Artículo de opinión: Análisis crítico de la propuesta de ...

BIOMEDICINA, 2011, 6 (2) | 6 - 14 | ISSN 1510-9747 17

Artículo de opinión:Análisis crítico de la propuesta de modificaciones al actual Reglamento de Investigaciones Clínicas

Análisis crítico de la propuesta de modificaciones al actual....| Katherine Gómez

Q.F. Katherine Gómez*

Resumen La investigación con seres humanos es necesaria para el avance de la medicina, pero debe estar sujeta a normas éticas que garanticen el respeto a todas las personas, su integridad física y sus derechos individuales. Es por esta razón que el autor se plantea conocer el marco regulatorio existente en nuestro país y analizar desde el punto de vis-ta ético los cambios que se proponen a la actual normativa vigente. De esto se recoge que en Uruguay existe una legislación que regula los ensayos clínicos, siendo la Res Mer-cosur Nº129/96 intenalizada en el país bajo el Decreto del Poder Ejecutivo Nº 189/998.

Palabras Claves: regulación ensayo clínico aleatorizado, ética

Summary

Research on humans is necessary for the advancement of medicine, but should be subject to ethical standards that ensure respect for all people, their physical integrity and their individual rights. It is for this reason that the author is aimig lo learn about the existing regulatory framework in our country and analyze from an ethics point of view the proposed changes to the current regulations. The conclusion is that in Uruguay legislation clinical trials are regulated, with the Mercosur nº129 Res / 96 intenalized in the country under the Executive Decree No. 189/998.

Keywords: randomized clinical trial regulation, ethics

Fecha de recibido: 22 de junio de 2014Fecha de aceptado: 15 de julio de 2014

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Correspondencia: Q.F. Katherine Gómez | [email protected]

*Química Farmacéutica. Alumna de la Maestría en Farmacología Clínica – Centro de Ciencias Biomédicas- UM.

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BIOMEDICINA, 2011, 6 (2) | 6 - 14 | ISSN 1510-974718

Introducción

El presente trabajo bus-ca analizar la legislación que regula a las Investi-

gaciones Clínicas en Uruguay y el planteo realizado por el Mi-nisterio de Salud Pública (MSP) para su modificación en el 2013.

Un ensayo clínico es un estu-dio sistemático, que sigue en un todo las pautas del método científico en seres humanos vo-luntarios, realizado con medica-mentos y/o especialidades me-dicinales. Tiene como objetivo descubrir o verificar los efectos y/o identificar las reacciones ad-versas del producto de investi-gación y/o estudiar la farmacoci-nética de los principios activos, con el objetivo de establecer su eficacia y seguridad.(1)

En la Investigación Clínica se busca mantener el equilibrio entre el reconocimiento de los posibles beneficios y la necesi-dad de proteger a los participan-tes de los riesgos relacionados con la investigación.

El equilibrio implica asegurar que no se exponga a los partici-pantes a riesgos innecesarios, y al mismo tiempo abatir los tiem-pos en las investigaciones.

Estos hechos ponen en eviden-cia la necesidad de contar con normas nacionales e internacio-nales para Investigación Clínica. Dichas normas deben asegurar por un lado la solidez científica del estudio y por el otro garanti-zar la solidez ética.(1)

El autor se pregunta cuales son las modificaciones propuestas por el MSP desde el punto de vista ético más relevantes com-paradas con la normativa vigente en nuestro país.

Marco Teórico

2.1 Contexto internacionalLa ética de la investigación clíni-ca nació en la década de los se-tenta, desde el salto a la prensa del caso Tuskegee, una investi-gación que duró décadas y en la cual centenares de pacientes con sífilis permanecieron sin tratar después de la aparición de la pe-nicilina. Este provocó cambios fundamentales, como el naci-miento de los comités éticos de investigación y la publicación del informe Belmont, cuya defini-ción de principios, respeto a las personas, beneficencia y justicia, es hoy un pilar fundamental de la evaluación ética de protocolos. El código de Nüremberg estableció la necesidad de que se informara al paciente y se le pidiera consen-timiento, la primera declaración de Helsinki de la Asociación Mé-dica Mundial (AMM) se hizo en 1964, pero aún entonces, y a pe-sar de la importancia que se da-ba al consentimiento informado, éste estaba ausente en muchas ocasiones.

La realización de estudios clíni-cos en todos los países de nues-tro continente, como en el res-to del mundo, debe seguir por lo tanto estrictos principios éti-cos y científicos. Estos princi-pios son universales, por enci-ma de cualquier diferencia entre

las personas, con el objetivo de salvaguardar la integridad física y psíquica de los sujetos involu-crados, tal como lo establece la declaración de los derechos de las personas de Helsinki.(1)

Los ensayos clínicos patrocina-dos por la industria están en au-mento y cada vez más centros de estudio se ubican fuera de Amé-rica del Norte y Europa, especial-mente para ensayos de fase III. Las principales regiones emer-gentes siguen siendo Europa del Este, Asia y América Latina.

