Articulo #4

376

Eficacia de la dilisis con albmina en eltratamiento de los pacientes con insuficienciaheptica avanzada: primera experiencia enEspaa con el sistema MARSJ. Avils, M. Maca*, S. Morales, F. Prez, A. Moreno, J. Navarro*, L. Navazo y J. Garca*Servicios de Gastroenterologa, Nefrologa* y Unidad de Investigacin*. Hospital Ntra. Sra. de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife.

Recibido: 13-II-2001.En versin definitiva: 5-IV-2001.Aceptado: 19-IV-2001.

Correspondencia: Dr. Manuel MacaServicio de NefrologaHospital Ntra. Sra. de CandelariaCtra. del Rosario, s/n30810 Santa Cruz de TenerifeE-mail: [email protected]

RESUMEN

En la insuficiencia heptica existe una acumulacin de sustancias txicas debi-do a la prdida de funcin del hgado. Se han realizado varios intentos para eli-minar dichas sustancias con numerosas tcnicas con resultados diversos y no deltodo satisfactorios. Recientemente hemos iniciado en nuestro centro la utilizacindel sistema MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) para el tratamientode 3 pacientes con insuficiencia heptica avanzada. Este sistema se compone deun circuito por el que pasa la sangre a travs de una membrana de alta permea-bilidad e impregnada de albmina, frente a una solucin de dilisis rica en alb-mina (20%). Este dializado recircula por un compartimento de regeneracin de laalbmina compuesto por una columna de carbn y otra de intercambio de anio-nes. Antes de ser regenerada, la solucin de albmina pasa por un dializador conuna membrana de baja permeabilidad frente a una solucin de dilisis de bicar-bonato. Este sistema nos va a permitir la eliminacin tanto de sustancias hidroso-lubles como de aquellas unidas a la albmina, que hasta ahora con los mtodosconvencionales no podan ser eliminadas. Establecimos una serie de criterios deinclusin para aplicar este tratamiento a aquellos pacientes que presentarn unainsuficiencia heptica severa y algunas de sus complicaciones. En todos los pa-cientes se realiz una valoracin clnica y bioqumica completa antes y despusde cada sesin de MARS y tras cada ciclo de tratamiento. En los 3 pacientes seobtuvo una mejora tanto clnica (desaparicin del prurito y mejora de la encefa-lopata) como bioqumica (disminucin de bilirrubina). Coincidiendo con la tcni-ca, en dos de los pacientes se observ un aumento de la creatinina junto a unadisminucin de la diuresis. No se produjeron complicaciones hemodinmicas nirelacionadas con la tcnica. Estos primeros resultados son interesantes, por lo quesern necesarios estudios controlados que permitan confirmarlos.

Palabras clave: MARS. Insuficiencia heptica. Encefalopata heptica. Sndro-me hepatorrenal. Dilisis con albmina.

NEFROLOGA. Vol. XXI. Nmero 4. 2001

SISTEMA MARS EN LA INSUFICIENCIA HEPTICA AVANZADA

377

INTRODUCCIN

La insuficiencia heptica se manifiesta como unfallo de las funciones hepticas, siendo las ms des-tacadas, la sntesis de sustancias indispensables parala supervivencia, la eliminacin de toxinas circu-lantes y los procesos realizados por las clulas delsistema retculo endotelial. Esta situacin clnicapuede ser consecuencia de un problema hepticoagudo o crnico. El primer caso, suele presentarseen forma de fallo heptico fulminante con una mor-talidad aproximada del 50%1, siendo el trasplanteheptico urgente el tratamiento de eleccin. En elcaso de la hepatopata crnica, la evolucin es mslenta, aunque progresivamente se llega a la insufi-ciencia heptica severa y a la muerte. Las compli-caciones ms frecuentes asociadas a esta situacinson la ascitis, que puede evolucionar a sndrome he-patorrenal (SHR) que constituye una complicacinmuy grave con una superviviencia media menor dedos semanas en el SHR tipo I2, la encefalopata he-ptica cuya aparicin condiciona el pronstico conuna supervivencia a los cinco aos del 16%3 y la

hemorragia digestiva asociada a la hipertensin por-tal. El tratamiento de la hepatopata avanzada estambin el trasplante heptico, que se realiza deforma programada. Sin embargo, la hepatopatapuede sufrir reagudizaciones o bien el trasplante re-tratarse por falta de rganos disponibles y el pacientepuede fallecer en lista de espera.

Desde hace varios aos los esfuerzos teraputicosante la insuficiencia heptica evolucionada y sus di-versas complicaciones se han dirigido por un ladoa la regeneracin o sustitucin del tejido afectado(ej. trasplante) y por otro, al empleo de sistemas dedepuracin extracorprea que permitan la eliminacinde aquellas sustancias que por sus efectos txicos con-tribuyen en parte al desarrollo de complicaciones (sus-tancias unidas a la albmina). Sin embargo, en esteltimo aspecto los resultados han sido desalentadores,no habindose conseguido hasta la fecha ningn sis-tema que permitiera la eliminacin satisfactoria deestas sustancias4. Recientemente, Stange y Mitzner dela Universidad de Rostock, han desarrollado un nuevosistema de depuracin heptica denominado MARS(Molecular Adsorbent Recirculating System; Teraklin

