vez de etanol para

suavizar las condiciones, pero obtuvimos los mismos resultados.

Al no poder obtener el ácido carboxílico mediante un procedimiento directo, se

nos ocurrió reducir el éster hasta alcohol y posteriormente, oxidar a ácido.

De este modo, tratamos el compuesto 86 con LiAlH4 en THF a 86ºC. Nos

sorprendió que, además de obtener trazas del alcohol deseado, se observó la

formación del compuesto 87 y mezcla de distintos productos de reducción.


Para suavizar las condiciones de reacción y obtener el compuesto 87 con mayor

rendimiento, efectuamos la reacción con NaBH4 como reductor. De este modo,

obtuvimos el compuesto con un 31% de rendimiento (Esquema 6.14).

Esquema 6.14

Este compuesto resultó ser muy interesante, ya que además de haberlo obtenido

por reducción de la imina antes que el éster, es un derivado de dihidrofenantridina.

En la bibliografía, apenas existen este tipo de compuestos, sólo hay derivados de

licorina (Figura 6.45), un alcaloide que se extrae de los bulbos de P. canariense y

que posee una importante actividad antimalárica40 y antitumoral41.

Figura 6.45: licorina

Es posible que nuestro compuesto tenga algún tipo de actividad biológica

interesante debido a su parecido con este alcaloide; además, tal y como hemos visto

en páginas anteriores, podríamos incluir sustituyentes fácilmente en su estructura.

40 Cedrón, J. C.; Gutiérrez, D.; Flores, N.; Ravelo, A.; Estévez-Braun, A. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 4694. 41 Fitzgerald, D. B.; Hartwell, J. L.; Leiter, J. J. Natl. Cancer Inst. 1958, 20, 763. Likhitwitayawuid, K.; Angerhofer, C. K.; Chai, H.; Pezzuto, J. M.; Cordell, G. A. ; Ruangrunsgi, N. J. Nat. Prod. 1993, 56, 1331.


200 300 400 500

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Abs

orba

ncia

λ(nm)

Además, nos dimos cuenta de que la disolución tenía un color amarillo brillante

muy intenso, lo que nos llevó a pensar que podría tener interesantes propiedades

luminiscentes. Así, que realizamos un estudio fotofísico del compuesto.

Medimos su espectro de absorción (Figura 6.46) y el de emisión a una longitud

de onda de excitación, λexc = 380 nm (Figura 6.47) en acetonitrilo con una

concentración de 5 x 10-5 M.

Figura 6.46: espectro de absorción del compuesto 87 (5 x 10-5 M en CH3CN)

λ (nm) ε (M-1 cm-1)

211

224

260

309

378

24849

20141

21717

7920

8162

O

ONH

87

O

OMe


400 500 600 700

0

100000

200000

300000

Inte

nsid

ad

λ (nm)

470

Figura 6.47: espectro emisión del compuesto 87 (5 x 10-5 M en CH3CN)

En el espectro de emisión vemos una banda centrada a 470 nm bastante intensa.

Si medimos el rendimiento cuántico de fluorescencia de este compuesto a esta

longitud de onda, obtenemos un valor de 95%, lo que significa que nuestro

compuesto es muy fluorescente. El tiempo de vida de fluorescencia es de 8.5 ns; es

decir, la emisión proviene de un estado excitado singlete.

Las propiedades fluorescentes de este compuesto junto con su facilidad para

protonarse al tratarse de una amina, se nos ocurrió que también podría utilizarse

como sensor de protones.

Para ello, preparamos una disolución de HCl 2.5 x 10-2 M en agua y medimos la

variación de absorbancia (Figura 6.48) y luminiscencia (Figura 6.49) al ir añadiendo

cantidades sucesivas de protones a una disolución 5 x 10-5 M en CH3CN del

compuesto 87.

O

ONH

87

O

OMe


200 250 300 350 400 4500

1

2

3A

bsor

banc

ia

λ(nm)

0,00 eq 0,10 eq 0,25 eq 0,38 eq 0,5 eq 1,25 eq 2,5 eq

Figura 6.48: variación del espectro de absorción de 87 al añadir H+

400 450 500 550 600 6500

100000

200000

300000

0,00 eq 0,10 eq 0,25 eq 0,38 eq 0,5 eq 1,25 eq 2,5 eq

Inte

nsid

ad

λ(nm)

Figura 6.49: variación del espectro de emisión de 87 al añadir H+


En ambos espectros podemos observar que se producen cambios al añadir

protones al medio. En el espectro de absorción, aparece una nueva banda a 275 nm,

cuya absorbancia es mayor conforme aumentamos la concentración de H+ añadida.

En cambio, en el espectro de emisión, disminuye la intensidad fluorescente al

añadir ácido y, además, se produce un desplazamiento de la banda desde 470 nm

hasta unos 425 nm. Este desplazamiento se traduce en un cambio de color, de verde

a azul al añadir protones al medio, que podemos observar en la siguiente figura

(Figura 6.50).

Figura 6.50: cambio de color del compuesto 87 (a) al añadirle 2.5 eq de H+ (b)

Al igual que hemos hecho con el resto de sensores sintetizados a lo largo de este

capítulo, vamos a calcular el límite de detección y el de cuantificación de iones H+

con el compuesto 87. Así, también podremos comparar con los datos obtenidos con

el compuesto 79, que también hemos propuesto como sensor de protones. Los

resultados se muestran en la Tabla 6.13.

a b


R2 m oo Sm Soo LD (mol/l) LQ (mol/l)

0.80 -15630 0.414 5868 0.08 1.5 x 10-5 5.1 x 10-5

Tabla 6.13: cálculo LD y LQ de H+ con el compuesto 87

Si comparamos estos datos con los del compuesto 79, vemos que el derivado con

los sustituyentes dimetilamino es más eficaz para detectar protones, ya que su límite

de detección es casi 10 veces inferior. Aunque visualmente, si comparamos las

Figuras 6.13 y 6.50, parece que se observa un cambio mayor con el compuesto 87.

Como este compuesto nos pareció tan interesante debido a la luminiscencia tan

llamativa que presenta y a sus características estructurales, que podrían dar lugar a

interesantes propiedades biológicas, nos planteamos la posibilidad de reducir la

trisferidina directamente.

Con esta finalidad, reducimos la trisferidina en presencia de LiAlH4, un reductor

más fuerte que en el caso anterior porque ahora no tenemos ningún grupo éster que

necesite condiciones más suaves (Esquema 6.15).

Esquema 6.15

Tal y como esperábamos, sintetizamos la trisferidina reducida 88. Vemos, que

fácilmente hemos obtenido otro compuesto con estructura de dihidrofenantridina.


También nos pareció interesante estudiar sus propiedades fotofísicas para

comprobar si la presencia del grupo éster en la estructura, era o no influyente en su

carácter luminiscente.

Para ello, medimos el espectro de absorción (Figura 6.51) y de emisión a λexc =

350 nm (Figura 6.52) del compuesto 88 a una concentración 6 x 10-5 M en

acetonitrilo.

Figura 6.51: espectro de absorción del compuesto 88 (6 x 10-5 M en CH3CN)

λ (nm) ε (M-1 cm-1)

193

216

248

285

347

36449

37659

24729

6464

9585

200 250 300 350 400 450

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Abs

orba

ncia

λ(nm)


400 500 600

0

5000000

10000000

15000000

Lum

inis

cenc

ia

λ (nm)

430

Figura 6.52: espectro de emisión del compuesto 88 (6 x 10-5 M en CH3CN)

Vemos que los espectros son muy parecidos a los recogidos con el compuesto

87, aunque en el espectro de absorción, las longitudes de onda del compuesto 88

están ligeramente desplazadas hacia una mayor energía. Ocurre lo mismo con la

banda del espectro de emisión, que en este caso, está centrada a 430 nm.

El valor del rendimiento cuántico de fluorescencia también es muy elevado,

68%, aunque no tanto como en el compuesto 87. El tiempo de vida de fluorescencia

es de 6.2 ns.

Para finalizar el estudio de este compuesto, decidimos medir también su

capacidad como sensor de protones. Para ello, recogimos la variación en el espectro

de absorción (Figura 6.53) y de emisión (Figura 6.54) del compuesto a una

concentración 6 x 10-5 M al añadir concentraciones crecientes de una disolución de

HCl 2.5 x 10-5 M en agua.


200 300 4000

1

2

3

0,00 eq 0,10 eq 0,25 eq 0,38 eq 0,5 eq 1,25 eq 2,5 eq A

bsor

banc

ia

λ(nm)

Figura 6.53: variación del espectro de absorción de 88 al añadir H+

400 500 6000

6000000

12000000

Inte

nsid

ad

λ(nm)

0,00 eq 0,10 eq 0,25 eq 0,38 eq 0,5 eq 1,25 eq 2,5 eq

Figura 6.54: variación del espectro de emisión de 88 al añadir H+


Vemos que la variación que se produce en los espectros es muy semejante a la

que se observa con el compuesto 87. Cabe destacar que la emisión, no varía tan

pronunciadamente al pasar de 0.10 a 0.25 equivalentes y además, el desplazamiento

de la banda no es tan elevado, pasamos de 430 a 420 nm. Por eso, casi no se nota

cambio de color, a diferencia de lo que ocurría con el derivado 87 (Figura 6.55).

Figura 6.55: cambio de color del compuesto 88 (a) al añadirle 2.5 eq de H+ (b)

También calculamos los límites de detección y cuantificación (Tabla 6.14).

R2 m oo Sm Soo LD (mol/l) LQ (mol/l)

0.95 3791 0.557 533.86 0.009 7.2 x 10-6 2.4 x 10-5

Tabla 6.14: cálculo de LD y LQ de H+ con el compuesto 88

Según estos cálculos, el compuesto 88 es mejor sensor de protones que el

compuesto 87, ya que es capaz de detectarlo a una menor concentración, pero el

compuesto 79, sigue siendo el sensor más eficaz.

a b


A lo largo de este capítulo, hemos visto cómo pueden variar las propiedades de

los compuestos en función de los sustituyentes. El interés de este tipo de derivados

no radica sólo en su capacidad como sensores, ya que en la bibliografía podemos

encontrar una gran cantidad de compuestos con estas mismas características; si no

en que derivan de un alcaloide con propiedades antitumorales: la trisferidina. Esto

significa, que hemos sido capaces de sintetizar una familia de compuestos que

posiblemente, en un futuro, puedan ser utilizados como fármacos.



6.10.1 Trisphaeridine iodination

7,11-diiodo-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (73)

Ipy2BF4 (17 mmol, 6.5 g) was dissolved in dry CH2Cl2 (50 ml) in an oven-dried

flask at room temperature under Argon atmosphere. The trisphaeridine (4.4 mmol,

0.9 g) was dissolved in dry CH2Cl2 in another flask that was also under Argon

atmosphere; and then, was added to the Ipy2BF4 solution. A solution of CF3SO3H

(35 mmol, 3.1 ml) in CH2Cl2 (5 ml) was added over a period of 3 min to the

magnetically stirred mixture. Finally, the reaction was stirred overnight at room

temperature. The reaction was treated with aqueous sodium thiosulphate, extracted

with CH2Cl2, washed with brine and dried (anhydrous Na2SO4). Solvent was

removed at reduced pressure. The resulting mixture was filtered after precipitation

when adding chloroform and compound 73 was obtained as brown solid.


Empiric formula: C14H7I2NO2

Yield: 1g, 50%

1H NMR : (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 – 7.63 (m, 2H), 6.41 (s, J = 4.1 Hz, 2H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, DMSO-d6) δ 154.1, 152.9, 148.3, 144.5, 129.9, 129.6, 129.1, 125.6, 124.0, 123.0, 122.5, 81.0, 75.5, 65.8 ppm. UV: λ 227, 269, 281, 323, 346, 362 nm, (ε = 11560, 15880, 14200, 4400, 1620, 1240 M-1 cm-1) Exact mass: ESI(+) (C14H7I2NO2+H) calculated 475.8639, measured 475.8630. Observations: Brown solid. Mp: 208-210ºC.

N

O

O

I

I


6.10.2 Synthesis of trisphaeridine derivatives

7,11-diphenyl-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (74)

A mixture of diiodinated trisphaeridine 73 (0.2 mmol, 0.1 g) and

tetrakis(triphenylphosphine)paladium(0) (0.05 mmol, 50 mg) dissolved in 1,2-

dimethoxyethane (50 ml) was stirred for 20 minutes. After that, potassium carbonate

(0.7 mmol, 0.1 g) dissolved in water (8 ml) and phenylboronic acid (0.9 mmol, 0.1

g) were added to the mixture. The resulting solution was heated for 5 days at 92ºC.

The mixture was extracted with ether (3 x 50 ml). The organic layer was dried with

anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The mixture

was purified by column chromatography (silica gel, Hex/EtOAc, 7/3) to obtain the

compound 74.



Yield: 80 mg, 90%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.71 – 7.42 (m, 12H), 7.19 – 7.02 (m, 1H), 6.12 (s, 2H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 150.3, 149.1, 145.1, 144.5, 136.4, 132.3, 130.7, 129.7, 129.4, 128.7, 128.5, 128.4, 127.5, 127.0, 126.5, 125.2, 124.6, 122.4, 119.8, 118.3, 101.8 ppm. UV: λ 232, 269, 318 nm (ε = 2327, 36948, 3706 M-1 cm-1) Exact mass: ESI(+) (C26H17NO2+H) calculated 376.1332, measured 376.1344. Observations: White solid. Mp: 225-227ºC

N

O

O


7,11-bis(4-biphenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (75)




(0.4 mmol, 60 mg) dissolved in water (8 ml) and 4-biphenylboronic acid (0.8 mmol,

0.2 g) were added to the mixture. The resulting solution was heated for 4 days at

92ºC. The mixture was extracted with ether (3 x 50 ml). The organic layer was dried

with anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The

mixture was purified by column chromatography (silica gel, Hex/EtOAc, 7/3) to

obtain the compound 75.



Yield: 65 mg, 40%

1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86 – 7.81 (m, 3H), 7.79 – 7.70 (m, 6H), 7.69 – 7.65 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 – 7.49 (m, 4H), 7.49 – 7.38 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H). 13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 150.3, 149.2, 144.6, 141.4, 141.0, 140.7, 140.6, 140.5, 140.2, 139.6, 135.4, 131.3, 131.2, 130.2, 129.9, 128.9, 128.8, 128.0, 127.6, 127.6, 127.6, 127.5, 127.4, 127.3, 127.1, 127.0, 126.6, 125.3, 124.6, 122.5, 119.6, 118.0, 101.9. Exact mass: ESI(+) (C38H25NO2+H) calculated 528.1958, measured 528.1950.

UV: λ 294, 320, 360nm, (ε = 28791, 14395, 329 M-1 cm-1)

Observations: orange solid. Mp: 255-260ºC

N

O

O

Ph

Ph


7,11-bis(4-chlorophenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (76)




(0.4 mmol, 60 mg) dissolved in water (8 ml) and 4-chlorophenylboronic acid (0.8

mmol, 0.1 g) were added to the mixture. The resulting solution was heated for 7

days at 92ºC. The mixture was extracted with ether (3 x 50 ml). The organic layer

was dried with anhydrous sodium sulphate, and evaporated under reduced pressure.