En la región, la ejecución de en-sayos clínicos creció de forma considerable. Entre 2005 y 2009, aumentaron 58% en Brasil, 16% en Argentina y 49% en México, según datos aportados por el si-tio Clinicaltrials.gov. Esto se debe principalmente a que el continen-te tiene cada vez más personal ca-pacitado y pacientes que todavía no tienen tratamiento -requisito para formar parte del ensayo-. En el viejo continente hay 50 ensayos clínicos por millón de habitantes, mientras que en Latinoamérica son entre 5 y 10.(2)

En este marco, se hace necesario definir criterios armonizados de Buenas Prácticas Clínicas princi-palmente en nuestro continente, que cuente con variados grados de desarrollo en la temática. El Documento de las Américas tie-ne como objetivo proponer guías en Buenas Prácticas Clínicas, que puedan servir de base tan-to para las agencias regulatorias, como para los investigadores y Comités de ética entre otras. (1)




Res. MERCOSUR Nº129/96 (5) Decreto Nº 379/08(6) Documento propuesto (7)

I- Principios Generales I– Finalidad, términos y Defini-ciones 1- Principios Generales

II- Del ámbito de aplicación y alcances

II- Aspectos éticos de la inves-tigación que involucra seres humanos

2- Finalidad, términos y Defini-ciones

III- De la Autorización, segui-miento y contralor del estu-dio por parte de la autoridad sanitaria

III- Consentimiento libre e infor-mado

3- Aspectos éticos de la inves-tigación que involucra seres humanos

IV– De los requisitos de los inves-tigadores y patrocinantes IV- Riesgos y Beneficios 4- Consentimiento libre e infor-

mado

V- Del incumplimiento de la siguiente normativa V- Protocolo de investigación 5- Riesgos y beneficios de los

sujetos de investigación

VI- De los requisitos básicos VI- Comité de ética en investi-gación

6- Principios de las Buenas Prác-ticas Clínicas (BPC)

VII- De la documentación general a ser presentada

VII- Comisión Nacional de ética en Investigación 7- Protocolo de la Investigación

VIII- De los centros donde se lle-vará a cabo la investigación VIII- De la Instrumentación 8- Comité de ética en investiga-

ción Clínica (CEIC)

IX- De los requerimientos éticos IX- Incumplimiento 9- Responsabilidades de la Auto-ridad Sanitaria

X- De la información preclínica 10- Responsabilidades y requeri-mientos para el patrocinador

XI- De la información Clínica 11- Organizaciones de Investiga-ción por contrato (CRO)

XII- De la participación de audi-torías independientes

12- Comisión Nacional de ética en investigación

XIII- De los estudios clínicos con Psicofármacos

13- Responsabilidades del Inves-tigador

t Tabla 1: Resolución MERCOSUR Nº 129/96 - Decreto Nº 379/008 - Documento propuesto por MSP 2013

2.2 Contexto NacionalLos ensayos Clínicos en Uru-guay registrados a nivel inter-nacional totalizan 64, siendo en su mayoría ensayos de Fase III. De la totalidad, un 45%, son los que se han completado, mien-tras que un 25% están en la eta-pa de reclutamiento, y solo 9% en forma activa. Los centros que mayoritariamente han llevado a cabo estas investigaciones son Hospital de Clinicas, Centro

de Farmacología Clínica Bdbeq S.A. y Hospital Maciel.(2)

En el año 1996 se aprueban las “Guías de Buenas Prácticas Clí-nicas” entre los países miem-bros del Grupo del Mercado Co-mún del Sur.

En el año 2005 se comenzó ela-borar un proyecto de regulación de la investigación en seres hu-manos cuya finalidad fue mejo-

rar el marco normativo de dicha actividad, en virtud de que la in-vestigación es una práctica ex-tendida en los sistemas de salud nacional e internacional y enten-dida como necesaria, para el de-sarrollo científico en el contexto del Sistema Nacional Integrado de Salud (SNIS).(3)

Dicho proyecto fue elabora-do por la Comisión Nacional de Bioética y Calidad Integral



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de Atención a la Salud, depen-diente del Ministerio de Salud Pública (MSP), y aprobado por decreto en octubre de 2008. El documento está basado en la Declaración Universal de De-rechos Humanos de la ONU, la Declaración de Bioética y Dere-chos Humanos de la UNESCO y en la Declaración de Helsinki de la AMM de 2000.(3)

Tiene como objetivo, desde la bioética, el respeto por los dere-chos humanos, la dignidad e in-tegridad de los sujetos de inves-tigación en el marco de la Cons-titución de la República y trata-dos internacionales ratificados y vigentes. Está orientado a regu-lar todo tipo de investigación en seres humanos, debiendo todas ellas cumplir con los principios que contiene dicho decreto.(3)

Objetivos

Los objetivos que se plantearon en el presente trabajo fueron, conocer el marco regulatorio vi-gente de las investigaciones clí-nicas en seres humanos en Uru-guay, comparar la Resolución Mercosur, el Decreto Nº 379/08 y el nuevo documento propues-to por el MSP en el 2013 con las modificaciones propuestas y fi-nalmente analizar la importan-cia del marco regulatorio

Metodología

Para lograr cumplir con el pro-pósito de los objetivos, primero se realiza una búsqueda de los documentos existentes en el si-tio web del Ministerio de Salud

Pública(4) y se los comparó con el documento propuesto.