EFFICACY OF DIALYSIS WITH ALBUMIN FORTHE TREATMENT OF PATIENTS WITH ADVANCED LIVER FAILURE:

FIRST EXPERIENCE IN SPAIN WITH MARS SYSTEM

SUMMARY

During liver failure there is an accumulation of toxic substances secondary tothe loss of liver function. In order to eliminate these substances various extracor-poreal depuration therapies have been employed. Recently, we have used a newtreatment, MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System), in 3 patients diag-nosed with severe liver failure. This system consists of an albumin rich (20%)dialysate circuit, with two areas of depuration. In one area, the albumin dialysa-te is in contact with blood through a high-flux albumin coated membrane, wherealbumin bound substances are eliminated. In the other area, the albumin dialy-sate is in contact with a standard bicarbonate dialysate through a low-flux mem-brane, which permits the elimination of water soluble substances. The albumin ofthe circuit is continuously regenerated through charcoal and ion exchanger filters.In order to determine those liver failure patients suitable to receive MARS therapywe established several inclusion criteria. All patients underwent a complete clini-cal and biochemical evaluation before and after each treatment. All of them sho-wed an improvement of their clinical (attenuation of prutitus and encephalopathy)and biochemical (decrease of bilirrubin levels) parameters. During the period oftreatment 2 patients developed an increase in plasma creatinine levels togetherwith a decrease of urinary volume. There were no hemodynamic or technicalcomplications during the treatment. These promising results deserve further con-trolled studies large enough to permit comfirmation.

Key words: Liver failure. Hepatic encephalopathy. Hepatorenal syndrome. Al-bumin dialysis.

J. AVILS y cols.

378

AG, Rostock, Alemania), basado en una dilisis conalbmina que permite eliminar tanto las toxinas hi-drosolubles como aquellas unidas a albmina y cuyosresultados iniciales han sido prometedores5-8.

Presentamos la primera experiencia realizada ennuestro pas con el sistema MARS. Se utiliz en 3pacientes con una insuficiencia heptica muy seve-ra como puente al trasplante en dos de los pacien-tes y en el otro como tratamiento de una reagudi-zacin sobre una hepatopata crnica.

MATERIAL Y MTODOS

Sistema de dilisis con albmina: MARS

En el hospital Ntra. Sra. de Candelaria y como re-sultado de la colaboracin entre los servicios de Gas-troenterologa y Nefrologa se estableci un protoco-lo piloto para la utilizacin del sistema MARS. Loscriterios de inclusin son los siguientes: hepatopatascrnicas con insuficiencia heptica importante, tantocolestsicas como no colestsicas subsidarias de tras-plante heptico, SHR en pacientes sin contraindica-cin para trasplante, encefalopata heptica que noresponde al tratamiento convencional, hepatitis alco-hlica aguda severa, fallo heptico fulminante, falloprimario del injerto, insuficiencia heptica severa trasreseccin heptica y otros (trauma heptico, sepsis, in-toxicaciones medicamentosas, etctera). En todos loscasos se obtuvo consentimiento informado de los pa-cientes. Tanto al ingreso, como antes y despus decada sesin de MARS y al finalizar cada ciclo de tra-tamiento, se realiz una valoracin clnica y analticacompleta. La evaluacin clnica consista en la fun-cin discriminante de Maddrey, grado de encefalopa-ta, grado de Child-Pugh, presin arterial media, vo-lumen de diuresis, peso, frecuencia cardaca, balancehdrico y presin intracraneal (en caso de fallo hep-tico fulminante). El control analtico inclua: hemo-grama completo, estudio de coagulacin (tiempo deprotrombina, aPTT, factor V), estudio bioqumico ensuero (Na, K, Ca, creatinina, urea, bilirrubina total yfracciones, transaminasas, albmina, colinesterasa,amonio, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa) yestudio bioqumico en orina (sedimento, Na, prote-nas). Para valorar la dosis de dilisis ofrecida por estossistemas se calcul el porcentaje de reduccin de laurea (PRU) tras cada sesin de MARS9.

Se trata de un sistema extracorpreo (fig. 1), que seaproxima al empleado en una hemodilisis convencio-nal, pero donde entre el circuito sanguneo y el del dia-lizado se ha interpuesto otro en el que circula una so-lucin con albmina al 20%. Por el circuito sanguneo(fig. 1A), circula la sangre a un flujo de 150-200 ml/m

a travs de un dializador capilar de alto flujo recubiertode albmina (MARSflux 2.1, Teraklin AG, Rostock, Ale-mania). En la otra cara de esta membrana circula unasolucin de albmina al 20%, con un volumen de 600ml y un flujo de 150 ml/m. A sta solucin pasan tantolas sustancias unidas a la albmina una vez son ab-sorbidas por la membrana, como las molculas pe-queas que lo hacen mediante dilisis hasta igualar susconcentraciones a ambos lados de la membrana. Estecircuito que contiene la albmina (fig. 1B) est forma-do por un monitor (MARS Teraklin AG, Rostock, Ale-mania), una columna intercambiadora de aniones(AC250 diaMARS, Teraklin AG, Rostock, Alemania), yuna columna de carbn activado (IE250 diaMARS, Te-raklin AG, Rostock, Alemania) que permiten la regene-racin de la albmina, ya que sta va saturndose deligandos a medida que capta sustancias unidas a la al-bmina. El tercer circuito (fig. 1C) corresponde al dehemodilisis, con un monitor (Monitral Hospal, Basi-lea, Suiza), un dializador capilar de bajo flujo (diaflux-MARS 1.8, Teraklin AG, Rostock, Alemania) y una so-lucin de dilisis de bicarbonato que circula a un flujoentre 125-500 ml/m, y a la que difunden las molcu-las pequeas presentes en la solucin de albmina. Almismo tiempo este sistema permite la obtencin de di-ferentes volmenes de ultrafiltrado, mediante el pasopor conveccin desde la sangre a la solucin de alb-mina y de sta a la de bicarbonato.