The crude was filtered in silica gel (Hex/EtOAc, 6/4) to obtain monocoupling and

dicoupling mixture. This mixture was dissolved in DME (20 ml) and

tetrakis(triphenylphosphine)paladium(0) (0.2 eq) was added. The solution was

stirred for 20 minutes. Then, potassium carbonate (2 eq) and 4-chlorophenylboronic

acid (4 eq) were added. The resulting solution was heated at 92ºC until the

monocoupling compound was consumed (the reaction was followed by

electrospray). In this particular case, the reaction was finished in 3 days. The product

was purified by column chromatography (Hex/EtOAc, 1:1)


Empiric formula: C26H15Cl2NO2

Yield: 17 mg, 18%

1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 2H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.44 – 7.38 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.12 (s, 2H) ppm.

N

O

O

Cl

Cl


13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 154.8, 149.7, 149.4, 144.8, 134.6, 134.5, 132.0, 131.2, 129.8, 129.4, 129.2, 129.0, 128.2, 126.5, 125.9, 125.2, 124.5, 122.3, 119.0, 116.8, 102.2 ppm. Exact mass: ESI(+) (C26H15Cl2NO2+H) calculated 444.0553, measured 444.0566.

UV: λ 201, 248, 280, 290 nm, (ε = 259700, 106865, 61641, 40522 M-1 cm-1)

Observations: yellow solid. Mp: 175-180ºC 7,11-bis(4-cyanophenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (77)

A mixture of diiodinated trisphaeridine 73 (0.15 mmol, 70 mg) and



(0.3 mmol, 40 mg) dissolved in water (8 ml) and 4-cyanophenylboronic acid (0.6







stirred for 20 minutes. Then, potassium carbonate (2 eq) and 4-cyanophenylboronic


monocoupling compound was consumed (the reaction was followed by

electrospray). In this particular case, the reaction was finished in 1 day. The product

was purified by column chromatography (Hex/EtOAc, 1:1).




Yield: 11 mg, 20%

1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 – 7.51 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H) ppm. 13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 160.5, 149.5, 148.7, 144.9, 140.8, 134.2, 133.1, 132.6, 131.5, 130.7, 129.3, 128.8, 128.5, 126.4, 126.1, 123.9, 121.8, 119.3, 118.4, 118.3, 116.9, 116.4, 112.7, 112.4, 103.2, 102.4 ppm. Exact mass: ESI(+) (C28H15N3O2+H) calculated 426.1237, measured 426.1241.

UV: λ 235, 295, 320, 360 nm, (ε = 23786, 16699, 7475, 776 M-1 cm-1)

Observations: yellow solid. Mp: 315-320ºC

7,11-bis(4-methoxyphenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (78)




(0.4 mmol, 60 mg) dissolved in water (8 ml) and 4-methoxyphenylboronic acid (0.8




N

O

O

CN

CN





stirred for 20 minutes. Then, potassium carbonate (2 eq) and 4-

methoxyphenylboronic acid (4 eq) were added. The resulting solution was heated at

92ºC until the monocoupling compound was consumed (the reaction was followed

by electrospray). In this particular case, the reaction was finished in 2 days. The

product was purified by column chromatography (Hex/EtOAc, 1:1)



Yield: 40 mg, 45%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 3H), 7.42 – 7.36 (m, 2H), 7.18 – 7.06 (m, 5H), 6.09 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 159.6, 159.5, 150.4, 149.2, 145.1, 144.4, 131.94, 130.8, 129.7, 128.9, 128.4, 127.4, 126.4, 125.2, 124.7, 124.4, 122.6, 119.5, 117.8, 114.8, 114.2, 101.6, 55.3, 55.3 ppm. Exact mass: ESI(+) (C28H21NO4+H) calculated 436.1543, measured 436.1551.

UV: λ 195, 232, 275, 320, 343, 360 nm, (ε = 44870, 17241, 22500, 5862, 2025, 1551 M-1 cm-1) Observations: white solid. Mp: 256-260ºC

N

O

O

OMe

OMe


7,11-bis(4-N,N-dimethylaminophenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine

(79)




(0.4 mmol, 60 mg) dissolved in water (8 ml) and 4-(dimethylamino)phenylboronic

acid (0.7 mmol, 0.1 g) were added to the mixture. The resulting solution was heated

for 7 days at 92ºC. The mixture was extracted with ether (3 x 50 ml). The organic

layer was dried with anhydrous sodium sulphate, and evaporated under reduced

pressure. The crude was filtered in silica gel (Hex/EtOAc, 6/4) to obtain

monocoupling and dicoupling mixture. This mixture was dissolved in DME (20 ml)

and tetrakis(triphenylphosphine)paladium(0) (0.2 eq) was added. The solution was

stirred for 20 minutes. Then, potassium carbonate (2 eq) and 4-

(dimethylamino)phenylboronic acid (4 eq) were added. The resulting solution was

heated at 92ºC until the monocoupling compound was consumed (the reaction was

followed by electrospray). In this particular case, the reaction was finished in 4 days.

The product was purified by column chromatography (Hex/EtOAc, 1:1). Then,

was acidificated (pH = 4) and extracted with CH2Cl2. The aqueous layer was

basified (pH = 8) and extracted again. The organic layer was dried and evaporated

under reduced pressure.



Yield: 15 mg, 15%

N

O

O

NMe2

NMe2


1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 – 7.13 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.08 (s, 2H), 3.07 (s, 6H), 3.06 (s, 6H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 150.8, 150.3, 150.1, 144.4, 131.6, 130.3, 129.4, 129.3, 127.2, 126.6, 125.1, 125.1, 123.7, 122.6, 120.0, 119.6, 118.2, 112.9, 112.2, 101.5, 40.5, 40.4 ppm. Exact mass: ESI(+) (C30H27N3O2+H) calculated 462.2176, measured 462.2180.

UV: λ 200, 260, 305, 343, 379 nm (ε = 39102, 33269, 18910, 11474, 5833 M-1 cm-1)

Observations: red solid. Mp: 245-250ºC

7,11-bis(2-thiophenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (80)

A mixture of diiodinated trisphaeridine 73 (2 mmol, 0.4 g) and



(0.7 mmol, 0.1 g) dissolved in water (8 ml) and thiophen-2-ylboronic acid (1.3




The crude was filtered in silica gel (Hex/EtOAc, 7/3) to obtain monoiodinated and

diiodinated mixture. This mixture was dissolved in DME (20 ml) and


stirred for 20 minutes. Then, potassium carbonate (3 eq) and 2-thiophenylboronic


monoiodated compound was consumed (the reaction was followed by electrospray).

In this particular case, the reaction was finished in 7 days. The product was purified

by column chromatography (Hex/EtOAc, 1:1).



Empiric formula: C22H13NO2S2

Yield: 19 mg, 23%

1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 – 7.63 (m, 2H), 7.63 – 7.60 (m, 1H), 7.40 – 7.38 (m, 1H), 7.34 – 7.30 (m, 2H), 7.27 – 7.26 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H) ppm. 13C NMR : (400 MHz, CDCl3)δ 149.8, 145.4, 145.1, 136.3, 132.0, 130.1, 129.8, 128.2, 128.0, 127.8, 127.7, 127.5, 125.9, 125.6, 124.2, 122.8, 113.5, 111.1, 102.2 ppm. Exact mass: ESI(+) (C22H13NO2S2+H) calculated 388.0460, measured 388.0450.

UV: λ 192, 235, 281, 323, 342, 362 nm, (ε = 34948, 35765, 11505, 6530, 3494 M-1 cm-1)

Observations: Yellow solid. Mp: 185-190ºC

7,11-bis(2-furanyl)-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (81)




(0.6 mmol, 90 mg) dissolved in water (8 ml) and 2-furanylboronic acid (1.3 mmol,

0.1 g) were added to the mixture. The resulting solution was heated for 6 days at

92ºC. The mixture was extracted with ether (3 x 50 ml). The organic layer was dried

with anhydrous sodium sulphate, and evaporated under reduced pressure. The crude

was purified in silica gel (Hex/EtOAc, 6/4) to obtain compound 81.

O

O N

S

S




Yield: 10 mg, 20%

1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.62 – 7.58 (m, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.74 – 6.69 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H) ppm. 13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 150.4, 150.1, 146.6, 146.2, 145.1, 144.5, 143.4, 142.8, 129.8, 129.6, 127.9, 125.8, 125.3, 124.1, 121.1, 113.4, 111.9, 111.6, 111.0, 110.4, 107.3, 102.3 ppm. Exact mass: ESI(+) (C22H13NO4+H) calculated 356.0917, measured 356.0923.

UV: λ 249, 282, 337 nm, (ε = 12988, 8816, 1745 M-1 cm-1)

Observations: Brown solid. Mp: 125-130ºC

7,11-bis(2-methoxyphenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (82)




(0.4 mmol, 60 mg) dissolved in water (8 ml) and 2-methoxyphenylboronic acid (0.9




The crude was purified in silica gel (Hex/EtOAc, 1/1) to obtain compound 82.

O

O N

O

O


O

O N

O

O



Yield: 22 mg, 45%

1H NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 – 7.52 (m, 4H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.4, 3.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 – 7.35 (m, 1H), 7.22 – 7.14 (m, 3H), 6.12 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (400 MHz, CDCl3)δ 157.3, 157.0, 151.0, 149.3, 144.8, 136.8, 132.7, 132.3, 131.1, 130.3, 130.1, 129.6, 128.9, 127.1, 125.5, 125.4, 125.2, 122.6, 121.5, 121.1, 120.8, 116.2, 114.5, 111.7, 111.3, 101.6, 55.7, 55.6 ppm. Exact mass: ESI(+) (C28H21NO4+H) calculated 436.1543, measured 436.1542.

UV: λ 264, 300, 316, 339, 357 nm, (ε = 3066, 1250, 1833, 867, 1016 M-1 cm-1) Observations: Orange solid. Mp: 85-90ºC

6.10.3 Synthesis of other trisphaeridine derivatives

methyl 4-(5-formylbenzo[d][1,3]dioxol-6-yl)benzoate (83)

A mixture of 6-bromopiperonal (2.2 mmol, 0.5 g) and

tetrakis(triphenylphosphine)paladium(0) (0.2 mmol, 0.25 g) dissolved in 1,2-


(2.2 mmol, 0.3 g) dissolved in water (8 ml) and 4-(methoxycarbonyl)phenylboronic

acid (4.5 mmol, 0.8 g) were added to the mixture. The resulting solution was heated

at 92ºC overnight. The mixture was extracted with ether (3 x 50 ml). The organic

layer was dried with anhydrous sodium sulphate, and evaporated under reduced


pressure. The crude was purified by column chromatography (silica gel,

hexane/ethyl acetate, 1/1)


Empiric formula: C16H12O5

Yield: 0.3 g, 54%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.96 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 189.9, 166.6, 152.2, 148.3, 142.2, 131.9, 130.2, 129.9, 129.6, 128.9, 110.1, 106.6, 102.3, 52.3 ppm.

Exact mass: ESI(+) (C16H12O5+H) calculated 285.0757, measured 285.0754.


(E)-methyl 4-(5-((hydroxyimino)methyl)benzo[d][1,3]dioxol-6-yl)benzoate

(84)

A solution of 83 (1 mmol, 0.3 g), hydroxylamine hydrochloride (2.6 mmol, 0.22

g) and sodium acetate (2.8 mmol, 0.23 g) in ethanol (20 ml) was heated under reflux

overnight. The solvent was then removed under reduced pressure, and the residue

extracted with dichloromethane (50 mL). The organic layer was dried (Na2SO4),

filtered and evaporated under reduced pressure. The oxime was obtained in 94%

yield.



Yield: 0.3 g, 94%

O

OO

O

OMe

O

O NOH

O

OMe


1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.60 (s, 1H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 166.8, 149.1, 148.9, 147.8, 143.9, 136.2, 129.8, 129.6, 129.2, 123.6, 109.7, 105.4, 101.7, 52.2 ppm.

Exact mass: ESI(+) (C16H13NO5+H) calculated 300.0866, measured 300.0859.

Observations: white solid. Mp: 178-180ºC

(E)-methyl 4-(5-((acetoxyimino)methyl)benzo[d][1,3]dioxol-6-yl)benzoate

(85)

The oxime 84 (1 mmol, 0.3 g) was dissolved in 5 ml of pyridine. Acetyl chloride

(1.4 mmol, 0.1 g) was dropped, and the mixture was stirred for 2 h at room

temperature. 50 mL of diethyl ether was then added and the resulting solution was

washed with HCl (10% aq solution) and NaHCO3 (5% aq solution). The organic


resulting acyloxime was obtained in 93% yield.



Yield: 0.3 g, 93%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (400 MHz, CDCl3) δ 168.6, 166.7, 154.4, 150.5, 148.1, 143.4, 138.3, 131.2, 129.9, 129.7, 121.7, 109.8, 106.4, 102.0, 52.3, 19.6 ppm. Exact mass: ESI(+) (C18H15NO6+Na) calculated 364.0792, measured 364.0795.

UV: λ 242, 260, 311 nm, (ε = 27671, 26987, 13386 M-1 cm-1)

O

O NOAc

O

OMe


Observations: yellow solid. M.p: 136-138ºC

methyl [1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine-3-carboxylate (86)

The O-acetyloxime 85 (0.9 mmol, 0.3 g) was dissolved in 50 ml of deoxygenated

and dried acetonitrile in a photochemical immersion well reactor.

The solution was irradiated at room temperature under Argon atmosphere,

through Pyrex glass with a 400 W medium-pressure mercury lamp, until the

compound 85 was consumed (TLC, hex/EtOAc 1/1). When the starting material was

consumed, the solvent was removed using a rotator evaporator. The product was

purified by column chromatography (silica gel, hexane/EtOAc 1:1).



Yield: 15 mg, 5%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 166.9, 152.6, 151.7, 149.1, 143.5, 132.3, 129.5, 129.4, 127.4, 126.5, 123.9, 122.3, 105.6, 102.2, 100.4, 52.4 ppm. Exact mass: ESI(+) (C16H11NO4+H) calculated 282.0761, measured 282.0762.


methyl 5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine-3-carboxylate (87)

In a two necked flask under Argon atmosphere, the compound 86 (0.4 mmol, 0.1

g) was dissolved in dry THF. Then, NaBH4 (6 mmol, 0.2 g) was added carefully.

The mixture was stirred overnight at 86ºC. To quench the reaction, water was added

O

O N

O

OMe


dropwise, extracted with dichloromethane and washed with aqueous NaHCO3. After

several extractions, organic layers were collected and dried over anhydrous sodium

sulphate and the solvent was removed using a rotator evaporator. The product was

purified by column chromatography (silica gel, hexane/EtOAc 1:1).



Yield: 35 mg, 31%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 – 7.42 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.89 (s, 3H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 167.0, 147.6, 147.6, 144.6, 129.2, 127.6, 126.4, 125.1, 122.7, 120.5, 115.6, 106.5, 103.5, 101.2, 52.0, 46.2 ppm. Exact mass: ESI(+) (C16H13NO4+H) calculated 284.0917, measured 284.0909.

