RESUMEN

La epilepsia es una enfermedad compleja desde su diagnóstico y tratamiento, en especial en el caso de la epilepsia farmacorresistente, el uso de la marihuana medicinal viene a abrir una nueva forma de tratamiento de la epilepsia, con su componente, el cannabidiol, sin embargo, esta sustancia no está libre de efectos adversos como la diarrea, la fatiga y la somnolencia que suelen ser bien tolerados, así mismo se ha comprobado su eficacia, en diversos síndromes epilépticos. En el Perú la legislación respecto a la investigación y consumo de la marihuana medicinal no está reglamentado, haciendo que se retrase su utilización.

Palabras claves: Epilepsia, epilepsia refractaria, marihuana medicinal, cannabinol.

ABSTRACT

Epilepsy is a complex disease since its diagnosis and treatment, especially in the case of drug-resistant epilepsy, the use of medical marijuana comes to open a new form of treatment of epilepsy, with its component, cannabidiol, however, This substance is not free of adverse effects such as diarrhea, fatigue and drowsiness that are usually well tolerated, and it has been proven effective in various epileptic syndromes. In Peru, the legislation regarding the research and consumption of medical marijuana is not regulated, causing its use to be delayed.

Key Word: Epilepsy, Epilepsy refractory, medical marijuana, cannabidiol.

ARTÍCULO DE REVISIÓN

MARIHUANA MEDICINAL EN ELTRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA

MARIJUANA MEDICINAL IN THETREATMENT OF EPILEPSY

Médico Neurólogo del Hospital Hipólito Unanue de Tacna y del Centro de Salud La Esperanza, Docente de la Universidad Privada de Tacna.

1.

(1)

(2)

Médico Jefe de la DML II Tacna, Magister en Salud Publica, Docente de la Universidad Privada de Tacna.

2.

Luis Antonio Céspedes Hernández Pamela De Los Milagros Cáceres Cáceres

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INTRODUCCIÓN

La Epilepsia es una enfermedad cerebral, definida por una de estas tres condiciones, la presencia de al menos dos crisis epilépticas no provocadas (o reflejas) que ocurran en un plazo superior a 24 horas, con un riesgo de presentar nuevas crisis o cuando se diagnostica un síndrome epiléptico, además la epilepsia tiene una serie de consecuencias neurocognitivas, psicológicas y d e e s t i g m a s s o c i a l e s . ( 1 ) L a e p i l e p s i a farmacorresistente o refractaria, que se define como aquella en la cual se ha producido el fracaso a dos ensayos de fármacos antiepilépticos, en monoterapia, en combinación, tolerados, apropiadamente elegidos y empleados de forma adecuada, para conseguir la ausencia mantenida de crisis. (2)

En el año 2014 con la difusión televisiva y en medios escritos de casos de pacientes con una mejoría de la epilepsia refractaria con el uso de la marihuana medicinal, se inició una serie de estudios con la finalidad de conocer su eficacia y seguridad. Además, se inició la polémica a nivel social y político sobre el uso de esta sustancia cuya comercialización es ilegal en muchos países. A la fecha con la conclusión de una serie de ensayos clínicos controlados, tenemos una mejor perspectiva del tratamiento de la epilepsia con esta sustancia.

ANÁLISIS

Luego de realizar la búsqueda de artículos científicos, respecto a la utilización de la marihuana medicinal en epilepsia, se hace un resumen del caso que abrió la polémica sobre el uso de esta sustancia en pacientes con la enfermedad, se describen los componentes de la cannabis sativa y el mecanismo de acción de los endocannabinoides, además se hace una breve descripción de la evidencia científica disponible, finalmente se revisa la legislación peruana respecto al uso de esta sustancia.

El caso de la marihuana medicinal

En el año 2013, se difundió el caso de Charlotte Fiji (figura 1), una menor de 7 años con el diagnostico Síndrome de Dravet. La misma llego a presentar 50 crisis al día, a los 5 años de edad, además de un severo retraso en el desarrollo, a pesar del ensayo de múltiples fármacos antiepilépticos, la madre de la menor inicia el fármaco Epidiolex de (GW pharma), un extracto de cannabidiol en aceite, además de proseguir con el tratamiento habitual con clobazam, luego de 6 meses de tratamiento, la paciente presento una mejoría sustancial de sus habilidades motoras e intelectuales, además de presentar solo 3 crisis tónico clónicas generalizadas por mes. Dicho año, se inició el debate a nivel político para la legalización del comercio de dicha

sustancia en diferentes estados de EEUU, así como en otros países, como Chile, Brasil entre otros. (3)

Figura 1: Charlotte Figi, luego de superar con éxito la epilepsia a la edad de 7 años, con una cepa de marihuana medicinal, rica en cannabidiol. (Tomado de la revista TIME)

Componentes de la Cannabis sativa o indica

La cannabis sativa es una planta psicoactiva que contiene más de 500 componentes, de los cuales 104 son cannabinoides, dos de estos han sido sujetos de investigación científica, por sus propiedades farmacológicas (4), procedemos a describir los mas estudiados.