En todos los pacientes se utiliz un acceso veno-so femoral con un catter de doble luz y como an-ticoagulante se emple heparina a una dosis varia-ble. El procedimiento se llev a cabo en la unidadde dilisis por el personal de la unidad. Se realiza-ron el nmero de sesiones necesarias hasta que seobservaba una mejora clnica o bioqumica del pa-ciente, con un ritmo de una sesin cada 24 48horas. El tiempo medio de cada sesin fue de 8 horas.

Hasta la fecha hemos tratado tres pacientes quecumplan los criterios de inclusin y que pasamos adescribir a continuacin:

Paciente uno

Mujer de 30 aos que ingresa en nuestro centroen abril de 2000 por ictericia progresiva y fiebre.Como antecedentes personales destaca la realizacinde un trasplante heptico en 1992 por una hepatitisautoinmune. En noviembre de 1999 comienza conuna disfuncin colestsica progresiva, detectndosemltiples estenosis bilaterales intra y extrahepticassecundarias a una trombosis completa de la arteriaheptica, decidindose su inclusin en lista de es-pera para la realizacin de un segundo trasplante.Durante el ingreso present ictericia progresiva, pru-


379

rito moderado con ausencia de respuesta al trata-miento mdico y fiebre, que a pesar de un estudioexhaustivo no se pudo establecer su origen y que noresponda a tratamiento antibitico emprico. Coin-cidiendo con esto, se detect un leve incremento dela creatinina plasmtica sin disminucin de la diure-sis. Tras la primera sesin se objetiv una respuestabioqumica y clnica satisfactoria, evidencindose

una clara disminucin de la bilirrubina y desapari-cin del prurito. De forma progresiva, la paciente de-sarroll un cuadro de fracaso renal agudo (FRA) oli-grico, lo que oblig a continuar con las sesiones deMARS (tres en total, cada una de 8 horas de dura-cin y con un intervalo de 48 horas entre ellas). Pos-teriormente y dada la persistencia de la situacin deFRA, se realizaron dos sesiones de hemodilisis con-

Fig. 1. Esquema MARS. Se trata de un sistema extracorpreo, que se aproxima al empleado en una hemodilisis convencional, perodonde entre el circuito sanguneo y el del dializado se ha interpuesto otro por donde circula una solucin con albmina al 20%. A. Cir-cuito sanguneo. La sangre circula a un flujo de 150-200 ml/m a travs de un dializador capilar de alto flujo, recubierto de albmina (a;MARSFLUX 2.1, Teraklin AG, Rostock, Alemania). B. Circuito de albmina. La solucin de albmina al 20%, con un volumen de 600 mlcircula a un flujo de 150 ml/m. Este circuito est formado por un monitor (MARS Teraklin AG, Rostock, Alemania), una columna de car-bn activado (c; IE250 DIAMARS, Teraklin AG, Rostock, Alemania) y una columna intercambiadora de aniones (b; AC250 DIAMARS, Te-raklin AG, Rostock, Alemania). C. Circuito de dializado. Este corresponde al de hemodilisis, con un monitor (Monitral Hospal, Basilea,Suiza), un dializador capilar de bajo flujo (d; DIAFLUX 1.8, Teraklin AG, Rostock, Alemania) y una solucin de dilisis de bicarbonato quecircula a un flujo entre 125-500 ml/m. (a. MARS FLUX 2.1: Dializador capilar de alto flujo recubierto de albmina. b. AC250 DIAMARS:Columna intercambiadora de aniones. c. IE250 DIAMARS: Columna de carbn activado. d. DIAFLUX 1.8: Dializador capilar de bajo flujo.

1.A 1.B 1.C

a b c d

J. AVILS y cols.

380

vencional. La paciente fue recuperando progresiva-mente la funcin renal, persistiendo la fiebre y au-mentando de nuevo la ictericia, por lo que 22 dastras la tercera sesin se procedi a una nueva sesinde MARS. Diez das ms tarde fue retrasplantada, si-guiendo una evolucin favorable, manteniendo alalta una buena funcin heptica y renal (tabla I).