UV: λ 209, 224, 259, 310, 378 nm, (ε = 24848, 20141, 21717, 7919, 8161 M-1 cm-1)


5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (88)

In a two necked flask under Argon, trisphaeridine 61 (0.7 mmol, 0.1 g) was

dissolved in dry THF. In another two necked flask under inert atmosphere, was set

LiAlH 4 (7.4 mmol, 0.3 g) in dry THF. Then, the solution with trisphaeridine was

dropped into the LiAlH4 solution. The mixture was stirred overnight at 86ºC. To

quench the reaction, aqueous NaOH was added dropwise and extracted with ether.

After several extractions, organic layers were collected and dried over anhydrous

sodium sulphate and the solvent was removed using a rotator evaporator. The

product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/EtOAc 1:1).

O

O NH

O

OMe




Yield: 35 mg, 22%

1H NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.91 (s, 1H) ppm. 13C NMR : (300 MHz, CDCl3) δ 147.4, 146.6, 144.9, 127.9, 126.6, 126.0, 122.9, 122.2, 119.2, 114.8, 106.4, 103.1, 100.9, 46.3 ppm. Exact mass: ESI(+) (C14H11NO2+H) calculated 226.0863, measured 226.0872.


O

O NH

7- CONCLUSIONS

7. Conclusions

231

Nitrogen-centered radicals, generated by the action of UV light, are capable of

reacting with alkynyl Fischer carbene complexes in two ways, 1,2- and 1,4-addition,

respectively. When the radical participates in a 1,4-addition to alkynylcarbene

complexes gives a 5-aza-1-metalla-1,3,5-hexatriene, while the 1,2 addition leads to

azepines. These results constitute the first example of a photochemically driven

reaction of this kind.

New applications of the photochemically generated iminyl radicals ring closure

onto phenyl, thiophenyl, pyrazole and pyridinyl rings have been studied. The

influence on the reactivity of different substituents on the acyloxime structure has

been discussed and some observed effects have been supported by computational

studies. Consequently, this methodology provides a new, simple, and

straightforward method for the preparation of several polycyclic heteroaromatic

compounds.

This methodology has been applied to the synthesis of some natural products.

The alkaloid trisphaeridine has been prepared in four steps in 39% yield. This

strategy has also been used for the preparation of a vasconine precursor.

The first trisphaeridine derivatives substituted on both the 7- and 10- positions of

phenanthridine skeleton have been synthesized. The effects of the substituents on the

electrochemical and photophysical properties of the new compounds have been

elucidated and these studies have been supported by DFT and TDDFT calculations.

These new trisphaeridine derivatives are fluorescent. Therefore, some of them

are capable of detecting protons and metallic ions depended on the substituent due to

the fact that changes in their fluorescence spectra are observed. In conclusion, we

have obtained new compounds that can be used as fluorescence sensors.

233

ARTÍCULOS EN PUBLICACIONES CIENTÍFICAS:

1. “An efficient synthesis of quinazolines: a theorical and experimental study

on the photochemistry of oxime derivatives” Alonso, R.; Caballero, A.;

Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodríguez, M. A. Tetrahedron, 2010, 66,

4469.

2. “Photochemistry of acyloximes: Synthesis of heterocycles and natural

products”. Alonso, R.; Caballero, A.; Campos, P. J. Rodríguez, M.A.;

Tetrahedron, 2010, 66, 8828.

3. “Photochemically driven addition of iminyl radicals to alkynyl Fischer

carbene complexes” Blanco-Lomas, M.; Caballero, A.; Campos, P. J.;

González, H. F.; López Sola, S.; Rivado-Casas, L.; Rodríguez, M. A.;

Sampedro, D. Organometallics, 2011, 30, 3677.

4. “Diaryltrisphaeridine derivatives: Synthesis, experimental electrochemical

and photophysical properties and theorical studies” Caballero, A.; Campos,

P. J.; Rodríguez, M. A. Enviado para su publicación.

COMUNICACIONES EN CONGRESOS CIENTÍFICOS:

• Póster: “Aplicaciones derivadas de la fotoquímica de aciloximas”.

Caballero, A.; Alonso, R.; Rodríguez, M. A.; Campos, P. J.

XXXII Reunión Bienal de la Real Sociedad Española de Química. Oviedo,

13 a 18 de Septiembre 2009.

• Póster: “Photochemically driven addition of imynil radicals to alkynyl

Fischer carbene complexes”.

Caballero, A.; Rodríguez, M. A.; Campos, P. J.

234

III Jornadas Ibéricas de Fotoquímica. 4 a 7 de Septiembre 2011.

• Oral : “Aplicaciones derivadas de la fotoquímica de aciloximas”.

Caballero, A.;

IX Congreso de Fotoquímica (Leioa) (Vizcaya) 21-23 Septiembre 2009.

• Oral : “Aplicaciones derivadas de la fotoquímica de aciloximas”.

Caballero, A.;

XXIII Reunión Bienal de Química Orgánica. Murcia, 15 a 19 de Junio

2010.

• Oral : “Reacción Viníloga de Mannich Enantioselectiva”

Caballero, A.;

II Jornada de Química CISQ. Logroño (España). Junio 2011.

8- GENERAL COMMENTS AND

CHARACTERIZATION TECHNIQUES

8. General comments and characterization techniques

237

8.1 General Comments

Solvents: The solvents for reactions: CH3CN, THF, CH2Cl2 and Et2O, were purified

by purification system Pure Solvtm 4-MD.

Reagents: Reagents were of commercial grades.

Chromatography: Thin Layer Chromatography (TLC) was performed using

Polygram Sil G/UV254 F254 plates (0.2 mm silica gel layer with fluorescence

indicator on pre-coated plastic sheets). Column chromatography was carried out

with silica gel (230-240 mesh) as stationary phase.

Metallic Salts: Were prepared in CH3CN or H2O depended on the solubility in

concentration 2.5 x 10-5 M. Cu(ClO4)2 (CH3CN), Cd(ClO4)2 (CH3CN), PbBr2 (H2O),

NiCl2 (H2O), HgCl2 (CH3CN), AgNO3 (CH3CN), NaCl (H2O), ZnCl2 (H2O).

8.2 Characterization Techniques

UV-vis: Absortion molecular spectra were recorded on a HP-8453A UV-VIS-NIR

diode array spectrophotometer (190-1100 nm) or HP 8451A diode array

spectrophotometer (190-820 nm), using quartz UV cell of 1 cm optical path length.

Solutions were in the range 10-4-10-5 M.

The UV variation spectra when metallic salts were added to the solution compounds,

was measured using a quartz UV cell filled with 2 ml of the study compound. Then,

microliters of the metallic salt solutions were added gradually with a micropipette.

Nuclear Magnetic Resonance: 1H and 13C spectra were recorded on a Bruker

ARX-300 and / or a Bruker Avance 400 spectrometers. The usual solvent was

CDCl3 with TMS as internal standard. Chemical shifts are given in ppm and

coupling constants in hertz. Multiplicity of the signals is abbreviated as follows: (s)

8. General comments and characterization techniques 238

= singlet, (d) = doublet, (t) = triplet, (q) = quatriplet, (dd) = doublet of doublets, (dt)

= doublet of triplets, (m) = multiplet.

Electrospray-Mass Spectrometry: Electrospray mass spectra were obtained on an

HP G1800B, provided with HP-5 column and mass spectroscopy detector of

electronic impact with quadruple filter (I.E. 71eV).

Crystallography: The crystals were mounted in inert oil on glass fibbers and

transferred to a Nonius Kappa CCD diffractometer equipped with an Oxford

Instruments low-temperature attachment. Data were collected by monochromatic

Mo Ka radiation (l = 0.71073 Å). Scan type ωw and Ф. Absorption corrections:

numerical (based on multiple scans). The structures were solved by Sir98 and

refined on F2 using the program SHELXL-97. All non-hydrogen atoms were

anisotropically refined and hydrogen atoms were included using a mixed model.

Melting point: Values were obtained on a Büchi B-545 apparatus, with capillary

tubes.

Cyclic Voltammetry: Potentials were carried out in 0.1 M NBu4 PF6 solutions as

supporting electrolyte, using a three-electrode configuration (Pt disk as working

electrode, Pt-wire counter electrode, Ag/AgCl reference electrode) on a Voltalab

PST 050. The ferrocene/ferrocenium couple served as internal reference (+0.46 V

/vs/ Ag/AgCl).

Luminiscence spectra: were recorded at room temperature with a Jobin-Yvon

Horiba Fluorolog 3-22 Tau-3 spectrofluorimeter. Data was analyzed with the Origin

11 program.

The luminescence variation spectra when metallic salts were added to the solution

compounds, was measured using a quartz UV cell filled with 2 ml of the study

8. General comments and characterization techniques

239

compound. Then, microliters of the metallic salt solutions were added gradually

with a micropipette.

Fluorescence lifetime recording was performed with a 280nm Horiba Jobin Yvon

IBH NanoLED excitation Source (Model: N-280; serial number: 07555) with a

nanoLED controller module HJY-IBH FluoroHub-B.

The flurescence quantum yield was measured with a Jobin-Yvon Horiba Fluorolog

3-22 Tau-3 spectrofluorimeter equipped with an F-3018 integrating sphere accessory

(Horiba Jobin Yvon-IBH).

Photolysis lamps: Medium-pressure mercury lamps were employed for irradiations

in immersion reactors (Pyrex or Quartz) and Quartz tubes: Photochemical Reactors

Ltd (UK) 125 and 400 W and Hanovia (USA) 450 W. A Luzchem LZC-4

photoreactor with 8-14 8W low-pressure mercury lamps (LZC-UVC) were used in

the specified irradiations.

Appendix A- NMR SPECTRA CHAPTER 4

Appendix A: NMR spectra chapter 4

243

-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.010.511.011.512.0f1 (ppm)

3.00

1.45

0.81

8.76

1.70

1.47

1.23

1.26

1.28

4.62

4.65

4.67

4.69

7.18

7.26

7.30

7.33

7.35

7.39

7.43

7.53

7.55

0102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290300f1 (ppm)

15.21

29.73

78.80

125.90

127.65

128.00

128.23

128.35

128.53

128.88

130.08

130.61

130.69

136.33

137.64

150.01

164.20

191.17

198.30

204.11

296.47


244

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

3.00

1.69

13.77

3.41

4.34

7.12

7.38

7.39

7.43

7.46

7.47

0102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290300f1 (ppm)

68.94

124.52

126.69

127.59

127.70

127.92

128.02

128.34

128.39

128.61

128.78

128.87

129.03

129.91

130.77

136.35

137.81

150.30

164.84

198.12

204.02

298.59


245

3.69

1.04

1.01

0.93

1.00

5.03

1.34

1.71

1.86

0.57

0.82

0.43

2.15

1.35

1.38

1.40

3.50

3.52

3.53

3.55

3.55

3.57

3.58

3.60

4.10

4.12

4.13

4.43

4.44

6.43

6.45

7.27

7.30

7.30

7.31

7.31

7.32

7.33

7.33

7.34

7.35

7.36

7.37

7.38

7.39

7.40

7.40

7.41

7.42

7.46

7.46

7.48

7.58

7.59

7.61

7.62

-100102030405060708090100110120130140150160170180190200f1 (ppm)


246

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

3.90

1.19

1.17

16.21

3.85

2.81

0.49

1.00

3.61

4.33

4.34

6.40

6.42

7.26

7.33

7.37

7.40

7.42

7.46

7.49

7.60

7.62

7.80

7.82

N

Ph

Ph

H3CO

H

7

N

Ph

Ph

H3CO

H

7


247

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180190200210f1 (ppm)

N

PhPh

H

EtO

Ph9

N

PhPh

H

EtO

Ph9


248

0102030405060708090110130150170190210230250270290f1 (ppm)

72.57

73.31

74.05

76.58

77.00

77.43

121.01

129.04

131.72

132.91

150.32

164.37

169.06

171.15

196.50

197.35

198.20

205.63

283.91

W(OC)5

OCD3

10

W(OC)5

OCD3

10


249

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.010.511.011.512.0f1 (ppm)

4.18

4.11

2.00

7.17

7.18

7.18

7.20

7.22

7.32

7.44

7.46

0102030405060708090100110120130140150160170180190f1 (ppm)

18.16

18.43

18.69

18.95

19.22

127.91

128.07

128.48

128.68

129.34

130.59

132.15

134.43

164.25

168.39

NO

O CD3

11

NO

O CD3

11


250

-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

0.53

6.72

1.00

7.12

7.38

7.39

7.46

7.62

7.64

-100102030405060708090100110120130140150160170180190f1 (ppm)

29.72

76.70

77.01

77.22

77.33

128.00

128.28


251

-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

0.88

1.00

2.22

23.18

4.24

1.19

4.33

4.34

6.40

6.42

7.24

7.26

7.26

7.31

7.33

7.37

7.40

7.43

7.46

7.49

7.51

7.57

7.60

7.62

7.80

7.82

102030405060708090100110120130140150160170180f1 (ppm)

76.72

77.04

77.24

77.35

89.98

119.55

126.12

127.87

128.04

128.08

128.23

128.30

128.40

128.41

128.64

128.85

128.97

129.05

129.07

129.37

129.82

129.85

129.90

130.08

133.19

163.76

168.78


252

-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

7.00

2.00

15.13

2.10

1.23

1.26

1.28

4.62

4.64

4.67

4.69

7.25

7.30

7.33

7.35

7.37

7.38

7.39

7.42

7.43

7.44

7.44

7.45

7.53

7.55

0102030405060708090110130150170190210230250270290310f1 (ppm)

76.59

77.01

77.44

78.75

127.61

128.32

128.49

128.85

130.60

130.67

135.21

136.25

137.53

149.96

164.20

197.41

198.26

199.10

204.13

213.99

296.24


253

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5f1 (ppm)

3.77

1.02

1.13

1.00

16.66

2.38

1.35

1.37

1.39

3.51

3.54

3.57

4.43

7.32

7.37

7.39

7.42

7.45

7.48

7.58

7.61

0102030405060708090100110120130140150160170f1 (ppm)

N

Ph

Ph

EtO

D

15

N

Ph

Ph

EtO

D

15


254

-4-3-2-10123456789101112131415f1 (ppm)

3.00

2.07

0102030405060708090100110120130140150160170180f1 (ppm)

19.44

127.15

127.33

127.48

127.65

127.85

127.97

128.18

128.38

128.51

128.71

128.93

129.24

129.85

130.16

132.05

134.37

164.34

168.49


255

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

4.78

2.00

1.16

0.56

4.39

2.13

1.23

1.26

1.28

4.62

4.64

4.67

4.69

7.18

7.26

7.33

7.33

7.35

7.38

7.40

7.52

7.53

7.54

7.55

7.55

7.56

0102030405060708090110130150170190210230250270290310f1 (ppm)

15.12

78.70

125.76

127.56

127.72

128.04

128.80

128.96

130.54

132.81

136.03

137.52

149.94

198.21

204.08

296.31


256

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

3.62

1.12

1.18

1.00

5.42

1.35

1.37

1.40

3.52

3.55

3.57

4.09

4.12

4.15

6.44

7.33

-100102030405060708090100110120130140150160170180f1 (ppm)

Appendix B- X-RAY STRUCTURES CHAPTER 4

Appendix B: X-Ray spectra chapter 4

259

Compound 6

Crystal data and structure refinement for compound 6

Identification code shelxl Empirical formula C24 H21 N O Formula weight 339.42 Temperature 293(2) K Wavelength 0.71073 Å Crystal system Monoclinic Crystal description White Prism Space group P 21/c Unit cell dimensions a = 10.7690(13) Å α= 90.000(6)°. b = 13.4650(18) Å β= 120.516(6)°. c = 15.2810(15) Å γ = 90.000(6)°. Volume 1908.9(4) Å3 Z 4 Density (calculated) 1.181 Mg/m3 Absorption coefficient 0.071 mm-1 F(000) 720 Crystal size 0.32 x 0.30 x 0.25 mm3 Theta range for data collection 2.16 to 28.21°.