Resultados

Se encontraron los siguientes documentos:

•Resolución Mercosur/GMC/Res Nº 129/96

•Decreto Nº189/98 que interna-liza la Resolución MERCO-SUR

•Decreto Nº 379/08 – Investiga-ción en seres humanos

•Ordenanza Nº 648/08•Documento con modificacio-

nes propuestos por MSP a mediados del año 2013

Discusión

Al analizar los documentos se identifican capítulos en común entre los tres documentos y otros capítulos que se incorpo-ran en posteriores decretos, por lo que se inicia el análisis con esta comparación entre los mis-mos (Tabla 1).

Los puntos abordados para el análisis serán los referentes a la ética, siendo el Comité de éti-ca, el Consentimiento Informa-do, los riesgos y beneficios, y la Comisión Nacional de ética los principales puntos a discutir en-tre las tres reglamentaciones.

A. Comité de Ética en inves-tigación

La responsabilidad del Comité de ética es asegurar la protec-ción de los derechos, la seguri-dad y el bienestar de los posibles

participantes, como también de los participantes que ya formen parte del ensayo. El Comité de ética proporciona una garantía pública de esa protección, entre otras cosas, evaluando y aproban-do o rechazando el protocolo y asegurando que el investigador o los investigadores sean aptos pa-ra la conducción del ensayo, que las instalaciones sean adecuadas y que los métodos y materiales que se utilizarán para obtener y documentar el consentimiento informado de los participantes en el ensayo sean apropiados.

En la reglamentación Mercosur se indica que los investigadores principales deberán garantizar la participación de un comité de ética independiente de los in-vestigadores intervinientes en el ensayo clínico.

Es en el Título III en su capítu-lo IX denominado de los Reque-rimientos éticos donde se exige la participación de un comité de ética:

“Los investigadores principales deben garantizar la participación de un comité de ética indepen-diente de los investigadores inter-vinientes en el ensayo clínico. Los mismos estarán compuestos por personas provenientes de dife-rentes ámbitos, incluyendo profe-sionales de distintas disciplinas y personas o entidades de probada trayectoria en aspectos relaciona-dos con la ética, y la defensa de los derechos humanos. Este co-mité podrá, cuando lo considere necesario realizar consultas con expertos en temas específicos.”(5)




De esto se extrae que:

En todo ensayo clínico debe in-tervenir un comité de ética y es responsabilidad de los investiga-dores principales asegurar la in-tervención del mismo.

No se establece un número mí-nimo ni máximo de integrantes, pero sus miembros serán legos o profesionales, siendo los profe-sionales de distintas disciplinas. Deberá asegurarse la participa-ción de personas de distintos ámbitos

Deben ser integrantes de proba-da trayectoria en aspectos rela-cionados con la ética y la defensa de los derechos humanos

En el decreto 379/08 se agrega:

“29) Toda Investigación que in-volucre seres humanos deberá ser sometida a la aprobación de un Comité de Ética en Investiga-ción (6)

Según lo establece la Declara-ción de Helsinki: “El protocolo de investigación debe presen-tarse a un comité de ética en la investigación para que dicho comité lo considere, comente, asesore y apruebe antes de que comience el estudio". De esto se desprende la importancia de que cada institución disponga de su comité de ética

“30) El Comité de Ética en In-vestigación deberá estar consti-tuido por un número no inferior a cinco miembros. Su constitu-ción deberá incluir la participa-

ción de Profesionales del Área de Salud, Ciencias exactas, Bioló-gicas, Juristas, Sociólogos, Bioe-ticistas e incluirá por lo menos un miembro de la sociedad que represente a los usuarios de la Institución. Podrá variar en su composición, dependiendo de las especificida-des de la Institución y de las lí-neas de investigación a ser ana-lizadas”(6)

“29) La organización y crea-ción del Comité de Ética en In-vestigación será responsabilidad de la Institución respectiva, la que deberá observar las normas prescriptas en este cuerpo nor-mativo así como la provisión de condiciones y recursos adecua-dos para su funcionamiento”(6)

Se establece que el comité de ética debe constar con un mí-nimo de cinco miembros, y se establecen de qué ámbito pro-vendrán los integrantes inclu-yendo un representante de la sociedad.

“28) Ante la imposibilidad de constituir un Comité de Ética en Investigación, la Institución de-berá presentar el proyecto para su evaluación al Comité de Ética en Investigación de otra Institu-ción, observando las indicacio-nes de la Comisión Nacional de Ética en Investigación”(6)

En las modificaciones propues-tas se agrega:

“Todo sitio donde se realice una investigación clínica debe soli-

citar a un CEIC ubicado en te-rritorio nacional que evalúe los aspectos éticos científicos del es-tudio”.(7)

“Preferentemente cada sitio de investigación deberá contar un CEIC institucional”(7)

“La constitución de un CEIC debe evitar cualquier tipo de discriminación con relación al género de los participantes. El CEIC puede invitar a participar a personas expertas en áreas es-pecíficas del conocimiento cientí-fico, en carácter de consultores, sin derecho a voto”(7)

Se establece la necesidad de creación de un comité de éti-ca en cada institución y además debe estar ubicado en territorio nacional, lo que parece lógico en mi opinión.

Según la definición de Comité de ética en la Res. Mercosur

“…Los comités de ética se cons-tituirán y ejercerán sus tareas libres de influencias de aque-llas personas que conducen o intervienen en un estudio clíni-co (investigadores, patrocinador, etc)”(5)

Esto implica que no solo la inde-pendencia debe ser de los inves-tigadores, debe ser un grupo in-dependiente (del estudio) o sea que no debe tener un interés es-pecial en el proyecto, ni estar in-volucrado en el mismo.