Paciente dos

Varn de 40 aos que ingresa en mayo de 2000 porictericia severa, encefalopata moderada y ascitis.Como antecedentes personales destacan ingesta etlica

activa muy importante hasta el momento del ingreso.Se conoca hepatpata pero sin descompensaciones niingresos previos. El estudio de virus hepatotropos fuenegativo. Tras el ingreso el paciente desarrolla una in-suficiencia renal. Con el diagnstico de hepatitis alco-hlica aguda severa (funcin discriminante de Maddreyde 145), encefalopata y SHR tipo I, se inicia trata-miento convencional (corticoides intravenosos, nutri-cin enteral, antibiticos no absorbibles y lactulosa) ascomo hemodilisis (seis sesiones). A pesar del trata-miento el paciente persiste en SHR y empeora la en-cefalopata, por lo que se decide realizar un ciclo decuatro sesiones de MARS. Tras stas, el paciente pre-

Tabla I. Valores bioqumicos y dialticos en cada sesin de MARS

PACIENTE UNO

Fecha 9/5/2000 10/5/2000 12/5/2000 5/6/2000

PRE POST PRE POST PRE POST PRE POSTMARS MARS MARS MARS MARS MARS MARS MARS

Urea 25 11 31 19 67 29 84 57PRU 56% 39% 57% 33%Cr 1,23 0,85 2,23 1,53 4,32 2,26 1,82 1,48

Amonio 35 40 32 40 36 36 71 61B.T. 36,8 24,3 25,3 19,5 19,2 15,1 49,1 29,5UF 1.750 3.400 800 800

Balance 0 400 0 0

PACIENTE DOS

Fecha 18/5/2000 19/5/2000 20/5/2000 22/5/2000


Urea 156 65 108 48 96 47 175 79PRU 59% 56% 52% 55%Cr 5,2 2,5 3,5 1,7 2,7 1,4 3,7 2,0

Amonio 85 72 101 92 95 87 127 75B.T. 36,8 17,6 24,1 17,4 20,8 17,0 15,9 13,6UF 2.000 3.300 2.700 4.150

Balance 500 2.400 1.700 2.650

PACIENTE TRES

Fecha 2/8/200 4/8/2000 7/8/2000 9/8/2000


Urea 172 46 108 27 138 43 113 37PRU 74% 75% 69% 68%Cr 1,2 0,5 3,5 1,2 4,5 2,1 3,6 1,7

Amonio 78B.T. 43,3 28,5 29,2 22,2 32,9 22,9 29,1 24,4UF 600 2.580 2.000 2.450

Balance +500 1.500 1.800 1.950

Urea y creatinina (Cr): mg/dl; amonio: /l; BT: bilirrubina total (mg/dl); PRU: porcentaje de reduccin de urea; UF: volumen ultrafiltrado en cada sesin (ml); Balance: ml.


381

senta una respuesta excelente, destacando la prcticadesaparicin de la encefalopata junto a un descensomuy acusado de la bilirrubina y la creatinina. En losdas siguientes fue recuperando la diuresis, aunque fuenecesario realizarle cinco sesiones de hemodilisis, es-tabilizndose la situacin clnica y analtica. En estafase de consolidacin de la mejora, a los 16 das definalizado el MARS, desarrolla una sepsis por Pseudo-mona aeruginosa a partir de una celulitis en extremi-dad inferior derecha en probable relacin con el cat-ter para hemodilisis en vena femoral. Se instauratratamiento antibitico especfico a pesar del cual elpaciente fallece por fallo multiorgnico (tabla I).

Paciente tres

Mujer de 66 aos que ingresa en junio de 2000 porictericia, ascitis, vmitos y mal estado general. Fue diag-nosticada en 1980 de cirrosis biliar primaria (CBP), pre-sentando en mayo de 2000 un primer episodio de as-citis que mejor con tratamiento diurtico. No referaningn antecedente de encefalopata heptica ni he-morragia digestiva. En el momento del ingreso, la pa-ciente presentaba alteraciones hidroelctricas importan-tes y una infeccin urinaria que se revolvieron contratamiento antibitico, restriccin hdrica y retirada delos diurticos. Tras esta mejora fue activada para tras-plante heptico. Sin embargo, fue deteriorndose, conaumento de la bilirrubina, prurito incoercible, desarro-llo de un SHR tipo II y encefalopata que progresa agrado 4 a pesar de tratamiento convencional. En estasituacin se inicia tratamiento con un ciclo de cuatrosesiones de MARS. Tras la primera sesin se observ ladesaparicin tanto del prurito como de la encefalopa-ta. Sin embargo, la situacin de fracaso renal progresahacia una necrosis tubular oligrica. Tras finalizar elciclo de MARS y durante los siguientes 16 das, la pa-ciente permanece estable, sin prurito ni encefalopata,

aunque precisando varias sesiones de hemodilisis (8sesiones). Posteriormente present un deterioro progre-sivo, con encefalopata y desarroll un hemoperitoneoposiblemente relacionado con paracentesis repetidasjunto a la presencia de trastornos de coagulacin aso-ciados a su hepatopata. La paciente falleci a los 23das de la ltima sesin de MARS, no objetivndose re-lacin con esta tcnica (tabla I).