260

Index ranges -14<=h<=13, -17<=k<=17, 20<=l<=20 Reflections collected 18319 Independent reflections 4564 [R(int) = 0.1128] Completeness to theta = 28.21° 97.0 % Absorption correction Empirical (DIFABS) Max. and min. transmission 1.5328 and 0.8034 Refinement method Full-matrix least-squares on F2 Data / restraints / parameters 4564 / 0 / 319 Goodness-of-fit on F2 1.072 Final R indices [I>2sigma(I)] R1 = 0.0693, wR2 = 0.1554 R indices (all data) R1 = 0.1931, wR2 = 0.2342 Largest diff. peak and hole 0.336 and -0.411 e.Å-3

Table 2. Atomic coordinates ( x 104) and equivalent isotropic displacement parameters

(Å2x 103) for compound 6 Atom x y z U(eq) O(1) 6430(2) 851(2) 8367(2) 54(1) C(2) 10277(3) 11(2) 8492(2) 43(1) N(3) 7174(3) 838(2) 7156(2) 49(1) C(4) 8003(3) 476(2) 6856(2) 45(1) C(5) 9239(3) -195(2) 7470(2) 44(1) C(6) 7536(3) 572(3) 8185(2) 45(1) C(7) 11441(3) 1447(2) 9749(2) 49(1) C(8) 11537(4) -1498(3) 8537(3) 59(1) C(9) 11544(4) 1924(3) 10593(3) 62(1) C(10) 10145(3) 879(2) 9040(2) 42(1) C(11) 10511(4) -1701(3) 7551(3) 66(1) C(12) 9379(4) -1054(2) 7017(3) 57(1) C(13) 8858(3) 1122(2) 8896(2) 43(1) C(14) 7709(4) 772(2) 5827(2) 50(1) C(16) 5214(4) 209(3) 7891(3) 62(1) C(17) 12571(4) 1560(3) 9572(3) 68(1) C(18) 8793(5) 823(3) 5594(3) 62(1) C(19) 6333(4) 1062(3) 5091(3) 63(1) C(20) 6054(6) 1420(3) 4164(3) 78(1) C(21) 8520(6) 1169(3) 4663(3) 77(1) C(22) 7169(6) 1478(3) 3963(3) 85(1) C(23) 13854(6) 2579(4) 11038(4) 97(2) C(24) 4254(6) 450(5) 8307(5) 88(2) C(25) 12726(5) 2484(3) 11223(3) 83(1) C(26) 13772(5) 2120(3) 10217(4) 86(1) C(40) 11435(3) -649(2) 9002(3) 49(1)


261

Table 3. Bond lengths [Å] and angles [°] for compound 6 O(1)-C(6) 1.406(3) O(1)-C(16) 1.423(4) C(2)-C(40) 1.402(4) C(2)-C(5) 1.412(4) C(2)-C(10) 1.487(4) N(3)-C(4) 1.289(4) N(3)-C(6) 1.458(4) C(4)-C(5) 1.483(4) C(4)-C(14) 1.492(4) C(5)-C(12) 1.395(4) C(6)-C(13) 1.478(4) C(6)-H(60) 0.98(3) C(7)-C(17) 1.383(4) C(7)-C(9) 1.395(4) C(7)-C(10) 1.474(4) C(8)-C(11) 1.369(5) C(8)-C(40) 1.379(4) C(8)-H(9) 0.98(4) C(9)-C(25) 1.368(5) C(9)-H(19) 1.03(3) C(10)-C(13) 1.329(4) C(11)-C(12) 1.379(5) C(11)-H(10) 0.90(3) C(12)-H(3) 0.94(3) C(13)-H(14) 0.93(3) C(14)-C(18) 1.384(5) C(14)-C(19) 1.387(5) C(16)-C(24) 1.499(5) C(16)-H(4) 1.02(4) C(16)-H(10) 1.04(4) C(17)-C(26) 1.385(5) C(17)-H(11) 0.96(4) C(18)-C(21) 1.378(5) C(18)-H(1) 0.96(4) C(19)-C(20) 1.377(5) C(19)-H(11) 0.92(3) C(20)-C(22) 1.384(6) C(20)-H(18) 0.96(4) C(21)-C(22) 1.362(6) C(21)-H(2) 1.01(4) C(22)-H(4) 0.92(4) C(23)-C(26) 1.362(6) C(23)-C(25) 1.385(6)

C(23)-H(17) 0.92(4) C(24)-H(50) 1.14(6) C(24)-H(51) 0.89(5) C(24)-H(52) 0.96(7) C(25)-H(15) 1.02(5) C(26)-H(16) 1.03(4) C(40)-H(11) 0.98(3) C(6)-O(1)-C(16) 112.9(2) C(40)-C(2)-C(5) 118.2(3) C(40)-C(2)-C(10) 119.9(3) C(5)-C(2)-C(10) 122.0(3) C(4)-N(3)-C(6) 115.8(2) N(3)-C(4)-C(5) 124.5(3) N(3)-C(4)-C(14) 117.4(3) C(5)-C(4)-C(14) 118.1(2) C(12)-C(5)-C(2) 119.2(3) C(12)-C(5)-C(4) 118.7(3) C(2)-C(5)-C(4) 122.2(2) O(1)-C(6)-N(3) 111.0(2) O(1)-C(6)-C(13) 108.4(2) N(3)-C(6)-C(13) 107.5(2) O(1)-C(6)-H(60) 108.0(15) N(3)-C(6)-H(60) 110.6(14) C(13)-C(6)-H(60) 111.4(15) C(17)-C(7)-C(9) 117.8(3) C(17)-C(7)-C(10) 120.8(3) C(9)-C(7)-C(10) 121.3(3) C(11)-C(8)-C(40) 120.1(3) C(11)-C(8)-H(9) 120(2) C(40)-C(8)-H(9) 120(2) C(25)-C(9)-C(7) 120.8(4) C(25)-C(9)-H(19) 123.7(18) C(7)-C(9)-H(19) 115.4(18) C(13)-C(10)-C(7) 120.9(3) C(13)-C(10)-C(2) 119.3(3) C(7)-C(10)-C(2) 119.8(2) C(8)-C(11)-C(12) 120.1(3) C(8)-C(11)-H(10) 121(2) C(12)-C(11)-H(10) 119(2) C(11)-C(12)-C(5) 121.1(3) C(11)-C(12)-H(3) 118(2) C(5)-C(12)-H(3) 121(2) C(10)-C(13)-C(6) 122.2(3)


262

C(10)-C(13)-H(14) 119.8(19) C(6)-C(13)-H(14) 117.8(19) C(18)-C(14)-C(19) 118.0(3) C(18)-C(14)-C(4) 122.0(3) C(19)-C(14)-C(4) 119.9(3) O(1)-C(16)-C(24) 107.8(4) O(1)-C(16)-H(4) 109(2) C(24)-C(16)-H(4) 111(2) O(1)-C(16)-H(10) 108.5(19) C(24)-C(16)-H(10) 108.5(19) H(4)-C(16)-H(10) 112(3) C(7)-C(17)-C(26) 121.1(4) C(7)-C(17)-H(11) 121(2) C(26)-C(17)-H(11) 118(2) C(21)-C(18)-C(14) 121.1(4) C(21)-C(18)-H(1) 120(2) C(14)-C(18)-H(1) 119(2) C(20)-C(19)-C(14) 121.2(4) C(20)-C(19)-H(11) 119(2) C(14)-C(19)-H(11) 119(2) C(19)-C(20)-C(22) 119.2(5) C(19)-C(20)-H(18) 117(2) C(22)-C(20)-H(18) 124(2) C(22)-C(21)-C(18) 119.8(4) C(22)-C(21)-H(2) 123(2) C(18)-C(21)-H(2) 117(2) C(21)-C(22)-C(20) 120.6(4) C(21)-C(22)-H(4) 115(2) C(20)-C(22)-H(4) 124(2) C(26)-C(23)-C(25) 119.5(4) C(26)-C(23)-H(17) 119(2) C(25)-C(23)-H(17) 122(2) C(16)-C(24)-H(50) 112(2) C(16)-C(24)-H(51) 106(3) H(50)-C(24)-H(51) 101(4) C(16)-C(24)-H(52) 108(4) H(50)-C(24)-H(52) 110(5) H(51)-C(24)-H(52) 120(5) C(9)-C(25)-C(23) 120.5(4) C(9)-C(25)-H(15) 117(3) C(23)-C(25)-H(15) 122(3) C(23)-C(26)-C(17) 120.2(4) C(23)-C(26)-H(16) 119(2) C(17)-C(26)-H(16) 121(2) C(8)-C(40)-C(2) 121.3(3)

C(8)-C(40)-H(11) 121.9(18) C(2)-C(40)-H(11) 116.8(18)


263

Compound 9

Crystal data and structure refinement for compound 9

Identification code shelxl Empirical formula C24 H21 N O Formula weight 339.42 Temperature 293(2) K Wavelength 0.71073 Å Crystal system Monoclinic Crystal description Yellow Prism Space group P 21/c Unit cell dimensions a = 8.7440(4) Å α= 90°. b = 14.2450(10) Å β= 117.799(4)°. c = 16.9020(10) Å γ = 90°. Volume 1862.31(19) Å3 Z 4 Density (calculated) 1.211 Mg/m3 Absorption coefficient 0.073 mm-1


264

F(000) 720 Crystal size 0.6 x 0.56 x 0.55 mm3 Theta range for data collection 1.97 to 28.12°. Index ranges -10<=h<=11, -14<=k<=18, -22<=l<=21 Reflections collected 11620 Independent reflections 4325 [R(int) = 0.1262] Completeness to theta = 28.12° 95.1 % Absorption correction Empirical (DIFABS) Max. and min. transmission 2.1260 and 0.6947 Refinement method Full-matrix least-squares on F2 Data / restraints / parameters 4325 / 0 / 319 Goodness-of-fit on F2 1.179 Final R indices [I>2sigma(I)] R1 = 0.0731, wR2 = 0.1895 R indices (all data) R1 = 0.1112, wR2 = 0.2354 Largest diff. peak and hole 0.882 and -1.071 e.Å-3

Table 2. Atomic coordinates ( x 104) and equivalent isotropic displacement parameters

(Å2x 103) for compound 9.

atoms x y z U(eq) O(1) 1612(2) 3561(1) 11358(1) 34(1) N(2) 1040(2) 3179(1) 9120(1) 29(1) C(3) 1909(2) 1939(1) 10219(1) 28(1) C(4) -1037(2) 2712(1) 9668(1) 29(1) C(5) 1606(2) 3652(1) 10568(1) 29(1) C(6) 2112(2) 4537(1) 8676(1) 30(1) C(7) 2118(2) 4343(1) 10211(1) 31(1) C(8) 1750(2) 4004(1) 9320(1) 28(1) C(9) 871(2) 2847(1) 9904(1) 28(1) C(10) 3518(2) 1904(1) 10983(1) 33(1) C(11) 1671(3) 4159(2) 7832(1) 34(1) C(12) 2872(3) 5422(2) 8892(2) 40(1) C(13) -2363(3) 3024(2) 8861(1) 38(1) C(14) 1283(3) 1133(2) 9706(1) 37(1) C(15) 2151(3) 4377(2) 11928(1) 36(1) C(16) 2234(3) 307(2) 9936(2) 41(1) C(17) 1990(3) 4663(2) 7220(2) 40(1) C(18) -1450(3) 2312(2) 10298(2) 37(1) C(19) -3164(3) 2239(2) 10122(2) 45(1) C(20) 3839(3) 275(2) 10691(1) 37(1) C(21) 4471(3) 1072(2) 11211(1) 38(1) C(22) 2752(3) 5542(2) 7441(2) 43(1) C(23) -4085(3) 2962(2) 8694(2) 49(1) C(24) 3187(3) 5925(2) 8274(2) 45(1) C(25) 1909(3) 4164(2) 12730(2) 43(1) C(26) -4486(3) 2570(2) 9322(2) 46(1)


265

Table 3. Bond lengths [Å] and angles [°] for compound 9

O(1)-C(5) 1.339(2) O(1)-C(15) 1.441(2) N(2)-C(8) 1.298(2) N(2)-C(9) 1.477(2) C(3)-C(14) 1.388(3) C(3)-C(10) 1.398(3) C(3)-C(9) 1.527(3) C(4)-C(13) 1.389(3) C(4)-C(18) 1.394(3) C(4)-C(9) 1.536(2) C(5)-C(7) 1.336(3) C(5)-C(9) 1.521(3) C(6)-C(12) 1.393(3) C(6)-C(11) 1.400(3) C(6)-C(8) 1.478(2) C(7)-C(8) 1.468(3) C(7)-H(2) 0.98(2) C(10)-C(21) 1.396(3) C(10)-H(15) 1.03(2) C(11)-C(17) 1.391(3) C(11)-H(2) 1.00(3) C(12)-C(24) 1.396(3) C(12)-H(19) 1.02(3) C(13)-C(23) 1.400(3) C(13)-H(13) 1.04(2) C(14)-C(16) 1.388(3) C(14)-H(15) 1.00(3) C(15)-C(25) 1.497(3) C(15)-H(6) 0.96(3) C(15)-H(17) 1.00(3) C(16)-C(20) 1.389(3) C(16)-H(12) 1.01(3) C(17)-C(22) 1.384(3) C(17)-H(5) 0.97(3) C(18)-C(19) 1.389(3) C(18)-H(17) 1.02(3) C(19)-C(26) 1.389(4) C(19)-H(9) 1.04(3) C(20)-C(21) 1.383(3) C(20)-H(20) 1.01(3) C(21)-H(2) 1.07(3) C(22)-C(24) 1.389(3) C(22)-H(4) 1.03(2) C(23)-C(26) 1.383(4) C(23)-H(19) 1.05(4) C(24)-H(10) 1.06(3) C(25)-H(8) 1.02(3)