E l m á s a b u n d a n t e e n l a p l a n t a e l Δ ⁹ - tetrahidrocannabidiol (THC), el cual tiene un efecto psicotrópico y que produce una inhibición GABAergica en el estriado y la corteza prefrontal, es agonista parcial de los receptores CB1 y CB2, presentando un efecto antiinflamatorio, antiemético, relajante muscular y analgésico, sin embargo, su consumo de forma recreacional, está relacionado a adicción y al consumo posterior de otras sustancias como cocaína o heroína. (5)

El otro componente de la marihuana es el cannabidiol (CBD) no presenta un efecto psicógeno, la FDA ha aprobado la utilización de los cannabinoides en cuidados paliativos como en la anorexia relacionada al SIDA, las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia, la espasticidad refractaria al tratamiento en esclerosis múltiple o en pacientes parapléjicos y el dolor refractario, además la evidencia científica confirma su efecto en el tratamiento del glaucoma, insomnio, Síndrome de Tourette, como antipsicótico, ansiolítico y en el tratamiento de la epilepsia. (6)

Céspedes Hernández, Cáceres Cáceres

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Mecanismo de acción

El sistema endocannabinoide, presenta dos receptores en la membrana celular acoplados a proteína G, denominados receptor cannabinoide tipo 1 y 2 (CB1 - CB2), además de dos ligandos denominados endocannabinoides endógenos, anandamida y 2- araquidonoil glicerol (2-AG). (7)

La neurotransmisión de los cannabinoides es muy compleja sin embargo se considera que los endocannabinoides son neurotransmisores retrógrados (8), que viajan de la membrana post sináptica a la pre sináptica, de la neurona, como parte de un circuito de feedback negativo, que regula, la liberación de neurotransmisores. (9) (Figura 2)

F i g u r a 2 : L o s e n d o c a n n a b i n o i d e s s o n neurotransmisores retrógrados (Adaptado de P. Howard).

Evidencia científica

En 2013 Porter y colaboradores, realiza un estudio titulado reporte de los padres, con el uso de cannabidiol enriquecido con marihuana, en pacientes con pediátricos con epilepsia resistente al tratamiento, el estudio conto con 19 participantes, 13 pacientes con Síndrome de Dravet, 4 con Síndrome de Doose, 2 pacientes con Síndrome de Lennox – Gastaut, los resultados indican que 16 pacientes (84%) presentaron una reducción de la frecuencia de crisis, de estos 16 pacientes, 2 pacientes (11%) presentaron libertad de crisis, 8 pacientes (42%) presentaron una reducción de crisis del más del 80% y 6 pacientes (32%) presentaron una reducción de crisis del 25 al 65%, de este estudio podemos concluir que el cannabidiol tiene un uso potencial en el manejo de la epilepsia, pero al ser un estudio de reporte de los padres, se tiende a incrementar el efecto placebo. (10)

Devinsky y colaboradores en 2016, ejecuta un estudio denominado, cannabidiol en pacientes con epilepsia res istente a l t ratamiento, ensayo abierto

intervencionista, con 162 pacientes de 1 a 30 años, su objetivo primario era establecer la seguridad y tolerabilidad del cannabidiol, así como su eficacia, que se midió mediante el porcentaje de disminución de crisis motoras en 12 semanas. Los efectos adversos más frecuentes fueron, somnolencia en 41 pacientes (25%), hiporexia y diarrea en 31 pacientes (31%), fatiga en 21 pacientes (13%). La mediana de reducción de crisis mensual fue del 36% (IQR 0 - 64.7). Se concluye que el cannabidiol podría reducir la frecuencia de crisis, con un adecuado rango de seguridad, en niños y adultos jóvenes con epilepsia resistente al tratamiento. (11)

En 2017 Cross y colaboradores, evaluaron la reducción de crisis epilépticas en pacientes con Síndrome de Dravet, fue un estudio doble ciego, con placebo realizado en 120 niños y adolescentes, 61 pacientes recibieron 20 mg/kg/día de CBD y 59 recibieron placebo, se reportó una disminución de más del 50% de la frecuencia de crisis epilépticas en 42% de los pacientes que utilizaron CBD y en 27% de los que utilizaron placebo. Se concluyó que el cannabidiol puede reducir la frecuencia de crisis epilépticas comparado con placebo. (12)

En enero del 2018, Thiele y col, publico un estudio denominado cannabidiol en pacientes con síndrome de Lennox Gastaut: Ensayo ramdomizado a doble ciego controlado con placebo en fase 3, se ramdomizo a 171 pacientes, 86 recibieron cannabidiol y 85 placebo. El objetivo primario fue determinar el porcentaje de disminución de frecuencia mensual de crisis de caída durante 14 semanas, así como el análisis de seguridad. La mediana de disminución de crisis fue de 43.9% en el grupo del cannabidiol y de 21% en el grupo placebo. Se concluye que el cannabidiol es eficaz, en el tratamiento de paciente con crisis de caída asociados al síndrome de Lennox - Gastaut, y que generalmente es bien tolerado. (13)