RESULTADOS

Evolucin clnica (tabla II)

En los 3 pacientes se produjo una clara mejora desu estado general. As, en el paciente uno, tras la pri-mera sesin de MARS, se observ la desaparicin delprurito, y tras el primer ciclo de tratamiento (3 sesio-nes) no precis una nueva sesin hasta pasados 15das. La paciente se mantuvo estable con tratamientomdico convencional hasta que recibi un injerto he-ptico 10 das despus de la ltima sesin de MARS.En los otros dos pacientes observamos una franca me-jora de la encefalopata. En el paciente dos sta pasde un grado 3 a un grado 0-1 y la funcin discrimi-nante de Maddrey disminuy de 145 a 90. Posterior-mente desarroll una sepsis por Pseudomona, lo quedeterior su estado clnico entrando nuevamente unaencefalopata grado 3 y falleciendo a los 16 das definalizado el MARS. En la paciente tres, la encefalo-pata pas de un grado 4 a un grado 0, el prurito de-sapareci y se mantuvo estable durante 16 das, traslos que sufri un deterioro de la funcin heptica juntoa un hemoperitoneo por lo que falleci. No hubograndes modificaciones en la presin arterial media(PAM) tras la realizacin de los ciclos de MARS. Enel paciente dos la PAM previa a la sepsis haba me-jorado de forma clara, lo cual es compatible con subuena evolucin clnica hasta ese momento.

Tabla II. Valores hematolgicos y clnicos de los pacientes

PACIENTE UNO PACIENTE DOS PACIENTE TRES

Ingreso PRE MARS POST MARS PRE THO Ingreso PRE MARS POST MARS PRESEPSIS Ingreso PRE MARS POST MARS EXITUS

Leucos 6.150 7.880 4.970 9.880 17.300 24.300 26.670 15.090 9.240 4.350 5.560 7.303Hb. 9,8 9,8 7,6 9,2 13,6 12,5 9,8 10,3 11 8,6 9,8 9,9

Plaquet. 223.000 217.000 117.000 213.000 124.000 94.000 13.000 57.000 144.000 109.000 53.000 72.000Encef. NO NO NO NO 2 3 1 1 NO 4 NO 3

Maddrey 145 110 90 92 C-P B-9 C-10 C-12 B-9 C-12 C-15 C-13 C-15PAM 73 82 73 70 74 81 74 100 77 74 63 54

Diuresis 1.900 400 700 2.600 75 100 400 1.500 1.000 300 0 5024 horas

Leucocitos: mm3; Hb: hemoglobina (g/dl); plaquetas: mm3; encef: encefalopata; Maddrey: funcin discriminante de Maddrey: THO: trasplante heptico ortotpico; C-P: Child-Pugh; PAM:presin arterial media; diuresis: ml.

J. AVILS y cols.

382

Depuracin de toxinas unidas a albmina (tabla III)

Las modificaciones en la concentracin de bili-rrubina expresan la accin del MARS sobre las to-xinas unidas a la albmina. En todos los pacientesse observ una clara mejora de este parmetro. Estehallazgo se evidenci no solo tras los ciclos deMARS, sino tambin tras cada una de las sesiones,adems los niveles de bilirrubina antes de cada se-sin fueron menores que los observados al iniciar lasesin previa (tabla I).

Depuracin de toxinas hidrosolubles, eficaciadialtica y funcin renal (tablas I, II y III)

De las tres toxinas hidrosolubles analizadas, la ureay la creatinina fueron las que sufrieron un mayor des-censo, que fue evidente tras cada sesin de MARS(tabla I). Sin embargo, el amonio prcticamente nosufri modificaciones en los 2 pacientes en quienesse midi. En la paciente uno, debido al desarrollo deun FRA, los niveles de urea y creatinina fueron ele-vados antes de iniciar la segunda sesin, pero estosparmetros descendan de forma relevante tras cadasesin. La diuresis fue mejorando tras las tres prime-ras sesiones y en los das siguientes la funcin renalse fue recuperando paulatinamente normalizndose ladiuresis y bajando la creatinina. En el paciente dos,que haba desarrollado un SHR tipo I tras el ingreso,se observ una mejora de la urea y la creatinina trascada sesin y al finalizar el ciclo de tratamiento juntoa un aumento del volumen de diuresis. Esta mejoraen la funcin renal se mantuvo hasta el deterioro finaldel paciente. La paciente tres, present un deteriorode la funcin renal similar a la paciente uno, pero adiferencia de sta no lleg a recuperarse tras el ciclode MARS, por lo que precis varias sesiones de he-modilisis (n 8). Al calcular el PRU se observ quese mantena elevado en todas las sesiones del pa-ciente tres, mientras que en los otros dos pacientessus valores fueron bajos (tabla I).

Efecto sobre los marcadores de sntesis heptica

Valoramos la sntesis heptica a travs del tiempode protrombina, aPTT, colinesterasa y albmina.Hubo pequeas variaciones de estos parmetros. Enlos 3 pacientes los parmetros de coagulacin y lacolinesterasa se deterioraron de forma leve. La al-bmina se elev en todos los pacientes de formamoderada (tabla IV).

Bioqumica heptica (tabla IV)

Los efectos sobre la bioqumica heptica fueronleves. En la paciente uno hubo una discreta mejo-ra de GOT, GPT, GGT y fosfatasa alcalina al fina-lizar las tres sesiones de MARS, mientras que en elpaciente dos estas mismas enzimas mostraron unleve deterioro. En la paciente tres, se produjo unaleve mejora de las enzimas de necrosis y un levedeterioro de las de colestasis.

Efectos indeseables

No registramos efectos indeseables atribuibles alMARS. Ninguno de los pacientes present alteracio-nes hemodinmicas durante las sesiones y la tole-rancia clnica fue excelente. En los dos primeros pa-cientes se produjo un descenso de las cifras deplaquetas, que en el paciente dos fue importante,aunque no tuvo complicaciones hemorrgicas ni fuenecesaria la transfusin de plaquetas.