C(25)-H(14) 1.03(3) C(25)-H(16) 0.89(4) C(26)-H(16) 1.00(3) C(5)-O(1)-C(15) 115.87(15) C(8)-N(2)-C(9) 106.97(14) C(14)-C(3)-C(10) 118.76(18) C(14)-C(3)-C(9) 119.06(16) C(10)-C(3)-C(9) 122.09(17) C(13)-C(4)-C(18) 119.08(17) C(13)-C(4)-C(9) 121.49(16) C(18)-C(4)-C(9) 119.34(17) C(7)-C(5)-O(1) 132.45(18) C(7)-C(5)-C(9) 109.69(16) O(1)-C(5)-C(9) 117.86(16) C(12)-C(6)-C(11) 119.14(18) C(12)-C(6)-C(8) 120.81(17) C(11)-C(6)-C(8) 120.04(17) C(5)-C(7)-C(8) 105.16(16) C(5)-C(7)-H(2) 126.6(13) C(8)-C(7)-H(2) 128.2(13) N(2)-C(8)-C(7) 114.47(15) N(2)-C(8)-C(6) 120.99(16) C(7)-C(8)-C(6) 124.54(17) N(2)-C(9)-C(5) 103.70(14) N(2)-C(9)-C(3) 106.94(14) C(5)-C(9)-C(3) 113.76(15) N(2)-C(9)-C(4) 111.03(15) C(5)-C(9)-C(4) 108.65(14) C(3)-C(9)-C(4) 112.41(15) C(21)-C(10)-C(3) 119.98(19) C(21)-C(10)-H(15) 119.3(14) C(3)-C(10)-H(15) 120.7(13) C(17)-C(11)-C(6) 120.3(2) C(17)-C(11)-H(2) 120.3(15) C(6)-C(11)-H(2) 119.3(15) C(6)-C(12)-C(24) 120.3(2) C(6)-C(12)-H(19) 119.0(14) C(24)-C(12)-H(19) 120.2(15) C(4)-C(13)-C(23) 120.3(2) C(4)-C(13)-H(13) 122.6(14) C(23)-C(13)-H(13) 117.1(14) C(16)-C(14)-C(3) 121.0(2) C(16)-C(14)-H(15) 121.8(15) C(3)-C(14)-H(15) 117.1(15) O(1)-C(15)-C(25) 107.52(18) O(1)-C(15)-H(6) 111.2(15) C(25)-C(15)-H(6) 112.0(16)


266

O(1)-C(15)-H(17) 109.0(14) C(25)-C(15)-H(17) 113.8(13) H(6)-C(15)-H(17) 103(2) C(14)-C(16)-C(20) 120.1(2) C(14)-C(16)-H(12) 122.7(18) C(20)-C(16)-H(12) 117.0(17) C(22)-C(17)-C(11) 120.3(2) C(22)-C(17)-H(5) 121.2(15) C(11)-C(17)-H(5) 118.5(15) C(19)-C(18)-C(4) 120.3(2) C(19)-C(18)-H(17) 120.3(14) C(4)-C(18)-H(17) 119.3(14) C(26)-C(19)-C(18) 120.5(2) C(26)-C(19)-H(9) 122.0(17) C(18)-C(19)-H(9) 117.5(17) C(21)-C(20)-C(16) 119.31(19) C(21)-C(20)-H(20) 121.7(16) C(16)-C(20)-H(20) 118.9(16) C(20)-C(21)-C(10) 120.75(19) C(20)-C(21)-H(2) 119.3(15) C(10)-C(21)-H(2) 119.7(15) C(17)-C(22)-C(24) 120.0(2) C(17)-C(22)-H(4) 122.0(13) C(24)-C(22)-H(4) 118.0(13) C(26)-C(23)-C(13) 120.3(2) C(26)-C(23)-H(19) 121.7(18) C(13)-C(23)-H(19) 117.6(18) C(22)-C(24)-C(12) 120.1(2) C(22)-C(24)-H(10) 120.1(15) C(12)-C(24)-H(10) 119.6(15) C(15)-C(25)-H(8) 111.0(17) C(15)-C(25)-H(14) 111.3(14) H(8)-C(25)-H(14) 105(2) C(15)-C(25)-H(16) 108(2) H(8)-C(25)-H(16) 120(3) H(14)-C(25)-H(16) 102(3) C(23)-C(26)-C(19) 119.4(2) C(23)-C(26)-H(16) 123.2(15) C(19)-C(26)-H(16) 117.4(15)

Appendix C- NMR SPECTRA CHAPTER 5

Appendix C: NMR spectra chapter 5

269

102030405060708090100110120130140150160170180190200f1 (ppm)

27.32

84.97

114.80

121.90

124.76

125.92

128.05

129.22

130.02

130.92

136.21

149.16

149.91

188.24


270

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0f1 (ppm)

8.87

2.89

1.25

0.92

7.16

1.02

1.00

1.16

1.51

1.53

3.60

4.74

4.77

4.79

4.81

7.20

7.23

7.24

7.29

7.34

7.36

7.89

7.91

8.23

8.25

102030405060708090100110120130140150160f1 (ppm)

23.28

27.17

63.76

82.80

115.00

120.88

122.40

123.54

124.23

126.92

127.56

127.66

129.49

133.63

134.55

136.69

149.93

N

OH

Boc

28

N

OH

Boc

28


271

2030405060708090100110120130140150160170180190200f1 (ppm)

27.44

30.78

84.60

114.74

121.01

122.36

124.36

125.40

127.17

128.29

129.11

129.95

134.05

135.85

143.50

149.60

196.45


272

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0f1 (ppm)

3.00

2.16

1.00

2.91

1.93

0.94

2.14

7.19

7.21

7.22

7.23

7.24

7.25

7.27

7.40

7.41

7.42

7.43

7.54

7.55

7.55

7.56

7.60

7.61

7.62

7.63

8.23

8.24

8.25

8.26

102030405060708090100110120130140150160170180190200f1 (ppm)

31.61

113.75

124.46

124.68

125.72

130.09

131.10

132.03

132.46

135.89

138.59

149.14

199.17


273

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

3.00

17.12

1.30

1.73

0.80

2.07

7.19

7.21

7.23

7.25

7.28

7.29

7.30

7.32

7.35

7.38

7.42

7.44

7.46

7.50

7.53

7.55

7.90

7.93

0102030405060708090100110120130140150160f1 (ppm)

29.68

110.86

120.50

121.02

123.00

127.48

128.44

128.55

128.81

132.33

135.59

137.09

153.58


274

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0f1 (ppm)

3.89

2.53

0.86

1.44

2.51

2.56

7.93

1.00

2.17

2.27

7.26

7.28

7.29

7.30

7.36

7.37

7.39

7.43

7.45

7.48

7.50

7.53

7.54

7.56

8.72

0102030405060708090100110120130140150160170180f1 (ppm)

26.26

30.36

110.80

115.68

117.17

121.29

122.29

123.63

124.04

125.42

126.47

127.32

128.70

129.71

132.70

135.04

144.39

173.91


275

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

3.00

0.95

1.88

1.82

1.01

1.71

0.76

3.25

7.44

7.46

7.48

7.53

7.55

7.57

7.60

7.61

7.68

7.70

7.72

7.74

8.18

8.20

8.22

8.24

8.26

8.28

9.67

05101520253035404550556065707580859095100105110115120125130135140145f1 (ppm)

31.61

111.45

112.29

113.03

114.13

116.04

120.40

121.40

121.93

123.36

125.17

125.41

128.40

129.07

138.48

140.03

NH

N

33

NH

N

33


276

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0f1 (ppm)

3.13

3.30

3.03

2.03

1.00

3.77

3.77

3.95

7.39

7.40

7.41

7.42

7.75

7.75

7.77

7.78

7.95

0102030405060708090100110120130140150160170180f1 (ppm)

39.31

51.21

111.33

127.86

128.41

129.12

129.86

132.26

135.69

153.25

163.41


277

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5f1 (ppm)

3.51

3.39

2.30

3.33

1.00

3.70

3.74

7.36

7.36

7.37

7.37

7.37

7.38

7.38

7.38

7.39

7.39

7.39

7.40

7.47

7.47

7.48

7.48

7.49

7.49

7.50

7.50

7.98

0102030405060708090100110120130140150160170180f1 (ppm)

37.33

51.08

112.27

128.32

128.83

129.40

129.86

141.11

141.13

146.07

163.41

NN

O

MeO

35

NN

O

MeO

35


278

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0f1 (ppm)

3.02

2.00

0.46

0.43

1.66

0.83

0.36

0.98

0.78

3.90

4.66

7.33

7.35

7.36

7.36

7.39

7.39

7.40

7.40

7.41

7.42

7.44

7.44

7.45

7.73

7.73

7.75

7.76

0102030405060708090100110120130140150160170180f1 (ppm)

38.91

55.68

118.61

127.57

127.67

128.56

129.68

131.30

133.17

150.08


279

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.010.5f1 (ppm)

3.00

3.01

2.00

0.93

0.87

3.99

7.43

7.44

7.45

7.46

7.47

7.47

7.48

7.48

7.49

7.49

7.49

7.50

7.50

7.70

7.70

7.70

7.70

7.72

7.73

8.01

9.94

0102030405060708090100110120130140150160170180190200f1 (ppm)

39.53

121.07

128.66

128.76

128.97

131.46

134.35

136.07

154.22

185.00


280

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5f1 (ppm)

3.10

1.00

4.14

1.90

1.49

1.51

3.88

4.98

5.00

5.02

5.04

7.31

7.33

7.34

7.35

7.35

7.36

7.37

7.38

7.38

7.39

7.40

7.41

7.41

7.41

7.42

7.43

7.43

7.67

7.67

7.68

7.70

7.70

0102030405060708090100110120130140150160170180f1 (ppm)

24.29

38.92

61.90

123.92

127.62

127.99

128.46

128.99

133.41

149.29

NN

OH

38

NN

OH

38


281

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0f1 (ppm)

3.17

3.13

2.86

2.05

1.00

2.30

3.93

7.39

7.39

7.40

7.41

7.41

7.41

7.64

7.65

7.67

7.91

0102030405060708090100110120130140150160170180190200f1 (ppm)

29.14

39.21

121.19

127.99

128.53

129.18

132.65

135.11

152.58

192.19


282

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

3.00

2.91

3.31

1.04

2.02

0.71

1.98

3.89

7.33

7.34

7.34

7.35

7.36

7.38

7.40

7.41

7.55

7.56

7.58

7.58

7.58

7.58

9.63

-100102030405060708090100110120130140150160f1 (ppm)

15.13

38.93

117.05

127.89

128.23

128.26

130.44

133.15

149.82

151.13


283


284

102030405060708090100110120130140150160170180190200f1 (ppm)

29.26

39.33

121.42

128.12

128.65

129.30

132.78

135.11

152.74

192.32


285

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0f1 (ppm)

1.04

3.37

2.21

2.42

3.08

1.00

3.76

4.43

7.37

7.38

7.39

7.40

7.43

7.44

7.45

7.47

7.47

7.54

102030405060708090100110120130140150160f1 (ppm)

37.11

55.16

119.55

128.61

128.68

129.26

129.61

138.58

141.74

NN

CH2OH

42

NN

CH2OH

42


286

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

2.80

1.87

2.89

0.83

1.00

3.83

7.42

7.43

7.43

7.44

7.44

7.44

7.44

7.45

7.45

7.55

7.56

7.56

7.57

7.57

7.58

8.05

9.61

102030405060708090100110120130140150160170180190f1 (ppm)

37.00

121.70

127.16

128.94

129.63

129.88

130.03

139.24

147.99

184.80

NN

O

H

43

NN

O

H

43


287

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0f1 (ppm)

3.63

1.19

2.95

1.10

2.20

3.71

1.00

1.44

1.46

2.94

3.70

4.66

4.68

4.70

4.72

7.33

7.34

7.34

7.35

7.35

7.36

7.36

7.43

7.43

7.44

7.45

7.45

7.46

7.47

7.47

7.47

7.57

102030405060708090100110120130140150f1 (ppm)

24.21

36.83

61.70

124.44

128.55

128.65

129.58

129.70

135.96

140.36

NN

OH

44

NN

OH

44


288

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5f1 (ppm)

3.13

3.29

2.63

3.84

1.00

2.18

3.70

7.34

7.35

7.35

7.35

7.36

7.36

7.37

7.37

7.37

7.38

7.38

7.39

7.50

7.50

7.51

7.51

7.51

7.52

7.52

7.52

7.53

7.53

8.00

-100102030405060708090100110120130140150160170180190200f1 (ppm)

28.76

37.15

121.91

128.70

129.37

129.65

129.74

140.72

144.92

192.30


289

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5f1 (ppm)

3.05

3.86

2.93

4.37

1.00

0.21

1.08

1.87

3.69

7.31

7.31

7.33

7.33

7.33

7.34

7.43

7.43

7.44

7.45

7.46

7.46

7.47

7.48

7.70

8.17

9.32

102030405060708090100110120130140150160170f1 (ppm)

13.76

37.09

117.90

128.65

129.02

129.75

129.86

137.39

141.14

150.51

Appendix C: NMR spectra chapter

290

110120130140150160170180

116.08

128.75

129.00

129.36

129.96

138.26

142.41

157.25

170.00

: NMR spectra chapter 5

0102030405060708090100f1 (ppm)

15.51

19.77

37.29


291

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0f1 (ppm)

3.02

3.16

1.00

1.00

0.76

0.87

1.00

2.93

4.55

7.63

7.64

7.66

7.74

7.76

7.78

8.16

8.21

8.23

8.38

8.40

0102030405060708090100110120130140150160f1 (ppm)

22.67

40.24

115.94

118.49

121.25

125.86

128.64

129.75

133.21

138.82

145.73

154.79


292

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

3.00

2.85

1.17

2.92

2.64

3.48

2.02

2.22

7.25

7.26

7.27

7.35

7.35

7.35

7.37

7.38

7.46

7.46

7.47

7.47

7.48

7.48

7.48

7.49

7.50

7.50

7.52

7.52

7.53

7.53

7.54

7.55

7.55

7.57

7.57

7.63

7.63

7.64

7.64

7.65

7.66

7.66

7.67

7.68

7.68

7.70

7.71

8.65

8.66

8.67

8.67

102030405060708090100110120130140150160170180190200f1 (ppm)

29.74

123.16

127.97

128.13

128.22

129.83

130.79

131.48

131.61

137.45

139.34

148.42

149.37

202.21

O

N

54

O

N

54


293

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.010.511.011.5f1 (ppm)

3.00

6.03

2.02

0.87

1.90

7.32

7.34

7.36

7.37

7.43

7.45

7.46

7.46

7.47

7.48

8.53

10.88

0102030405060708090100110120130140150160170f1 (ppm)

15.94

124.02

128.68

128.90

129.33

129.95

137.06

137.59

149.17

149.84

156.42

NOH

55

N

NOH

55

N


294


295


296


297


298


299


300


301


302

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.010.5f1 (ppm)

16.33

5.10

5.53

3.84

3.77

7.04

5.17

1.25

2.76

1.68

3.30

1.00

0.88

2.81

2.83

2.85

3.79

3.81

3.84

3.93

3.97

7.06

7.20

7.21

7.22

7.26

7.28

7.43

7.47

7.47

7.48

7.48

7.49

7.50

7.53

7.54

7.56

7.65

7.65

7.67

7.69

7.69

7.71

10.19

10.20

-100102030405060708090100110120130140150160170180190200f1 (ppm)

-5.41

18.30

25.87

39.41

56.12

56.22

64.25

108.51

112.56

126.94

128.12

128.16

128.89

130.93

137.47

139.71

141.69

148.70

153.22

191.24


303

OTBDMS

67

O

ONOH

OTBDMS

67

O

ONOH


304


305


306


307


308


309


310

Appendix D- COMPUTATIONAL STUDY DATA CHAPTER 5

Appendix D: Computational study data chapter 5

313

A. Cartesian Coordinates and Absolute Energies for the Calculated Geometries (B3PW91/6-31G*// B3PW91/6-31G*). Model compound 24 6 -4.333309 -0.122549 -0.226033 6 -4.212797 -0.099504 1.175994 6 -2.967756 -0.057393 1.787888 6 -1.846561 -0.038127 0.956662 6 -1.940756 -0.070428 -0.455003 6 -3.213625 -0.110499 -1.044782 7 -0.507615 0.013604 1.268537 6 0.264689 -0.015294 0.128503 6 -0.593337 -0.058621 -0.970392 6 1.722671 0.055402 0.253125 6 2.570503 -0.653199 -0.610802 7 0.820561 -0.158430 -2.988442 6 -0.282872 -0.007426 -2.394873 6 2.297657 0.823500 1.281366 6 3.677825 0.878767 1.441024 6 4.510770 0.169923 0.575620 6 3.951586 -0.590741 -0.449633 1 -5.323127 -0.154810 -0.673360 1 -5.109072 -0.114514 1.790126 1 -2.871482 -0.037757 2.870446 1 -3.327835 -0.139645 -2.125505 1 -0.123911 -0.067561 2.197726 1 2.146044 -1.254199 -1.407501 1 -1.155769 0.188793 -3.042492 1 1.659603 1.413678 1.935426 1 4.104056 1.486974 2.234714 1 5.589876 0.215574 0.696971 1 4.592853 -1.145624 -1.129196 E: -687.412774 u.a.