En el Perú la Ley 30681, Ley que regula el uso medicinal y terapéutico del cannabis y sus derivados, en su artículo 5, menciona que se da licencia para la i nve st i ga c i ó n c i e nt í f i ca , i m p o r ta c i ó n y /o comercialización, y la producción en laboratorios certificados de este tipo de sustancias, según su reglamento, el cual a la fecha aún sigue en elaboración. (14)

CONCLUSIONES

La cannabis sativa tiene más de 500 componentes, de los cuales 104 son cannabinoides, siendo el Δ⁹- tetrahidrocannabidiol (THC), el más abundante en la planta, esta sustancia tiene un efecto psicotrópico y se ha demostrado que el consumo de marihuana de forma

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recreacional, puede conllevar a adicción y al inicio del consumo de otras sustancias deletéreas.

El otro componente es el cannabidiol, que puede producir efectos adversos como diarrea, somnolencia y fatiga, pero que suelen ser bien tolerados por los pacientes. Se conoce su mecanismo de acción, así como su perfil de eficacia y seguridad, siendo recomendable su utilización en casos de epilepsia refractaria, lo cual abre un nuevo campo en el tratamiento de la epilepsia.

En el Perú la reglamentación para la investigación de la marihuana medicinal aun no es una realidad, sin embargo, se cuenta con fármacos antiepilépticos con buen perfil de seguridad y eficacia, cabe preguntarnos, cuál es el interés, para la introducción de un nuevo fármaco antiepiléptico en el mercado nacional, dicho interés es meramente humanitario o económico, queda abierto el debate al respecto.

Recomendaciones a Contar con guías de práctica clínica en el diagnóstico y tratamiento de la epilepsia, adaptadas a nuestra realidad.

Contar con las herramientas adecuadas para el diagnóstico y tipificación electroclinica de la epilepsia, con exámenes como el electroencefalograma y la resonancia magnética.

Utilizar la marihuana medicinal, en casos de epilepsia refractaria al tratamiento, en base a su evidencia científica disponible y según su perfil de eficacia y seguridad, si se han agotado las opciones previamente descritas, finalmente realizar las gestiones a nivel direct ivo del Ministerio de Salud para la reglamentación del uso del cannabidiol en el Perú.

1.- Fisher R.S., ILAE oficial report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014, Vol. 55. Pag. 475-82.

2.- Kwan, P, Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010, Vol. 51 Pag. 1069-77.

3.- Maa, Edward, The case for medical marijuana in epilepsy, Epilepsia, Vol. 55(6), Pag. 783 –786, 2014.

4.- Lafaye, Genevieve, Cannabis, cannabinoids, and health, Dialogues in Clinical Neuroscience- Vol. 19, No 3, 2017.

5.- Perucca, Emilio, Cannabinoids in the treatment of Epilepsy: Hard Evidence at Last, Journal of Epilepsy Research, Vol. 7, No 2, Pag. 61 -75, 2017.

6.- Iffland, Kerstin, An Update on Safety and Side Effects of Cannabidiol, Cannabis and Cannabidiol Research, Vol. 2, Pag. 139 – 154. 2017.

7.- Vadivelu, Nalini, Medical Marijuna: Current concepts, Pharmacological Actions of Cannabinoid Receptor Mediated Activation, and Societal Implications, Current Pain Headache Report, Vol. 22, Pag. 3-12, 2018.

8.- Laprairie, R, The dynamic nature of tipe 1 cannabinoid receptor (CB1) gene transcription, British Journal of Pharmacology, Vol.

167, Pag. 1583 – 1595, 2012.

9.- Howard, Paul, Cannabinoids, Journal of Pain and Symptom Management, Vol. 46 No 1 July, Pag. 142 – 148, 2013.

10.- Porter, Brenda, Report of a parent survey of cannabidiol-enriched cannabis use in pediatric treatment – resistant epilepsy, Epilesy and Behavior, Vol. 29, Pag. 574-577, 2013-

11.- Devinsky, Orrin, Cannabidiol in patients with treatment – resistant epilepsy: an open label interventional trial, Lancet Neurology, Vol. 15, Pag. 270 – 278, 2016.

12.- Cross, Helen, Cannabidiol reduces convulsive seizures in Dravet Syndrome: results of a multi-center, ramdomized, controlled trial, Vol. 16, Pag. 88 – 98, 2017

13.- Thiele, Elizabeth, Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaud syndrome: a randomised. Doublé-blind, placebo- controlled, phase 3 trial, The Lancet Neurology, published Online, 24 enero 2018.

14.- Ley 30681, Ley que regula el uso medicinal y terapéutico del cannabis y sus derivados, 2017.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Fecha de recepción: 10 de marzo de 2018 Fecha de aceptación: 12 de abril de 2018

Correspondencia:Luis Antonio Céspedes Hernández E-mail: luis_cespedesh@hotmail.com