DISCUSIN

En el presente estudio hemos observado la utilidadde un nuevo sistema de detoxificacin heptica (MARS)para el aclaramiento de toxinas hepticas unidas a laalbmina y el beneficio clnico sobre la encefalopatatras su utilizacin en tres pacientes que presentabancomplicaciones graves de la insuficiencia heptica.

Tabla III. Toxinas unidas a albmina e hidrosolubles



Cr. 1,14 1,23 2,26 1,40 4,5 5,2 2,01 1,75 1,1 1,2 1,7 7Urea 33 25 29 63 111 156 79 243 58 172 37 188

Amoni 35 36 10 85 75 95 78 80Sodio 137 136 140 133 122 127 138 132 121 128 134 124B.T. 29,3 36,8 15,1 62,8 49,8 36,8 13,6 9,1 12,5 43,3 24,4 45,5

Cr: creatinina (mg/dl); urea: mg/dl; amonio: /l; sodio: mEq/l; BT: bilirrubina total (mg/dl).

Desde hace aos se han empleado diversas tc-nicas de detoxificacin heptica, entre las que po-demos incluir la hemodilisis, la hemofiltracin, lahemoperfusin, la plasmafresis, los sistemas com-binados y los de perfusin heptica. Los resultadoshan sido poco satisfactorios, ya que con algunos deellos la depuracin era insuficiente o bien dabanlugar a la prdida de sustancias fundamentales parael organismo4. Tambin se han utilizado varios tiposde sistemas bioartificiales que emplean lneas celu-lares de hepatocarcinoma o hepatocitos primarios demamferos con mejores resultados. No obstante, suuso conlleva problemas importantes (sistema com-plejo, alteraciones inmunolgicas asociadas al em-pleo de hepatocitos no humanos y diseminacin tu-moral por clulas de hepatocarcinoma)8, 10, 11.

El sistema MARS emplea una tcnica de trata-miento extracorpreo sencilla, que puede utilizarsefcilmente en la unidad de dilisis o a la cabeceradel paciente en las unidades de cuidados intensivos.El MARS permite la depuracin tanto de toxinas hi-drosolubles como el amonio, la urea y la creatininacomo de toxinas unidas a albmina como bilirrubi-na, cidos biliares, fenoles, indoles, cidos grasos decadena corta y media, aminocidos aromticos,cobre, mercaptanos, etctera. El efecto sobre las to-xinas unidas a protenas se produce al liberarlas desus uniones a la albmina por una interaccin fisi-coqumica con la membrana que esta cubierta de al-bmina y posteriormente por gradiente de concen-tracin pasan al dializado rico en albmina dondevuelven a unirse a ella. Las hormonas, factores decrecimiento y vitaminas no son dializadas. El diali-zado con albmina es purificado de estas toxinas atravs de los cartuchos de adsorcin de carbn y re-sinas de intercambio de aniones. Como parmetroque expresa bien la situacin de las sustancias uni-das a albmina empleamos los niveles de bilirrubi-

na. La dilisis de bicarbonato incluida en el circuitopermite la depuracin de las toxinas hidrosolubles yun adecuado balance cido-base y electroltico6-8. Elpaso de las toxinas hidrosolubles se realiza por tantoa travs de mecanismos de conveccin y difusin,como as constatamos no solo al observar un des-censo de las cifras de urea y creatinina tras cada se-sin, sino tras el anlisis de los valores del PRU. Enel paciente tres estos valores fueron similares a losobservados en una dilisis convencional, sin embar-go, en los otros dos pacientes las cifras de PRU fue-ron algo inferiores (tabla I), lo que podra justificar-se por los diferentes flujos de dializado utilizados(paciente tres Qd:500 m/m; pacientes uno y dosQd:125 ml/m)9.

En los tres pacientes hubo una mejora de la si-tuacin clnica tras el tratamiento con MARS. En lospacientes uno y tres mejor rpidamente el pruritoy en los pacientes dos y tres prcticamente desapa-reci la encefalopata tras una sola sesin de MARS.En todos los pacientes disminuy la bilirrubina trasel tratamiento, pero mientras que en los pacientesuno y tres la curva era ascendente y volvi a subirtras suspender el tratamiento, en el paciente dos lacurva fue descendente, aunque el MARS acentu deforma clara la cada. En los pacientes uno y tres elefecto del MARS es muy claro, mientras que en elsegundo los corticoides pautados para su hepatitisalcohlica empezaron a mejorar la analtica, pero elMARS aceler esta mejora. Adems, el efecto de ladilisis de albmina se manifestaba con un descen-so de los valores de bilirrubina tras cada sesin. Labilirrubina es expresin de las toxinas unidas a pro-tenas, con lo cual su mejora evidencia un aclara-miento del resto de toxinas, que se manifest en lospacientes dos y tres en una rpida mejora de su en-cefalopata, que perdur en el tiempo12. No obser-vamos variaciones relevantes en las cifras de PAM


383

Tabla IV. Parmetros de sntesis y bioqumica heptica



Colines 2,11 2,06 1,42 2,4 4,6 3,9 3,1 2,6 1,78 1 T-Prot 72% 64% 55% 55% 39% 51% 48% 41% 61% 46% 40% 30%APTT 35,8 38,6 37,5 37,3 57,2 48,8 52,4 45,5 41,4 46,2 52,1 58,5