Debe ser independiente de personas (institucional, regio-



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nal o nacional), refiriéndose a la influencia derivada de una jerarquía potestad, o autori-dad, quedando incluido todo tipo de relación ya sea empre-sarial, académica, económica y política.

La independencia también se refiere a aspectos económicos, en el decreto 379/08 se estable-ce que:

“Los miembros del Comité de Ética en Investigación no podrán ser remunerados por el desem-peño de esta tarea, siendo reco-mendable que sean liberados en el horario de trabajo del Comité de sus otras obligaciones en las instituciones donde prestan ser-vicios, pudiendo recibir resti-tución de gastos efectuados por transporte, hospedaje y alimen-tación”(6)

Mientras que se propone en el documento que

“31) No podrá contar con la ma-yoría de sus miembros pertene-cientes a la misma disciplina profesional.

Participarán personas de ambos sexos. Podrá además contar con consultores "ad hoc", pertene-cientes o no a la Institución, con la finalidad de brindar asesoría, los que podrán ser remunera-dos.”(7)

Por ser el comité de ética inde-pendiente y libre de influencias de aquellas personas que con-ducen o intervienen en una in-vestigación clínica, creo que los

integrantes del comité deben recibir una paga por su trabajo.

Otro tema controversial es:

“33) Los miembros del Comité de Ética en Investigación están inhibidos de participar cuando estén involucrados directamente en el proyecto en cuestión o ten-gan conflicto de intereses,. siendo especialmente escrupulosos en la transparencia de cualquier rela-ción con la industria”(6)

“q) asegurar la inexistencia de conflicto de intereses entre el in-vestigador y los sujetos de la in-vestigación o el patrocinador del proyecto”(6)

La influencia de la industria far-macéutica en la investigación médica ha sido motivo de gran-des preocupaciones. Notificar cualquier conflicto de intereses financieros al Comité de ética es asegurar una expectativa ra-zonable de que el diseño, la rea-lización o la notificación de la investigación financiada no es-tará sesgada por ningún interés financiero conflictivo de un in-vestigador.

Ciertamente creo que los con-flictos de intereses financieros pueden afectar la sinceridad de la investigación y la protección de los participantes. Los inves-tigadores, las instituciones y los miembros del Comité de éti-ca deben identificar y tratar los posibles conflictos de intereses y cómo se los puede manejar pa-ra asegurar la confiabilidad pa-ra todas las partes involucradas.

Las instituciones deben contar con políticas y procedimientos acerca de los conflictos de inte-reses financieros para identifi-carlos, prevenirlos, notificarlos y tratarlos. Los miembros del Co-mité de ética deben notificar los conflictos de intereses conoci-dos, los investigadores también deben notificar al CE los con-flictos de intereses financieros individuales reales o posibles que puedan afectar su investi-gación.

Ciertamente para mi es acepta-ble que el investigador de un en-sayo clínico reciba una compen-sación financiera razonable por la conducción del ensayo en sí mismo, ya que el mismo ofrece un servicio.

En el documento propuesto se refiere al conflicto de intereses como

“Un conflicto de intereses puede definirse como toda situación en la que una persona o empresa es-té en una posición en la que los intereses personales o empresa-riales pudieran interferir con una obligación profesional. La exis-tencia de un conflicto de intereses no es una prueba de haber obra-do mal, y para muchos profesio-nales es prácticamente imposible evitar tener conflictos de intere-ses. Alguien acusado de partici-par en un conflicto de intereses puede negar que exista un con-flicto porque no actuó indebida-mente. Sin embargo, puede exis-tir un conflicto de intereses inclu-so si no hay ninguna acción inde-bida como resultado.”(7)




En mi opinión esto se refiere a que debido a que en nuestro país tan pequeño las investiga-ciones clínicas pueden realizar-se por un mismo investigador y a su vez este puede ser inte-grante de un comité de ética en otra institución, lo que hace im-posible evitar tener conflicto de intereses. En nuestro ámbito es difícil que no exista un conflicto de interés.

“c) emitir una opinión funda-mentada, en un informe por es-crito, en un plazo máximo de treinta días que identifique con claridad los ensayos, documen-tos estudiados y datos revisados. La evaluación de cada protoco-lo culminará con su clasificación en una de las siguientes catego-rías:

c.1) aprobado; c.2) condicional: cuando el Co-mité considera aceptable el pro-tocolo, pero identifica determi-nados problemas en él, en el formulario de consentimiento o en ambos y recomienda una re-visión específica o solicita una modificación o información rele-vante que deberá ser proporcio-nada por los investigadores den-tro de los sesenta días;

c.3) no aprobadoc.4) aprobado y dirigido, con la evaluación, para su análisis por la Comisión Nacional de Ética en Investigación, en aquellos ca-sos previstos en el Artículo 42 in-ciso 2 siguiente”(6)

Es importante que el comité de ética se expida en un tiem-

po prudencial y que además en los casos de no aprobación de un protocolo se haga una devo-lución explicando los motivos de la no aprobación

El Comité ético se revela como el elemento más importante, ya que ha de ponderar los aspectos me-todológicos, éticos y legales del protocolo propuesto, así como el balance de riesgos y beneficios.