Model compound 24TS 6 -4.324354 -0.109146 -0.371740 6 -4.325741 -0.108061 1.034597 6 -3.137914 -0.105873 1.755630 6 -1.946502 -0.104169 1.030893 6 -1.920136 -0.117586 -0.389645 6 -3.135966 -0.115565 -1.088675 7 -0.636866 -0.082686 1.474743 6 0.215666 -0.127098 0.400347 6 -0.534044 -0.129628 -0.772228 6 1.652521 -0.034164 0.399187 6 2.291993 -0.660106 -0.725724 7 1.337751 -0.037776 -2.350682 6 0.100379 0.080851 -2.061633 6 2.389397 0.758323 1.285623 6 3.754139 0.943058 1.094691 6 4.399068 0.338161 -0.003013 6 3.698530 -0.461934 -0.879021 1 -5.271819 -0.108791 -0.903947 1 -5.272228 -0.107696 1.568457 1 -3.140359 -0.100806 2.842721 1 -3.148928 -0.126576 -2.175550 1 -0.348271 -0.165932 2.437264 1 1.888538 -1.619452 -1.047398 1 -0.548957 0.422988 -2.882174 1 1.882012 1.266806 2.102820 1 4.318817 1.568614 1.780319 1 5.466698 0.487922 -0.144284 1 4.206093 -0.956221 -1.702390 E: -687.389501 u.a. (526i)

Appendix D: computational study data chapter 5

314

Model compound 4–OMe–24 6 -5.093667 0.129477 -0.570619 6 -5.054882 0.260369 0.829583 6 -3.846765 0.288638 1.513395 6 -2.679633 0.182398 0.756004 6 -2.692162 0.040559 -0.651841 6 -3.928207 0.017481 -1.315413 7 -1.359904 0.190584 1.146821 6 -0.523305 0.031092 0.063727 6 -1.317791 -0.056132 -1.080796 6 0.923633 0.036529 0.273364 6 1.788417 -0.754841 -0.492062 7 0.202252 -0.390601 -2.994184 6 -0.922289 -0.132427 -2.481634 6 1.487844 0.831449 1.291254 6 2.850220 0.832175 1.531450 6 3.702298 0.034371 0.754140 6 3.161590 -0.758354 -0.262556 8 5.020631 0.105469 1.062504 6 5.927049 -0.657736 0.290244 1 -6.055563 0.111397 -1.076015 1 -5.984975 0.340999 1.385618 1 -3.813285 0.391696 2.595048 1 -3.980023 -0.094010 -2.395632 1 -1.038208 0.158491 2.102048 1 1.387125 -1.380914 -1.281497 1 -1.742673 0.062017 -3.195352 1 0.852076 1.490592 1.878136 1 3.285262 1.456466 2.306052 1 3.794869 -1.385306 -0.880591 1 5.895407 -0.369514 -0.768434 1 5.726251 -1.733462 0.379331 1 6.918149 -0.442371 0.693341 E: -801.893519 u.a.

Model compound 4–OMe–24TS

6 5.040260 0.721962 -0.172440 6 5.167033 -0.663125 0.032961 6 4.048310 -1.471187 0.198559 6 2.798286 -0.855523 0.153067 6 2.645682 0.543800 -0.041101 6 3.793515 1.331580 -0.209278 7 1.533391 -1.404245 0.265768 6 0.589705 -0.409819 0.195701 6 1.232315 0.807565 -0.015448 6 -0.841287 -0.543723 0.187310 6 -1.562450 0.602126 0.665158 7 -0.781329 2.178516 -0.251269 6 0.473922 1.988200 -0.384872 6 -1.533247 -1.600505 -0.419897 6 -2.909049 -1.559000 -0.556405 6 -3.635485 -0.436988 -0.084592 6 -2.985254 0.607883 0.542366 8 -4.977736 -0.515382 -0.275989 6 -5.767141 0.581206 0.138503 1 5.935654 1.324376 -0.300516 1 6.156462 -1.111535 0.061871 1 4.147146 -2.542786 0.352870 1 3.710128 2.405094 -0.358535 1 1.336364 -2.362345 0.510289 1 -1.151844 1.104457 1.540143 1 1.030339 2.801549 -0.875976 1 -0.981226 -2.444308 -0.828202 1 -3.456358 -2.360586 -1.042030 1 -3.530278 1.451583 0.949962 1 -5.460087 1.508551 -0.362281 1 -5.716822 0.724974 1.226134 1 -6.792714 0.337416 -0.144857

E: -801.870437 u.a. (521i)


315

Model compound 4–F–24

6 -4.713388 -0.133977 -0.274634 6 -4.594249 -0.112349 1.127435 6 -3.349782 -0.072821 1.740870 6 -2.227818 -0.054942 0.910842 6 -2.320742 -0.085886 -0.500712 6 -3.592794 -0.123289 -1.092174 7 -0.888606 -0.005055 1.224443 6 -0.115714 -0.033897 0.084564 6 -0.972807 -0.074714 -1.014885 6 1.341650 0.037750 0.207532 6 2.191400 -0.670368 -0.656613 7 0.447627 -0.178822 -3.025768 6 -0.658227 -0.021939 -2.438183 6 1.919274 0.808888 1.232186 6 3.297648 0.872612 1.395638 6 4.105540 0.158164 0.519713 6 3.572233 -0.609884 -0.506512 9 5.438036 0.216607 0.669610 1 -5.702779 -0.164140 -0.722969 1 -5.491145 -0.126334 1.740639 1 -3.254809 -0.053989 2.823537 1 -3.705676 -0.151362 -2.173039 1 -0.507321 -0.095557 2.153782 1 1.769490 -1.273142 -1.452980 1 -1.526916 0.181013 -3.089146 1 1.284124 1.399030 1.888343 1 3.750938 1.475966 2.175602 1 4.235264 -1.153887 -1.171383 E: -786.610604 u.a.

Model compound 4–F–24TS 6 -4.696994 -0.142509 -0.360872 6 -4.697305 -0.144952 1.045441 6 -3.509030 -0.143709 1.765733 6 -2.318411 -0.139564 1.039940 6 -2.293180 -0.149135 -0.380414 6 -3.509275 -0.146281 -1.078848 7 -1.007996 -0.118324 1.483323 6 -0.156467 -0.158515 0.408514 6 -0.907252 -0.157749 -0.763413 6 1.280387 -0.068327 0.407523 6 1.921975 -0.694641 -0.717797 7 0.968690 -0.063513 -2.332689 6 -0.270285 0.054590 -2.050179 6 2.016899 0.728359 1.290681 6 3.381020 0.915943 1.107141 6 4.002672 0.295673 0.011221 6 3.329114 -0.512365 -0.869772 9 5.325085 0.480653 -0.143718 1 -5.644854 -0.141536 -0.892284 1 -5.643378 -0.146737 1.579943 1 -3.510691 -0.141430 2.852793 1 -3.523043 -0.154659 -2.165704 1 -0.719630 -0.208748 2.445328 1 1.517901 -1.653594 -1.039215 1 -0.914885 0.396121 -2.874360 1 1.511922 1.240532 2.106369 1 3.968127 1.542810 1.769769 1 3.864700 -1.006690 -1.673003 E: -786.587543 u.a. (521i)


316

Model compound 2–OMe–24 6 -4.629542 0.254304 -0.126165 6 -4.539058 0.320500 1.276614 6 -3.306457 0.347381 1.914431 6 -2.166997 0.305393 1.109440 6 -2.231236 0.228691 -0.303445 6 -3.492128 0.208311 -0.919139 7 -0.833415 0.328405 1.450086 6 -0.042126 0.240682 0.327587 6 -0.873089 0.190629 -0.787351 6 1.416387 0.302662 0.472760 6 2.262904 -0.655839 -0.128160 7 0.650697 0.165525 -2.715127 6 -0.498851 0.203455 -2.195114 6 1.992996 1.321328 1.241331 6 3.372554 1.424256 1.395401 6 4.195157 0.493315 0.767663 6 3.649509 -0.541323 0.010386 8 1.648372 -1.666044 -0.779656 6 2.428980 -2.511442 -1.602675 1 -5.609957 0.236574 -0.594750 1 -5.448352 0.352184 1.870767 1 -3.233201 0.401539 2.997715 1 -3.583308 0.151498 -2.001061 1 -0.466606 0.283596 2.388655 1 -1.348469 0.270247 -2.897501 1 1.340361 2.067266 1.689126 1 3.798456 2.233296 1.981559 1 5.275491 0.565115 0.865086 1 4.306888 -1.264240 -0.460100 1 3.125267 -3.120014 -1.010113 1 2.981781 -1.931485 -2.350367 1 1.719693 -3.168559 -2.107850 E: -801.889140 u.a.

Model compound 2–OMe–24TS 6 -4.547563 -0.654341 -0.238851 6 -4.665195 0.570385 0.442959 6 -3.543266 1.319733 0.774377 6 -2.298540 0.811101 0.404608 6 -2.153866 -0.429130 -0.275227 6 -3.306540 -1.160083 -0.598998 7 -1.033776 1.340616 0.585375 6 -0.096698 0.470929 0.086734 6 -0.744212 -0.621770 -0.472255 6 1.326160 0.671895 -0.048204 6 2.137250 -0.520312 0.039813 7 1.269099 -1.735424 -1.283637 6 0.004860 -1.588505 -1.253937 6 1.886710 1.871413 -0.500152 6 3.227315 1.942947 -0.860534 6 4.030949 0.787525 -0.794040 6 3.514275 -0.402120 -0.334000 8 1.840500 -1.457821 1.028845 6 2.219197 -1.028083 2.325617 1 -5.446180 -1.214317 -0.483680 1 -5.650746 0.938423 0.715169 1 -3.635260 2.267832 1.298387 1 -3.229345 -2.112664 -1.116797 1 -0.821036 2.174472 1.110574 1 -0.568189 -2.256007 -1.915525 1 1.246339 2.743394 -0.616502 1 3.645739 2.879326 -1.218258 1 5.076819 0.843330 -1.086275 1 4.131752 -1.290476 -0.238231 1 1.666678 -0.128379 2.632031 1 3.296393 -0.818355 2.387071 1 1.970759 -1.849847 3.001658 E: -801.853839 u.a. (527i)


317

Model compound αααα–Me–24 6 -4.267692 -0.288989 0.084175 6 -4.125767 -0.106274 1.472413 6 -2.873014 0.036400 2.051906 6 -1.764184 0.000968 1.203900 6 -1.880354 -0.175665 -0.197873 6 -3.162213 -0.329072 -0.752085 7 -0.424824 0.107204 1.489399 6 0.329294 -0.038667 0.340759 6 -0.541121 -0.192161 -0.730725 6 1.789492 0.077258 0.430344 6 2.648137 -0.746985 -0.313045 7 0.606634 -1.143406 -2.603523 6 -0.183647 -0.261926 -2.168314 6 2.354048 1.019870 1.308347 6 3.733882 1.136460 1.437331 6 4.577625 0.317054 0.687888 6 4.028926 -0.618083 -0.187851 6 -0.765956 0.773297 -3.113794 1 -5.262219 -0.409814 -0.336897 1 -5.010953 -0.082701 2.102335 1 -2.760096 0.168964 3.124968 1 -3.290712 -0.499950 -1.817348 1 -0.025792 0.108757 2.415466 1 2.226932 -1.488205 -0.983921 1 1.703905 1.690560 1.865736 1 4.150878 1.877125 2.115061 1 5.656311 0.408303 0.786044 1 4.679018 -1.263918 -0.772391 1 -0.380360 1.763057 -2.843427 1 -1.856119 0.812155 -3.030729 1 -0.488192 0.548171 -4.146302 E: -726.716359 u.a.

Model compound αααα–Me–24TS 6 -4.279236 0.306009 -0.003385 6 -4.322762 -1.098291 -0.039450 6 -3.154072 -1.846695 -0.084630 6 -1.944446 -1.153003 -0.091691 6 -1.868920 0.267164 -0.063308 6 -3.072141 0.991188 -0.015244 7 -0.653898 -1.642170 -0.122527 6 0.233825 -0.598476 -0.162901 6 -0.465507 0.604007 -0.104067 6 1.672482 -0.679784 -0.145683 6 2.338593 0.404015 -0.805686 7 1.496805 2.053812 -0.075806 6 0.245276 1.867246 0.116797 6 2.397428 -1.610148 0.605420 6 3.780208 -1.502354 0.710404 6 4.452313 -0.444903 0.066528 6 3.759387 0.474099 -0.692647 6 -0.525653 3.054993 0.662120 1 -5.209940 0.866103 0.031836 1 -5.283229 -1.606473 -0.031547 1 -3.181507 -2.933216 -0.110902 1 -3.067600 2.076090 0.006033 1 -0.401584 -2.609737 -0.252190 1 1.891327 0.772342 -1.727639 1 1.870681 -2.395281 1.144061 1 4.338466 -2.221934 1.302720 1 5.533660 -0.368541 0.151972 1 4.286297 1.266109 -1.217103 1 -1.107056 2.770854 1.546109 1 -1.220569 3.436767 -0.095254 1 0.170048 3.855026 0.924768 E: -726.695395 u.a. (484i)


318

Model compound 25 6 -0.753306 0.009499 0.071949 6 -0.835465 -0.031534 1.482982 6 0.526895 0.013960 -0.683173 6 1.472170 1.034276 -0.510923 7 1.563319 -0.204075 2.105865 6 0.337581 -0.157367 2.380426 6 0.771620 -0.974945 -1.645301 6 1.937398 -0.953034 -2.407046 6 2.870814 0.066007 -2.226305 6 2.633024 1.060070 -1.278272 6 -2.092507 -0.010884 2.102918 6 -3.266912 0.039608 1.361440 6 -3.192441 0.061718 -0.028677 6 -1.949044 0.046304 -0.656205 1 1.288961 1.817302 0.219056 1 0.073532 -0.234553 3.451190 1 0.047394 -1.774425 -1.782356 1 2.116502 -1.734435 -3.141324 1 3.780067 0.085703 -2.821694 1 3.353712 1.860926 -1.134882 1 -2.142169 -0.048605 3.189166 1 -4.229711 0.054471 1.864816 1 -4.099197 0.096886 -0.626974 1 -1.891276 0.083197 -1.740940 E: -555.879154 u.a.