Albumin 2,3 1,9 2,3 3,6 2,8 2,5 3,1 3,1 2,9 4 4,5 5,2GOT 97 106 73 102 156 88 95 61 125 120 117 185GPT 53 48 13 29 121 68 137 124 87 88 63 64LDH 272 276 318 419 456 558 448 734 371 235 227GGT 146 134 112 289 354 117 138 205 53 12 22 45FA 661 673 416 1.013 195 361 393 681 510 176 210 237

Colines: colinesterasa (U/ml); T-Prot: tiempo de protrombina; APTT: tiempo parcial de tromboplastina; Albmina: g/dl; GOT: glutmico-oxalactica transaminasa (U/l); GPT: glutmico-pirvi-co transaminasa (U/l); LDH: lactato deshidrogenasa (U/l): GGT: gammaglutamil transpeptidasa (U/l); FA: fosfatasa alcalina (U/l).

tras la realizacin de los ciclos de MARS, aunque latendencia fue al descenso. No obstante, algunos au-tores han observado una mejora de la PAM tras larealizacin del MARS13.

La accin del MARS sobre las toxinas hidrosolu-bles fue evidente en el paciente dos dada la mejo-ra en las cifras de urea y creatinina, aunque el amo-nio prcticamente no se modific. En este pacientese observ durante y despus del MARS una pro-gresiva normalizacin de la diuresis y de la natre-mia lo cual, unido a la mejora de la bioqumicarenal podra estar expresando una tendencia a re-vertir el SHR. La aparicin de la sepsis probable-mente evit la consolidacin de esta mejora. En lainsuficiencia heptica el acmulo de gran nmerode sustancias no solo provocan la aparicin de en-cefalopata heptica sino que favorecen el desarro-llo del SHR. El MARS ha mostrado su utilidad, nosolo como instrumento de sostn hasta que llegueel trasplante heptico sino que en algunos casos seha conseguido la reversin de ste sndrome14, 15. Eneste sentido, el nico estudio que compara el efec-to del MARS de forma prospectiva y randomizadacon un grupo control en pacientes con SHR de r-pida evolucin muestra que en los pacientes trata-dos con MARS (n 8) se produjo una disminucin delos valores de bilirrubina y creatinina junto a un au-mento de la natremia y el tiempo de protrombinatodo ello de forma significativa que no se observen el grupo control (n 5)14. Asimismo, la supervi-vencia media del grupo que utiliz el MARS fue sig-nificativamente mayor que la del grupo control(25,2 34,6 das vs 4,6 1,8 das; p < 0,05)14.Tambin este sistema ha mostrado que puede mejo-rar el pronstico de la hepatitis alcohlica aguda se-vera16. En la paciente uno no fue posible valorar esteefecto ya que el inicio del tratamiento coincidi conun fracaso renal agudo oligrico, que se interpretde origen multifactorial (ciprofloxacino, ciclosporina,fiebre, hiperbilirrubinemia). La realizacin de unagammagrafa con galio 67 mostr un patrn com-patible con nefritis intersticial, cuya causa podraestar en relacin con la medicacin que reciba lapaciente, descartndose una necrosis tubular aguda(NTA)17. La paciente tres antes de iniciar las sesio-nes de MARS presentaba una SHR tipo II, que pos-teriormente evolucion hacia una situacin de NTA.Este hecho se relacion de manera ms directa conla obtencin de volmenes de ultrafiltracin eleva-dos durante las sesiones de MARS (tabla I), lo quese ha descrito como factor asociado al retraso en larecuperacin de las situaciones de FRA sometidos adilisis18, junto a la posibilidad de un dao paren-quimatoso tras varios das de insulto isqumico aso-ciado al propio SHR19.

Se ha descrito que la detoxificacin heptica puedetener un efecto beneficioso sobre la capacidad desntesis del hgado debido a una reduccin en losefectos inhibitorios de las toxinas sobre las enzimashepatocitarias7, 20. Sin embargo, los marcadores decoagulacin y la colinesterasa no mejoraron en nin-guno de los pacientes, mientras que la albmina lohizo de forma poco intensa, excepto en el pacientetres que recibi aportes de albmina durante todo elciclo de tratamiento y posteriormente. Todos estoshallazgos expresaran que en nuestros pacientes elMARS tuvo escasa expresin sobre la sntesis hep-tica, algo ya observado por otros autores21.

No hubo alteraciones hemodinmicas atribuiblesal MARS. Observamos trombopenia en todos los pa-cientes, que en el caso del paciente dos fue impor-tante, aunque no sangr ni fue necesario transfun-dirle plaquetas. Este hallazgo y su asociacin con ladilisis con albmina ya ha sido descrito aunque nose han podido establecer mecanismos fisiopatol-gicos especficos en relacin a la tcnica delMARS14, 22. Por otro lado, el desarrollo en el pacientetres de una situacin de NTA tras iniciar las sesio-nes de MARS, podra estar relacionada a la mayorsensibilidad hemodinmica de los pacientes con in-suficiencia heptica grave a los cambios de volemiadebido a su situacin de deplecin del volumen cir-culante eficaz.