B. Consentimiento Informado

Un pilar de la ética en la investi-gación en seres humanos es que las personas que participan en la investigación clínica deben ha-cerlo voluntariamente. Que sea voluntario es importante, dado que es la decisión de la perso-na a participar según sus pro-pias preferencias y deseos. Para mantener ese ámbito de parti-cipación voluntaria, los partici-pantes deben tener la libertad de abandonar la investigación en cualquier momento

El Decreto 379/08 agrega en respecto de la Resolución MER-COSUR:

“a) El consentimiento libre e in-formado de los individuos y la protección de los grupos vulne-rables y los legalmente incapaces (principio de autonomía). Se de-berá en todos los casos tratar a los sujetos investigados respetando su dignidad e integridad; atendiendo a su autonomía y defendiéndolos en su vulnerabilidad”(6)

El documento escrito por sí solo puede no garantizar que los par-

ticipantes comprendan comple-tamente las consecuencias de su participación en el ensayo. Por lo tanto, en las modificaciones se propone además del documento que el investigador u otro miem-bro del equipo expliquen a los posibles participantes mediante una entrevista, acerca de todos los aspectos del ensayo. Clara-mente debe utilizarse un len-guaje comprensible, acomodado al entorno cultural del paciente.

El equipo de estudio debe tam-bién continuar proporcionando actualizaciones a los participan-tes cuando surja nueva informa-ción que pueda influenciar su participación. El consentimien-to informado es un proceso que debe continuar durante todo el transcurso del ensayo, y se debe entregar una copia del formulario válido de consentimiento infor-mado al (posible) participante.

En mi opinión el consentimien-to informado no está diseñado para proteger los intereses lega-les del equipo de investigación, sino para proteger a los partici-pantes brindándoles informa-ción esencial acerca del ensayo, e informándolos acerca de sus derechos como participantes, lo que se evidencia en el docu-mento con las modificaciones propuestas ya que se agrega un párrafo referente a la participa-ción de sujetos vulnerables en los ensayos clínicos

La vulnerabilidad que interesa a los Comités de ética es la vul-nerabilidad a la coacción o a in-fluencias indebida y este tipo de



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vulnerabilidad ocurre cuando la capacidad mental de los partici-pantes para otorgar el consenti-miento está disminuida, como en el caso de los adultos que su-fren de demencia o los niños. El Comité de ética tiene un papel importante en la supervisión de los ensayos clínicos asegurando que se protejan los derechos, la seguridad y el bienestar espe-cialmente en el caso de los par-ticipantes vulnerables, que son quienes más necesitan de dicha protección.

En las modificaciones propues-tas se implementan condiciones para realizar investigaciones en menores, adultos vulnerables, de manera de cumplir con la función protectora a través de sus procedimientos operativos.

Claro está que no basta, única-mente, con el consentimien-to informado del sujeto, ya que son precisos, además, una serie de controles y una autorización última de las autoridades sani-tarias

C. Otros aspectos Éticos

“f) tener perfectamente justifica-do, cuando fuera del caso, la uti-lización de placebo en términos de no-maleficencia y por necesi-dad metodológica”(6)

En las modificaciones propues-tas se menciona:

“Uso del placebo como trata-miento control. El placebo sin tratamiento concomitante solo puede usarse cuando no existe

una terapia de efectividad com-probada”(7)

En mi opinión no habría proble-ma ético con el uso de un grupo de placebo si se está probando un nuevo tratamiento para una enfermedad para la que no exis-te ningún tratamiento eficaz. Sin embargo, utilizar el control con placebo puede generar inquie-tudes éticas si hay disponible un tratamiento eficaz. Cuando se sabe que el tratamiento dis-ponible evita daños serios, co-mo la muerte, en la mayoría de los casos es inapropiado el uso de control con placebo. Una ex-cepción es, por ejemplo, cuando la terapia de referencia tiene una toxicidad seria y los participan-tes no la aceptan. Las opiniones acerca de la acepta-ción del uso de controles con pla-cebo son controvertidas. El con-trol con placebo o sin tratamiento para mí no significa que el parti-cipante no recibe absolutamente ningún tratamiento. Normalmen-te se proporciona la mejor aten-ción de apoyo disponible, más el mismo seguimiento clínico que al grupo de tratamiento activo. Tam-bién hacen posible distinguir en-tre los efectos adversos ocasiona-dos por el fármaco y por la enfer-medad subyacente. También se debe señalar que proporcionan poca información útil acerca de la eficacia com-parativa del tratamiento de re-ferencia.

“r) comprobar, en las investiga-ciones conducidas desde el ex-

terior o con cooperación extran-jera, los compromisos y las ven-tajas para los sujetos de investi-gación y para el país, derivados de su realización. En estos casos deben identificarse el investiga-dor y la Institución nacional co-rresponsable de la investigación. El protocolo deberá observar las exigencias por las normas in-ternacionales aplicables a las investigaciones en seres huma-nos. Incluir entre los documentos presentados para la valoración del Comité de Etica de la inves-tigación local, los documentos que acrediten la aprobación en el país de origen, además de los exigidos para el cumplimiento de las propias referencias éticas. Los estudios patrocinados en el exterior también deben respon-der a las necesidades de entre-namiento del personal en el país para que éste pueda desarrollar proyectos similares en forma in-dependiente”(6)