Model compound 25TS 6 -0.862181 0.029352 -0.057989 6 -0.860007 0.032941 1.355302 6 0.432633 0.029618 -0.745149 6 1.469386 0.843380 -0.184601 7 1.594714 0.186229 1.681173 6 0.418671 -0.053589 2.089549 6 0.720264 -0.831290 -1.803442 6 2.002099 -0.885724 -2.349968 6 3.021458 -0.067942 -1.830701 6 2.761060 0.800156 -0.791112 6 -2.070436 0.009436 2.055269 6 -3.282760 -0.007857 1.373696 6 -3.288789 -0.029388 -0.022372 6 -2.089976 -0.019063 -0.729503 1 1.171817 1.782139 0.280993 1 0.331501 -0.388444 3.136518 1 -0.059700 -1.488230 -2.181606 1 2.213958 -1.566286 -3.170018 1 4.016162 -0.105911 -2.268189 1 3.539009 1.455835 -0.410432 1 -2.055243 -0.006204 3.143336 1 -4.218667 -0.017720 1.925718 1 -4.232313 -0.050572 -0.561739 1 -2.098036 -0.018389 -1.816656 E: -555.862959 u.a. (511i)


319

Model compound 26 6 0.112007 0.000020 -0.626696 6 -0.008155 -0.000157 0.784267 6 1.378898 0.000485 -1.275674 6 2.425996 0.001219 -1.883662 7 2.384814 0.000584 1.377792 6 1.164456 0.000086 1.682634 6 -1.281965 -0.000536 1.361918 6 -2.429723 -0.000766 0.576795 6 -2.313286 -0.000613 -0.812702 6 -1.055977 -0.000224 -1.406234 1 3.372843 0.001677 -2.376266 1 0.917722 -0.000264 2.759273 1 -1.367224 -0.000651 2.446316 1 -3.409428 -0.001060 1.046395 1 -3.202942 -0.000789 -1.436602 1 -0.958178 -0.000091 -2.487540 E: -401.024453 u.a.

Model compound 26TS 6 0.006782 -0.000154 -0.744903 6 0.012172 -0.000014 0.673611 6 1.283303 -0.000339 -1.369739 6 2.504114 -0.000304 -1.199363 7 2.476597 -0.000168 1.006204 6 1.280814 -0.000161 1.423905 6 -1.205481 0.000243 1.361797 6 -2.411011 0.000368 0.669105 6 -2.413102 0.000209 -0.728216 6 -1.214083 -0.000078 -1.431712 1 3.559019 0.001805 -1.369512 1 1.158070 -0.000248 2.521083 1 -1.200501 0.000347 2.449966 1 -3.350306 0.000582 1.215286 1 -3.355360 0.000292 -1.269524 1 -1.208154 -0.000219 -2.517643 E: -401.013004 u.a. (394i)

Appendix E- NMR SPECTRA CHAPTER 6

10.0

0.76

9.99

Appendix E: NMR spectra chapter

2.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5f1 (ppm)

2.00

2.65

1.19

0.81

6.40

7.77

8.12

9.27

: NMR spectra chapter 6 323

-0.50.00.51.01.52.02.5

Appendix E: NMR spectra chapter 6

324

-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

2.09

1.11

12.40

1.06

1.00

6.12

7.11

7.50

7.58

8.06

9.16

0102030405060708090100110120130140150160f1 (ppm)

101.83

118.33

119.85

122.43

124.59

125.25

126.53

127.03

127.50

128.38

128.54

128.72

129.41

129.71

130.75

132.34

136.44

144.49

145.11

149.13

150.31

N

O

O

74

N

O

O

74


325

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

2.24

1.62

3.93

0.90

1.53

8.83

3.42

1.43

3.30

9.38

5.05

6.93

1.63

1.00

6.16

7.15

7.17

7.42

7.44

7.46

7.48

7.52

7.52

7.58

7.60

7.66

7.68

7.69

7.71

7.72

7.73

7.76

7.78

7.81

7.83

7.85

8.10

8.11

9.27

N

O

O

75

N

O

O

75


326

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

2.10

4.43

3.85

3.96

4.32

4.89

1.16

1.14

1.00

6.17

6.81

6.83

7.20

7.22

7.46

7.51

7.55

7.59

7.60

7.61

8.15

8.17

9.14

404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160f1 (ppm)

102.16

116.83

117.35

125.23

125.95

126.55

128.24

128.94

129.07

129.25

129.48

129.82

131.18

132.03

134.52

138.47

144.15

144.85

149.40

149.77

154.80

N

O

O

Cl

Cl

76

N

O

O

Cl

Cl

76


327

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5f1 (ppm)

2.11

2.53

1.11

1.45

1.40

2.38

2.23

1.88

1.56

1.10

1.00

6.17

6.90

6.92

7.22

7.26

7.50

7.52

7.62

7.64

7.70

7.72

7.87

7.88

7.89

7.90

8.10

9.04

N

O

O

CN

CN

77

N

O

O

CN

CN

77


328

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

3.51

3.29

2.18

5.15

2.50

3.41

1.27

1.13

1.00

3.91

3.93

6.09

7.09

7.12

7.38

7.41

7.50

7.53

7.69

8.05

8.08

9.19

0102030405060708090100110120130140150160170180f1 (ppm)

55.30

55.36

101.68

114.18

114.84

117.81

119.48

122.58

124.37

124.74

125.20

126.46

127.40

129.69

130.82

131.93

144.45

145.09

149.25

150.44

159.49

159.65

N

O

O

O

O

78

N

O

O

O

O

78


329

-100102030405060708090100110120130140150160f1 (ppm)

40.40

40.47

101.52

112.24

112.91

118.16

119.61

120.03

122.65

123.71

125.06

125.11

126.66

127.20

129.41

130.34

131.57

144.38

150.14

150.31

150.84

N

O

O

N

N

79

N

O

O

N

N

79


330

2.50

1.34

0.69

3.28

1.43

3.52

1.38

1.25

1.00

6.22

7.25

7.30

7.32

7.32

7.32

7.33

7.34

7.39

7.40

7.64

7.64

7.65

7.65

8.13

8.15

8.15

9.44


331

2.94

1.16

2.57

1.22

1.45

1.44

0.39

0.75

1.44

1.02

1.35

1.00

6.24

6.67

6.67

6.68

6.68

6.70

6.71

6.71

6.72

6.73

6.97

6.97

7.18

7.20

7.29

7.29

7.30

7.31

7.33

7.59

7.59

7.61

7.63

7.63

7.71

7.72

8.11

8.13

9.75


332

55.41

55.57

55.63

55.68

55.70

101.65

101.68

109.92

111.26

111.29

111.71

114.54

114.65

116.20

116.32

120.83

121.16

121.49

125.25

125.38

125.42

125.48

128.94

130.33

131.17

132.29

136.79

144.76

144.82

149.31

149.36

151.02

157.07

157.18

157.37

157.44

1.45

1.44

3.25

0.93

0.91

5.46

0.55

1.23

3.84

1.04

1.00

0.90

3.75

3.83

6.12

7.17

7.19

7.36

7.37

7.38

7.46

7.46

7.47

7.47

7.55

7.77

7.79

8.09

8.11

8.97


333

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm)

2.99

2.18

1.23

1.89

0.88

2.14

1.00

3.96

6.12

6.85

7.41

7.44

7.49

8.11

8.13

9.73

405060708090100110120130140150160170180190f1 (ppm)

52.34

102.30

106.59

110.08

128.89

129.63

129.92

130.19

131.91

142.22

148.28

152.24

166.64

189.99

O

O

O

OCH3

O

83

O

O

O

OCH3

O

83


334

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5f1 (ppm)

1.04

3.13

2.00

1.00

1.13

2.49

1.02

1.20

2.28

1.60

3.95

6.05

6.78

7.34

7.37

7.39

7.93

8.08

8.10

2030405060708090100110120130140150160170180190f1 (ppm)

52.25

101.69

105.38

109.68

123.66

129.23

129.62

129.84

136.23

143.94

147.85

148.95

149.10

166.81

N

O

O

OCH3

O

84

OH

N

O

O

OCH3

O

84

OH


335

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5f1 (ppm)

4.01

3.54

2.25

0.97

2.88

1.00

3.79

2.16

3.96

6.08

6.82

7.33

7.36

7.62

8.10

8.13

102030405060708090100110120130140150160170f1 (ppm)

19.57

52.32

102.06

106.39

109.79

121.74

129.74

129.89

131.17

138.28

143.40

148.07

150.53

154.39

166.69

168.65

N

O

O

OCH3

O

85

OAc

N

O

O

OCH3

O

85

OAc


336

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5f1 (ppm)

3.81

2.19

1.11

1.21

1.24

1.10

1.05

1.00

2.77

4.01

6.21

7.37

7.93

8.40

8.42

8.82

9.14

404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165170f1 (ppm)

52.39

100.37

102.20

105.61

122.28

123.92

126.49

127.42

129.42

129.53

132.28

143.50

149.08

151.73

152.67

166.89

N

O

O

OCH3

O

86

N

O

O

OCH3

O

86


337

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5f1 (ppm)

1.49

0.39

0.99

0.98

0.45

0.41

0.42

1.00

3.89

4.08

4.32

5.98

6.61

7.19

7.31

7.31

7.47

7.48

7.51

0102030405060708090100110120130140150160170180f1 (ppm)

46.23

52.02

101.18

103.54

106.48

115.65

120.48

122.77

125.10

126.43

127.59

129.22

144.61

147.61

147.66

167.04

O

O NH

O

O

87

O

O NH

O

O

87


338

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0f1 (ppm)

2030405060708090100110120130140150160170f1 (ppm)

46.34

100.91

103.07

106.41

114.83

119.26

122.22

122.96

126.08

126.63

127.99

144.86

146.64

147.38

O

O NH

88

O

O NH

88

Appendix F- COMPUTATIONAL STUDY DATA CHAPTER 6

Appendix F: Computational study data chapter 6

341

Cartesian Coordinates for the Calculated Geometries (B3LYP/6-31G*// B3LYP/6-31G*). Model compound 74 6 -2.827458 4.205640 -0.126219 6 -1.483627 4.228785 0.097330 6 -0.732111 3.037177 0.107910 6 -1.357290 1.791835 -0.073809 6 -2.749443 1.808752 -0.332842 6 -3.460415 2.975488 -0.358002 6 -0.523962 0.587434 -0.031287 6 0.866706 0.796422 0.039301 6 1.349265 2.141001 0.222569 6 1.818962 -0.274445 -0.003887 6 1.293421 -1.515458 -0.079620 6 -0.083195 -1.741487 -0.095746 6 -1.024187 -0.763684 -0.060526 7 0.619688 3.183000 0.283447 8 -0.296633 -3.076991 -0.119701 8 1.935254 -2.708736 -0.108226 6 0.954201 -3.698182 -0.285351 6 -2.452922 -1.207609 0.032623 6 -3.121836 -1.155276 1.250353 6 -3.107456 -1.738743 -1.071722 6 -4.426915 -1.604924 1.356266 6 -4.414277 -2.187830 -0.967414 6 -5.078082 -2.119552 0.246289 6 3.301156 -0.072701 0.018189 6 3.957915 0.474279 -1.079417 6 4.048151 -0.458390 1.124791 6 5.332905 0.636879 -1.068057 6 5.423893 -0.295384 1.137121 6 6.069193 0.252922 0.041304 1 -3.395709 5.118407 -0.139936 1 -0.950676 5.146913 0.258458 1 -3.271231 0.901189 -0.534347 1 -4.515401 2.945033 -0.563866 1 2.406721 2.286332 0.344078 1 1.076089 -4.468860 0.459227 1 1.025970 -4.110977 -1.283419 1 -2.621193 -0.753436 2.112857 1 -2.595715 -1.793612 -2.015768 1 -4.933270 -1.554571 2.303595 1 -4.910470 -2.591171 -1.832054 1 -6.092254 -2.467615 0.327903 1 3.390673 0.770448 -1.943797 1 3.551440 -0.885446 1.977155 1 5.827053 1.060569 -1.923940 1 5.988684 -0.595840 2.001419

1 7.136949 0.379753 0.050842

Appendix E: computational study data chapter 6

342

Model compound 75 6 -2.179310 5.042178 -0.090905 6 -0.864665 4.821891 0.262049 6 -0.313967 3.519707 0.239095 6 -1.128356 2.396840 -0.103385 6 -2.464753 2.667271 -0.495176 6 -2.975281 3.952549 -0.490393 6 -0.518717 1.070279 -0.085853 6 0.905702 1.029924 0.057929 6 1.582164 2.248188 0.410811 6 1.663792 -0.188425 -0.053340 6 0.916411 -1.324691 -0.244678 6 -0.481677 -1.305425 -0.313658 6 -1.250102 -0.164548 -0.219612 7 1.025951 3.417784 0.538603 8 -0.944883 -2.590767 -0.441686 8 1.363145 -2.619952 -0.348853 6 0.208593 -3.416624 -0.620069 6 -2.730895 -0.343179 -0.147244 6 -3.424544 -0.056166 1.038415 6 -3.452967 -0.875887 -1.224014 6 -4.795021 -0.275015 1.134309 6 -4.825630 -1.092818 -1.126989 6 -5.526817 -0.795759 0.052929 6 3.148967 -0.257737 0.002454 6 3.946601 0.501665 -0.869032 6 3.794103 -1.126021 0.896571 6 5.334579 0.404190 -0.838289 6 5.182125 -1.221300 0.926458 6 5.983502 -0.457734 0.061324 6 -6.989989 -1.026346 0.155427 6 7.838288 -0.781463 -0.937972 6 7.464045 -0.561776 0.094402

6 8.149862 -0.714280 1.311532 6 9.539956 -0.813390 1.343549 6 10.276254 -0.761846 0.158564 6 9.609160 -0.610314 -1.058427 6 8.219028 -0.511496 -1.089870 6 -9.212014 -0.998339 -0.842486 6 -9.769336 -1.464580 0.349589 6 -8.939614 -1.712120 1.444765 6 -7.565891 -1.495788 1.348356 1 -2.592205 6.047269 -0.079872 1 -0.201177 5.632254 0.547338 1 -3.101016 1.862812 -0.832958 1 -4.001909 4.117360 -0.806483 1 2.646590 2.196460 0.627422 1 0.168894 -4.253397 0.083423 1 0.244337 -3.777059 -1.657054 1 -2.884104 0.357616 1.885011 1 -2.933268 -1.124874 -2.144841 1 -5.311277 -0.016626 2.054546 1 -5.356895 -1.524974 -1.970370 1 3.472671 1.173480 -1.579089 1 3.200044 -1.736528 1.569888 1 5.925294 1.022162 -1.508453 1 5.652226 -1.917392 1.615443 1 -7.419077 -0.392857 -1.861996 1 7.588920 -0.728170 2.241912 1 10.049260 -0.922153 2.297555 1 11.359882 -0.838650 0.183273 1 10.171560 -0.577107 -1.987922 1 7.708753 -0.420550 -2.044776 1 -9.849319 -0.793913 -1.698898 1 -10.840178 -1.633224 0.424428 1 -9.361298 -2.083134 2.375293 1 -6.926539 -1.717237 2.198465