En conclusin, podemos decir que nuestra expe-riencia piloto con el sistema MARS ha sido til, yaque nos permiti mantener a una paciente muy de-teriorada hasta que se pudo realizar el trasplante ymejor la mayora de los parmetros clnicos y bio-qumicos de los otros pacientes. Pensamos que enel manejo de volmenes se deben extremar las pre-cauciones que permitan evitar el desarrollo de undao parenquimatoso. Es necesario realizar estudioscontrolados que permitan analizar estos resultados yden respuesta a los interrogantes que se plantean trasnuestra experiencia.

BIBLIOGRAFA

1. Williams R: Clasification, etiology, and considerations of out-come in acute liver failure. Semin Liver Dis 16: 343-8, 1996.

2. Bataller R, Gins P, Guevara M, Arroyo V: Hepatorenal Syn-drome. Semin Liver Dis 17: 233-247, 1997.

3. Gins P, Quintero E, Arroyo V y cols.: Compensated cirrho-sis: natural history and pronostic factors. Hepatol 7: 122-8,1987.

4. Kaplan A, Epstein M: Extracorporeal blood purification in themanagement of patients with hepatic failure. Semin Nephrol17: 576-82, 1997.

5. Stange J, Mitzner S, Ramlow W, Gliesche T, Hickstein H, Sch-midt R: A new procedure for the removal of protein bounddrugs and toxins. ASAIO J 39: M621-M625, 1993.

J. AVILS y cols.

384

6. Stange J, Ramlow W, Mirtzner S, Schmidt R, Klinkmann H:Dialysis against a recycled albumin solution enables the re-moval of albumin-blund toxins. Artif Organs 17: 809-13, 1993.

7. Stange J, Mitzner SR, Risler T y cols.: Molecular adsorventrecycling system (MARS): clinical results of a new membra-ne-based blod purification system for bioartificial liver sup-port. Artif Organs 23: 319-30, 1999.

8. Stange J, Mitzner S: A carrier mediated transport of toxins ina hybrid membrane. Safety barrier between a patients bloodand bioartificial liver. Int J Artif Organs 19: 677-91, 1996.

9. Sherman RA, Cody RP, Rogers ME, Solachnick JC: Accuracyof the urea reduction ratio in predicing dialysis delivery. Kid-ney Int 47: 319-21, 1995.

10. Watanabe FD, Mullon C, Hewitt WR y cols.: Clinical expe-rience with a bioartificial liver in the treatment of severe liverfailure. A Phase I clinical trial. Ann Surg 225: 484-94, 1997.

11. Hughes RD, Williams R: Use of bioartificial and artificial liversupport devices. Semin Liver Dis 16: 435-44, 1996.

12. Blei AT: Is it worth removing albumin-bound sustances in he-patic encephalopathy (abstract). Second International Sym-posium on Albumin Dialysis in Liver Disease: Rostock Warnemunde, 2000.

13. Schmidt LE, Sorensen VR, Svendsen LB, Larsen FS, Stange J,Hansen BA: Improvement of systemic vascular resistance andarterial pressure in patients with acute on chronic liver fai-lure during treatment with the molecular adsorbent recylingsystem (MARS) (abstract). Second International Symposium onAlbumin Dialysis in Liver Disease: Rostock Warnemunde,2000.

14. Mitzner SR, Stange J, Klammt S y cols.: Improvement of he-patorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis

MARS: results of a prospective, randomized, controlled cli-nical trial. Liver Transplantation 6: 277-86, 2000.

15. Mitzner SR, Stange J, Klammt S, Peszynski P, Freytag J, LoehrM: Albumin dialisis MARS: Clinical results in extracorpo-real treatment of hepatorenal syndrome (abstract). Hepatol30: (Supl. 418 A), 1999.

16. Mitzner SR, Stange J, Klammt S y cols.: Albumin-dialysisMARS: treatment of patients with acute critical decom-pensation of alcoholic liver disease (abstract). Hepatol 30:(Supl. 588 A), 1999.

17. Linton AL, Richmond JM, Clark WF, Lindsay RM, DriedgerAA, Lamki LM: Gallium 67 scintigraphy in the diagnosis ofacute renal disease. Clin Nephrol 24: 84-7, 1985.

18. Conger JD: Interventions in clinical acute renal failure: whatare the data? Am J Kidney Dis 26: 565-76, 1995.

19. Mandal AK, Lansing M, Fahmy A: Acute tubular necrosis inhepatorenal syndrome: an electron microscopyc study. Am JKidney Dis 2: 363-374, 1982.

20. Hughes RD, Cochrane AMG, Thomson AD, Murray-Lyon IM,Williams R: The cytotoxicity of plasma from patients withacute hepatic failure to isolated rabbit hepatocytes. Br J ExpPathol 57: 348-53, 1976.

21. Sorkine P, Abrahan RD, Szold O y cols.: Role of molecularabsorbent recycling system (MARS) in the treatment of pa-tients with acute exacerbation of chronic liver failure (abs-tract). Second international Symposium on Albumin Dialysisin Liver Disease: Rostock Warnemunde, 2000.

22. Seige M, Kreymann B, Jeschke B, Schweigart U, Kopp KF,Classen M: Long-term treatment of patients with acute exa-cerbation of chronic liver failure by albumin dialysis. Tras-plant Proc 31: 1371-5, 1999.


385

Articulo #4

Documents

Transcript of Articulo #4