Los Estudios científicos que se realizan en varios centros al mis-mo tiempo requieren la aproba-ción de los comités de ética de las distintas instituciones, en este caso no se detectan mu-chas diferencias de los distintos centros en los que se desarrolla la investigación, para tener en cuenta eso, las modificaciones proponen que los estudios mul-ticentricos sean evaluados por el comité de ética nacional. De lo contrario el investigador tiene que presentar el trabajo en cada uno de los Comité de ética de cada institución en la que se ha-rá el estudio y esperar que todos lo aprueben por separado para




poder comenzar, esto hace muy extenso los tiempos, y trae como consecuencia que cada proyecto sea presentado en cada comité y la evaluación por parte de cada uno se haga con diferentes cri-terios y exigencias

Lo ideal es la comunicación di-recta de una Comisión Nacional de ética para que se ocupe de los proyectos multicéntricos y se comunique con las instituciones cuando éstos sean evaluados y aprobados

“v) propiciar en los estudios multicéntricos, la participación de los investigadores locales que desarrollarán la investigación, en la elaboración del delinea-miento general del proyecto”(6)

En general en los estudios mul-tinacionales el investigador no es la persona que elaboró el pro-yecto por lo que existen demo-ras extras al levantar las obser-vaciones realizadas por el Co-mité, que las tiene que levantar la casa central (laboratorio o el patrocinador). Por eso se plan-tea que participen los investiga-dores locales para que estén in-volucrados desde el inicio en el proyecto.

Para que un ensayo multicén-trico sea significativo, debe rea-lizarse de la misma manera en todos los centros de estudio. Se deben normalizar los procedi-mientos, al igual que los crite-rios de evaluación. La selección de los investigadores, las reu-niones de los investigadores, la capacitación del personal de los

centros y el monitoreo son las herramientas para asegurar el cumplimiento del protocolo y la normalización de la realización del ensayo. El protocolo del en-sayo debe ser diseñado con ese contexto en mente, y el Comité de ética debe comprender cómo se encara esa importante cues-tión de garantía de la calidad y que puede ser difícil alterar los parámetros del protocolo o el di-seño del ensayo.

“17) Las investigaciones sin be-neficio directo para el individuo deben prever condiciones que sean bien toleradas por los suje-tos de investigación, consideran-do su situación física, psicológi-ca, social y educación”(6)

Un ensayo clínico que no mejo-re el conocimiento acerca de un determinado tratamiento no de-be llevarse a la práctica, ya que los riesgos para los participan-tes serán infinita e inaceptable-mente altos comparados con los posibles beneficios. La deter-minación del equilibrio entre los riesgos y los beneficios es la cuestión ética más compleja que deberá tratar un CE. Compara el riesgo que surge de la partici-pación en un ensayo con los po-sibles beneficios relacionados.

En general, para las investiga-ciones que implican más que un riesgo mínimo para los partici-pantes, el investigador debe ase-gurarse de que el posible benefi-cio supere claramente al riesgo.

“19) El investigador responsa-ble está obligado a suspender la

investigación inmediatamente al percibir algún riesgo o daño de salud en el sujeto de inves-tigación, como consecuencia de aquélla. Del mismo modo, tan luego sea comprobada la supe-rioridad de un método de estudio sobre otro, el proyecto deberá ser suspendido ofreciéndose a todos los sujetos los beneficios del me-jor régimen”(6)

El patrocinador deberá hacer-se cargo de seguir proporcio-nándole lo necesario en for-ma gratuita para la terapia que probo ser beneficiosa. Sin em-bargo es un tema discutido, ya que hay algunas exigencias que no están totalmente claras. No se sabe qué es exigible en el momento de la post-investiga-ción. No está determinado qué puede exigir el sujeto de estu-dio tras la investigación, hasta cuándo tiene derecho a acceder a los beneficios del experimen-to. Parecería inaceptable pensar que cuando se ha demostrado la eficacia de un medicamento no se asegure la continuidad del tratamiento a los participantes, sumado al hecho que muchas veces el Estado o la Institución donde se realiza el estudio no puede asegurar el nuevo trata-miento, que por ser más bene-ficioso y el único los precios son muy altos.

Los laboratorios no saben has-ta cuándo se les exige seguir su-ministrándoles los nuevos trata-mientos a los sujetos, por lo que normalmente cuando obtienen los resultados esperados no lo brindan mas a los participantes.



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Situación que es muy común en nuestro ámbito sanitario.

“20) El Comité de Ética en In-vestigación de la Institución de-berá ser informado de todos los efectos adversos o hechos rele-vantes que alteren el curso nor-mal del estudio”(6)

En las modificaciones propues-tas se agrega y Autoridad Sani-taria(7)

“21) El investigador, el patro-cinador y la institución son res-ponsables de dar asistencia in-tegral a los sujetos por las com-plicaciones y daños derivados de los riesgos acaecidos”.(6)

En las modificaciones propues-tas se agrega…“sin costos para el sujeto…”(7) y

“Sólo se podrá realizar un en-sayo clínico si previamente se ha contratado un seguro u otra garantía financiera que cubra los daños y perjuicios que como consecuencia del ensayo puedan resultar para el sujeto enrolado. La compañía de seguro contra-tada debe tener representación en territorio nacional. El patro-cinador/CRO del ensayo es el responsable de la contratación de dicho seguro o de la garantía financiera.