343

Model compound 76 6 -2.936774 4.361705 -0.308695 6 -1.604658 4.395370 0.046057 6 -0.834433 3.210468 0.090228 6 -1.439322 1.945297 -0.182827 6 -2.800796 1.955124 -0.581245 6 -3.528517 3.129415 -0.643390 6 -0.606969 0.749483 -0.095577 6 0.802628 0.965883 0.031994 6 1.255398 2.301424 0.311803 6 1.760056 -0.107281 -0.022785 6 1.222447 -1.365321 -0.143282 6 -0.158060 -1.593938 -0.191326 6 -1.112024 -0.599679 -0.146107 7 0.502409 3.360190 0.382623 8 -0.390615 -2.944512 -0.240983 8 1.887891 -2.565932 -0.181874 6 0.888956 -3.568879 -0.380643 6 -2.537846 -1.025598 -0.023457 6 -3.253023 -0.764828 1.155710 6 -3.165401 -1.763692 -1.036409 6 -4.563288 -1.209128 1.315388 6 -4.478120 -2.213076 -0.892522 6 -5.167210 -1.929701 0.284910 6 3.235086 0.084968 0.019553 6 3.883333 0.933425 -0.892787 6 4.020837 -0.620101 0.944449 6 5.268327 1.086271 -0.878185 6 5.406571 -0.477183 0.971561 6 6.020255 0.378706 0.058383 17 -6.822086 -2.492949 0.477212 17 7.767973 0.564943 0.085023 1 -3.519507 5.277825 -0.349996 1 -1.094424 5.324129 0.281059 1 -3.284495 1.034721 -0.873570 1 -4.566556 3.094877 -0.962950 1 2.312047 2.449714 0.521813 1 0.997986 -4.348210 0.379097 1 0.983378 -3.988359 -1.390915 1 -2.779340 -0.202010 1.954526 1 -2.624850 -1.985490 -1.951633 1 -5.110146 -1.002791 2.229221 1 -4.959661 -2.777921 -1.683665 1 3.298969 1.473813 -1.631600 1 3.542813 -1.287373 1.654577 1 5.759468 1.742359 -1.588770 1 6.004464 -1.021763 1.694519 Model compound 77

6 -2.914419 4.335076 -0.300486 6 -1.586040 4.365985 0.068415 6 -0.816248 3.180760 0.107927 6 -1.419266 1.918591 -0.182178 6 -2.775203 1.931820 -0.598014 6 -3.502293 3.106587 -0.656139 6 -0.588942 0.722629 -0.094832 6 0.819484 0.935501 0.039671 6 1.272054 2.268283 0.333954 6 1.773253 -0.140937 -0.019312 6 1.234817 -1.397605 -0.152227 6 -0.146416 -1.623335 -0.208288 6 -1.096571 -0.625708 -0.154217 7 0.518434 3.325848 0.410965 8 -0.381332 -2.971802 -0.267836 8 1.897723 -2.597656 -0.198365 6 0.898017 -3.600547 -0.399664 6 -2.521761 -1.047182 -0.020683 6 -3.234533 -0.753999 1.154240 6 -3.146952 -1.813904 -1.015757 6 -4.539816 -1.197492 1.325807 6 -4.455029 -2.260662 -0.856391 6 -5.161800 -1.953665 0.317219 6 3.248313 0.046299 0.026863 6 3.896720 0.911542 -0.871569 6 4.029781 -0.680347 0.940569 6 5.279029 1.058141 -0.852888 6 5.412577 -0.541255 0.968673 6 6.048300 0.332099 0.071101 6 -6.509589 -2.412041 0.486839 7 -7.603718 -2.783356 0.623100 6 7.474326 0.477771 0.095193 7 8.631696 0.594296 0.114666 1 -3.497002 5.251249 -0.338672 1 -1.078878 5.292732 0.317212 1 -3.253988 1.015050 -0.910442 1 -4.535810 3.076368 -0.990073 1 2.327387 2.415377 0.551584 1 1.001479 -4.377267 0.363205 1 0.996484 -4.021815 -1.408214 1 -2.758053 -0.168991 1.934711 1 -2.604567 -2.056823 -1.924007 1 -5.083140 -0.966768 2.236394 1 -4.933865 -2.846958 -1.633978 1 3.311185 1.465403 -1.598843 1 3.546656 -1.358032 1.636690 1 5.769215 1.726763 -1.553002 1 6.006123 -1.102577 1.682959


344

Model compound 78 6 -2.402714 4.724662 -0.174022 6 -1.066698 4.594662 0.141883 6 -0.442709 3.325862 0.155979 6 -1.201708 2.144573 -0.108113 6 -2.563619 2.321472 -0.464248 6 -3.146935 3.575028 -0.497717 6 -0.515830 0.856220 -0.056620 6 0.913327 0.903691 0.029648 6 1.528476 2.172285 0.309747 6 1.738530 -0.271829 -0.066400 6 1.049992 -1.455263 -0.180379 6 -0.348132 -1.519485 -0.184607 6 -1.179765 -0.422260 -0.103093 7 0.910131 3.312983 0.412205 8 -0.739225 -2.835005 -0.237212 8 1.567760 -2.727842 -0.248460 6 0.451926 -3.597220 -0.443597 6 -2.642446 -0.676417 0.050524 6 -3.300683 -0.346903 1.249873 6 -3.381291 -1.318455 -0.947697 6 -4.645808 -0.631382 1.431518 6 -4.738562 -1.608667 -0.781417 6 -5.377710 -1.263555 0.414146 6 3.225542 -0.251695 -0.067911 6 3.947352 0.534989 -0.986147 6 3.955745 -1.057193 0.814508 6 5.334552 0.524906 -1.008991 6 5.351551 -1.077018 0.804901 6 6.049547 -0.280514 -0.110058 8 -6.693900 -1.497066 0.689013 6 -7.482057 -2.138586 -0.300564 8 7.408432 -0.218721 -0.210101 6 8.184335 -1.008134 0.677572 1 -2.872288 5.704516 -0.192116 1 -0.442103 5.453153 0.368302 1 -3.162268 1.467094 -0.743532 1 -4.191121 3.667397 -0.784675 1 2.600520 2.189492 0.491132 1 0.492704 -4.412529 0.284727 1 0.463500 -3.988447 -1.470427 1 -2.745972 0.144327 2.044165 1 -2.894170 -1.594025 -1.878704 1 -5.155075 -0.377163 2.355860 1 -5.277591 -2.101174 -1.582719 1 3.409685 1.154395 -1.698354 1 3.426816 -1.681171 1.528493

1 5.889458 1.129917 -1.719132 1 5.877107 -1.710024 1.510769 1 -7.099666 -3.141181 -0.534006 1 -7.529581 -1.547660 -1.224979 1 -8.484013 -2.224638 0.123804 1 7.985613 -2.079772 0.543876 1 8.001063 -0.735770 1.725356 1 9.226679 -0.801176 0.428513 Model compound 79 6 -2.282272 4.791674 -0.215449 6 -0.964512 4.619565 0.152934 6 -0.377549 3.333270 0.176841 6 -1.158151 2.177382 -0.131861 6 -2.499388 2.397146 -0.539446 6 -3.045043 3.667342 -0.582048 6 -0.511443 0.868642 -0.072252 6 0.915294 0.875690 0.062807 6 1.552302 2.121699 0.390607 6 1.713703 -0.319423 -0.028656 6 0.994471 -1.481212 -0.181047 6 -0.403392 -1.506751 -0.229433 6 -1.209558 -0.389102 -0.158953 7 0.962780 3.278425 0.488681 8 -0.828290 -2.810926 -0.315193 8 1.479146 -2.767758 -0.253901 6 0.347259 -3.598603 -0.510210 6 -2.682103 -0.603461 -0.063819 6 -3.386209 -0.260869 1.099925 6 -3.406803 -1.216794 -1.093751 6 -4.748831 -0.499995 1.227372 6 -4.772668 -1.459612 -0.984938 6 -5.483114 -1.115750 0.187016 6 3.197955 -0.340086 0.009849 6 3.971766 0.464417 -0.842036 6 3.891423 -1.205062 0.870230 6 5.360742 0.420741 -0.832716 6 5.279555 -1.259132 0.894502 6 6.058135 -0.451368 0.034154 7 -6.841618 -1.380999 0.317027 6 -7.596124 -1.805974 -0.849192 7 7.445414 -0.521145 0.031149 6 8.122915 -1.267751 1.077171 6 8.205878 0.475256 -0.703816 6 -7.571905 -0.813661 1.437497 1 -2.722530 5.785029 -0.241030 1 -0.325572 5.457225 0.414948


345

1 -3.109712 1.561904 -0.849595 1 -4.073766 3.792776 -0.909879 1 2.615806 2.104169 0.616508 1 0.343680 -4.437560 0.191916 1 0.379967 -3.957928 -1.548678 1 -2.856914 0.215297 1.920847 1 -2.895554 -1.500969 -2.009521 1 -5.240909 -0.206543 2.146939 1 -5.283109 -1.922810 -1.820853 1 3.476412 1.136812 -1.537195 1 3.331913 -1.846222 1.544989 1 5.901326 1.068959 -1.512006

1 5.756996 -1.935679 1.593210 1 -7.205067 -2.749759 -1.247894 1 -7.583532 -1.062943 -1.663322 1 -8.634734 -1.977971 -0.559447 1 7.823055 -2.322389 1.064195 1 7.924260 -0.870547 2.085858 1 9.199870 -1.230972 0.901257 1 8.030574 1.501241 -0.341932 1 7.960811 0.447241 -1.772257 1 9.270873 0.255318 -0.606037 1 -7.551168 0.288214 1.450228 1 -7.165948 -1.170090 2.391708 1 -8.613899 -1.135606 1.384114

Model compound 79+H+ 6 -2.285016 4.778038 -0.244542 6 -0.985742 4.613487 0.193526 6 -0.428695 3.324654 0.227354 6 0 -1.161166 2.161546 -0.129297 6 0 -2.476910 2.385046 -0.608231 6 0 -3.019928 3.656078 -0.666495 6 0 -0.519655 0.847961 -0.036390 6 0 0.925827 0.837450 0.122066 6 0 1.555668 2.022131 0.510899 6 0 1.734364 -0.361954 0.028050 6 0 0.994326 -1.516662 -0.084953 6 0 -0.406576 -1.519616 -0.142507 6 0 -1.220439 -0.388517 -0.107245 7 0 0.899121 3.176677 0.601741 8 0 -0.848987 -2.792759 -0.248721 8 0 1.457715 -2.798297 -0.161294 6 0 0.308943 -3.644952 -0.268861 6 0 -2.694117 -0.586217 -0.058953 6 0 -3.433884 -0.206788 1.072857 6 0 -3.386274 -1.217844 -1.103366 6 0 -4.801344 -0.424752 1.155063 6 0 -4.756250 -1.436088 -1.041319 6 0 -5.510271 -1.041764 0.092348 6 0 3.206066 -0.360884 0.041154 6 0 3.954112 0.525336 -0.760595 6 0 3.930761 -1.288290 0.815931 6 0 5.339933 0.507991 -0.776747 6 0 5.314370 -1.311582 0.819338 6 0 6.069423 -0.408578 0.024204 7 0 -6.868445 -1.248386 0.159735 6 0 -7.552973 -1.953385 -0.913982 7 0 7.440192 -0.428524 0.024748 6 0 8.159195 -1.424021 0.809761

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346

6 -3.167417 -0.018608 -0.566513 6 -1.927333 -0.059485 -1.275545 6 -1.998790 -0.046485 -2.692651 6 -3.210964 -0.043758 -3.357832 6 -0.689245 -0.054773 -0.500983 6 -0.820080 0.198482 0.902592 6 -2.140657 0.192582 1.468563 6 0.318450 0.378088 1.771182 6 0.206662 0.750555 3.191120 6 1.544291 0.202641 1.173884 6 1.680630 -0.130546 -0.177352 6 0.625198 -0.282726 -1.052971 6 0.940983 -0.755779 -2.419448 7 -3.251651 0.057133 0.804749 8 3.006873 -0.292437 -0.472417 8 2.783087 0.279590 1.756011 6 3.733499 0.028905 0.717282 16 1.784012 0.257823 -3.575881 6 0.708951 -1.997644 -2.955849

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Model compound 81 6 -4.301481 -0.093747 -2.625277 6 -4.284789 -0.066363 -1.247125 6 -3.062973 -0.029978 -0.536000 6 -1.817952 -0.061499 -1.236375 6 -1.875277 -0.056433 -2.654067 6 -3.082372 -0.072037 -3.328336 6 -0.588269 -0.054289 -0.452660 6 -0.725588 0.178679 0.952352 6 -2.049452 0.170578 1.508195 6 0.412840 0.330171 1.827007 6 0.306300 0.703561 3.236763 6 1.643367 0.131684 1.241705 6 1.778236 -0.179989 -0.116026 6 0.724719 -0.284858 -0.998314 6 1.046500 -0.690908 -2.380039 7 -3.156053 0.041531 0.834806 8 3.102493 -0.326559 -0.418714 8 2.883919 0.220411 1.816215 6 3.819484 -0.172681 0.810383 8 1.412234 0.294285 -3.267089 6 1.113949 -1.907248 -2.994458 6 1.530243 -1.665679 -4.344004 6 1.695807 -0.319323 -4.451772 8 1.198868 0.119129 4.101917 6 -0.467100 1.602177 3.927912 6 -0.031262 1.563497 5.288333 6 0.977120 0.649264 5.333901 1 -5.244382 -0.113776 -3.165014

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347

8 -1.822965 -2.507197 0.277944 6 -0.793175 -3.496553 0.259179 6 2.510177 -0.906281 -0.467170 6 2.997481 -0.797004 -1.772193 6 3.336026 -1.493673 0.516048 6 4.280263 -1.233108 -2.110131 6 4.622483 -1.933010 0.183673 6 5.087724 -1.799120 -1.127135 6 -3.203028 0.135556 0.461541 6 -3.676802 0.715446 1.642758 6 -4.143393 -0.310379 -0.494408 6 -5.043446 0.857780 1.890457 6 -5.514548 -0.173189 -0.250036 6 -5.956700 0.408951 0.940270 8 2.800245 -1.575848 1.769079 8 -3.622705 -0.850931 -1.633299 6 3.581180 -2.152954 2.802167 6 -4.514164 -1.334401 -2.623956 1 3.445101 5.433202 -0.168664 1 0.938866 5.453682 -0.226340

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Aplicaciones derivadas de la fotoquímica de O-aciloximas

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