En el supuesto de que excepcio-nalmente no se concierte seguro u otra garantía financiera por una circunstancia debidamente justificada, o el seguro o la ga-rantía financiera concertados no

cubran enteramente los daños, el patrocinador/CRO del ensayo clínico, el investigador principal y el prestador integral o centro donde se realice el ensayo serán responsables, solidariamente, del daño que en su salud sufra el sujeto sometido al ensayo clí-nico.”(7)

“Cuando el patrocinador/CRO e investigador principal sean la misma persona, éste deberá adoptar las medidas que consi-dere oportunas para facilitar la garantía de los riesgos específi-cos derivados del ensayo en los términos señalados en los nume-rales anteriores.”(7)

El hecho de que en Uruguay no existieran empresas especiali-zadas en ensayos clínicos se de-be, al "vacío legal". Los estudios realizados por las CRO son en su mayoría patrocinados por los laboratorios. Si bien los algunos laboratorios cuentan con su pro-pio departamento de investiga-ción, los demás optan por ter-cerizar esta tarea. Situación que cambiará cuando se comience a aplicar la nueva legislación pre-vista para las CRO, que debe-rán, entre otras cosas, tener un director médico registrado y que la empresa haya sido creada ex-clusivamente para esos y que deben estar constituidas en te-rritorio nacional

El objetivo de un acuerdo indem-nizatorio es brindar una protec-ción legal para los participantes en caso de que surja una circuns-tancia adversa imprevista duran-te el transcurso de un ensayo clí-

nico. La indemnización es un ti-po de contrato para compensar a una persona por una determina-da pérdida o daño.

Es importante que los partici-pantes de los ensayos clínicos estén asegurados para recibir tratamiento por eventos adver-sos relacionados con la partici-pación en el ensayo clínico. Mu-chas veces las pólizas de los pla-nes de salud definen los ensayos clínicos como experimentales o de investigación. En esos casos, el seguro médico normal puede no cubrir los costos de lo que en realidad es atención de rutina, es decir, los costos de las visitas al médico, la permanencia en el hospital y pruebas o tratamientos que incluso estarían cubiertos si el participante no estuviera parti-cipando en un ensayo clínico.

El seguro para ensayos clínicos o la garantía de indemnización del patrocinador protege a la insti-tución de la responsabilidad le-gal de pagar compensaciones o daños resultantes de cualquier reclamo realizado por los parti-cipantes por lesiones corporales ocasionadas por cualquier acto, error u omisión relacionada con los ensayos clínicos aprobados por el Comité de ética.

D. Comsión Nacional de Ética

“40) La Comisión Nacional de Ética en Investigación (CNEI) es una instancia de naturaleza consultiva, educativa, normati-va, independiente, vinculada a la Dirección General de la Sa-




lud del Ministerio de Salud Pú-blica. El Ministerio de Salud Pública dispondrá de las medidas nece-sarias para el funcionamiento correcto de esta Comisión”(6)

De esto se extrae que la CNEI es de naturaleza:

Normativa: que este todo nor-matizado es un beneficio para la investigación, y para eso es importante tener un consenso sobre los procedimientos y que todos se adhieran a la normati-va. Es fundamental que la CNEI funcione para hacer normas y procedimientos sobre como tie-nen que funcionar los Comités de ética de la Investigación, su objetivo es impulsar la existen-cia de comités en todas las ins-tituciones.

Independientes de conflictos de interés, de influencia políti-ca y económica. Pero una comi-sión nacional debe tener un so-porte que la sostenga y lo haga funcionar.

Debe llevar un registro de todas las investigaciones que se reali-zan en el país en una base de da-tos común para evitar que si un proyecto rechazado por un comité de una Institución pueda ser pre-sentado y aprobado en otra.

En estudios que se realizan en varios centros es ventajoso el hecho de que sea esta Comi-sión que se encargue de evaluar el ensayo, y que no se tenga que presentar el proyecto en cada

Comité de cada Institución, es-to en mi opinión trae como be-neficio una disminución en los tiempos de la investigación. “41) Composición: La Comisión Nacional de Ética en Investiga-ción tendrá una composición in-terdisciplinaria, con personas de ambos sexos y cuyos miembros titulares, en número de siete co-mo mínimo, pertenecerán a las distintas áreas implicadas. La integración de la misma se cons-tituirá a partir de tres represen-tantes del Ministerio de Salud Pública, dos representantes de la Universidad de la República, dos representantes elegidos por los Comités de Ética de Investi-gación acreditados (elegidos por sorteo entre los candidatos pro-puestos). Tres miembros deberán poseer la calidad de expertos en el campo de la ética de la inves-tigación y la salud (bioeticistas, farmacólogos, etc.); cuatro de ellos serán de otras disciplinas: juristas, sociólogos, etc., y no ex-pertos legos (representantes de la comunidad). La Comisión Na-cional de Ética en Investigación podrá contar con consultores y miembros "ad hoc", convocados para asesorar en distintas ins-tancias de sus funciones”(6)

Las modificaciones propone lo siguiente:

“Los miembros de la CNEI no podrán formar parte de CEIC institucionales concomitante-mente. La elección de los miem-bros de la CNEI se realizará me-diante votación de los miembros de los CEIC institucionales.”(7)

“Funcionar como instancia final de apelación ante diferencias de juicio significativas entre CEIC institucionales o a pedido de la Autoridad Sanitaria, debiendo resolver en un plazo de sesen-ta días. En caso que se produz-ca un vencimiento del plazo sin pronunciamiento expreso, la de-cisión será tomada por la Autori-dad Sanitaria”(7) El pronunciamiento es un tema trascendental, ya que es espera-ble que se tenga una devolución en el caso de la no aprobación de un proyecto.

En las modificaciones propues-tas se detallan más extensamen-te los puntos que debe incluir el protocolo de un Ensayo Clínico, sin embargo, no deja bien claro cómo será la divulgación de los resultados de la investigación.

El patrocinador, el investigador y la institución tienen una res-ponsabilidad ética de difundir los resultados de las investiga-ciones clínicas ya sean estas, positivas o negativas. Se debe aceptar que los resultados nega-tivos de las investigaciones clíni-cas, no siempre son publicados, ya sea, por razones de intereses de quienes lo realizan o de las propias editoriales que no los aceptan.

Los investigadores deben de to-das maneras presentar un in-forme final del ensayo al Comi-té ética para su revisión y apro-bación, proporcionando detalles acerca de los principales desen-laces del ensayo.



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Conclusiones

La normativa actualmente en vigencia que regula los ensayos clínicos en Uruguay, fué es-tablecida por Decreto del Poder Ejecutivo Nº 189/998, el cual internaliza el “Reglamento de Buenas Prácticas de Investigación Clínica” aprobado por Resolución MERCOSUR/GMC/RES.Nº 129/96”. En agosto de 2008 se aprueba el Decreto 379/08 relacionado con la Investigación en seres humanos.

En Octubre de 2008 la Ordenanza 648/08, Art.1º dispone que “hasta tanto no esté en fun-ciones la Comisión Nacional de ética en Investigación y establezca las pautas y criterios de actuación de las Comisiones de ética Institucionales, los estudios clínicos farmacoló-gicos en curso y/o a iniciarse, continuarán realizándose en un todo de acuerdo a lo pre-visto en el Decreto Nº189/998 de 21 julio de 1998. Siendo esta ordenanza la que pone a la reglamentación 379/08 on hold. La importancia de tener un marco regulatorio en las investigaciones clínicas desde el punto de vista ético es garantizar el respeto por los derechos humanos, la dignidad e in-tegridad de los sujetos. Asimismo garantiza que todos los ensayos se realicen de la misma forma en todos los centros, brindando una seguridad y un beneficio para todos involucra-dos en la investigación y también para la sociedad. Del análisis surgen como recomendaciones:Seguir revisando el documento propuesto y poner en funcionamiento la Comisión Nacio-nal de ética, tema prioritario de emergencia para el país.

La autoridad sanitaria es quien tiene la responsabilidad de asegurar la calidad en el desa-rrollo de las investigaciones clínicas, por lo tanto debe disponer de un cuerpo inspectivo y fiscalizador capacitado que controle la realización de las investigaciones en Uruguay y proteja a su población.




Bibliografía

1. ORGANIzACIóN PANAMERICANA DE LA SALUD /ORGANIzACIóN MUNDIAL DE LA SALUD (OPS- OMS). BPC: Documento de las Américas, IV Conferencia Panamericana para la ar-monización de la Reglamentación farmacéutica, República Dominicana; Marzo 2005, disponible en http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s18627es/s18627es.pdf, Rev 14/04/2014

2. INSTITUTO NACIONAL DE SALUD DE ESTADOS UNIDOS: ClinicalTrials.gov, disponi-ble en http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=uruguay&Search=B%C3%Búsqueda, Rev 14/04/2014

3. LEMA S, TOLEDO S, CARRACEDO M, RODRíGUEz A. La ética de la investigación en seres humanos en debate, Rev Med (Urug) 2013;29(4):242-247

4. MINISTERIO DE SALUD PúBLICA, ENSAyOS CLíNICOS EN URUGUAy, disponible en http://www.msp.gub.uy/sites/default/files/archivos_adjuntos/ECAS-Jornada.Bioetica.pdf, Rev 14/04/2014

5. RESOLUCIóN MERCOSUR/GMC/RES Nº 129/96, disponible en http://www.msp.gub.uy/si-tes/default/files/archivos_adjuntos/NORMATIVA_ECA-MERCOSUR-129-96.pdf, Rev 14/04/2014 6. MINISTERIO DE SALUD PúBLICA (MSP), DECRETO Nº 379/08 -Investigación en se-res humanos, disponible en http://www.elderechodigital.com.uy/smu/legisla/D0800379.htm Rev 14/04/2014

7. Documento con modificaciones propuestos por MSP a mediados del año 2013.

8. MINISTERIO DE SALUD PúBLICA (MSP), Decreto Nº 189/998 adopta Reglamento de Bue-nas Prácticas de investigación en Farmacología Clínica aprobado por Resolución Mercosur/GMC/Res Nº 129/96

9. Ministerio de Salud Pública (MSP), Ordenanza Nº 648/08

10. DECLARACIóN DE HELSINkI DE LA ASOCIACIóN MéDICA MUNDIAL. Principios éti-cos para las investigaciones médicas en seres humanos. 59ª Asamblea General, Seúl, Corea octu-bre 2008.



Artículo de opinión: Análisis crítico de la propuesta de ...

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