as son un grupo de proteínas perteneciente al grupo de lascisteín-proteasas,

caracterizadas por presentar un residuo de cisteína que media la ruptura de otras

proteínas. En el caso de las caspasas el corte se produce al nivel de un residuo

de aspartato de lo que deriva su nombre (cisteinil-aspartato proteasas). Las caspasas son

mediadores esenciales de los procesos de apoptosis, la muerte celular programada, de

especial relevancia en los procesos morfogenéticos del desarrollo embrionario. Algunas

caspasas también están implicadas en procesos de maduración proteica como en el caso

de mediadores del sistema inmune del tipo de lainterleucinas. Por estos motivos, fallos en

los procesos mediados por caspasas son algunos de los principales responsables del

desarrollo detumores y enfermedades autoinmunes, así como una excesiva activación se

cree vinculada con enfermedades como el Alzheimer.

Índice

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1 Clasificación y estructura

2 Regulación y mecanismos de acción

3 Véase también

4 Referencias

Clasificación y estructura[editar]

La familia de las caspasas está compuesta por 14 proteínas de las que 11 se

corresponderían con proteínas humanas. La primera en descubrirse fue la enzima

convertidora de interleucina-1- (ICE), conocida desde entonces como caspasa-1 y

responsable de la maduración de la pro-interleucina-1- a su forma pro-inflamatoria y

biológicamente activa. La importancia de las caspasas como responsables de los procesos

de apoptosis fue establecida por Robert Horvitz y colaboradores al encontrar que el

producto del gen ced-3, una cisteín-proteasa análoga de ICE, estaba implicado en los

procesos de muerte celular durante el desarrollo de C. elegans. Estudios posteriores

permitieron clasificar el resto de la familia de las caspasas en función de su orden de

descubrimiento y filogenéticamente en dos grupos, el grupo inflamatorio que estaría

formado por los homólogos de ICE como la caspasa-11, y el grupo apoptótico, formado

por las relacionadas con ced-3 como las caspasas-3 y -7. Aunque ambos grupos

presentan similitudes en cuanto a la especificidad de sustrato, el primero mediaría la

maduración de citocinas pro-inflamatorias y el segundo el procesamiento de productos que

desencadenarían cambios celulares incluyendo degradación del ADN, condensación

de cromatina y desintegración de la membrana plasmática.

Las caspasas contienen tres dominios: un prodominio N-terminal, una subunidad grande

(p20) que contiene el centro activo con cisteína dentro de un motivo conservado QACXG, y

una subunidad pequeña (p10) en el C-terminal. Las caspasas son unas de las proteasas

más específicas con un requerimiento inusual y absoluto de cortar después de un residuo

de ácido aspártico (Asp). El prodominio y la subunidad grande están separados por un

lugar de corte con Asp, y la subunidad grande está separada de la pequeña por uno o dos

motivos de este tipo. La presencia de Asp en los motivos de corte para la maduración es

consistente con la habilidad de las caspasas de autoactivarse o de ser activadas por otras

caspasas como parte de una cascada de amplificación.

Aparte de clasificarse por su filogenia y función general, las caspasas se pueden clasificar

en dos tipos según su función en las diversas cascadas de señalización intracelular en las

que median: caspasas iniciadoras y caspasas efectoras. Las caspasas iniciadoras

como las caspasas-8 y -9 procesan las formas inactivas de las caspasas efectoras como

las caspasas-3 y -7, activándolas. Las caspasas efectoras una vez activadas procesan a

su vez otros sustratos proteicos que mediarán en las distintas vías de apoptosis. La

iniciación de estas reacciones en cascada está regulada por inhibidores de caspasas.

Regulación y mecanismos de acción[editar]

Como ya se ha comentado, las caspasas están reguladas a nivel postraduccional,

asegurando así que puedan ser activadas rápidamente. En un primer momento son

sintetizadas como zimógenos inactivos (pro-caspasas) con su estructura clásica

consistente en un prodominio, una subunidad pequeña y una subunidad grande. Las

caspasas iniciadoras poseen un prodominio mayor que las caspasas efectoras que

contiene dominios como los de reclutamiento y activación de caspasas (CARD) en el caso

de caspasa-2 o caspasa-9 (ver Apaf-1) o efectores de muerte celular (DED) en el caso de

caspasa-8 y -10, que le permite interactuar con otras moléculas que regulan su activación.

Estas moléculas responden a estímulos, ocasionando el agrupamiento de las caspasas

iniciadoras, lo que les permite autoactivarse y así proceder a activar a las caspasas

efectoras. En todos los casos estudiados, la enzima madura es un heterotetrámero que

contiene dos heterodímeros p20/p10 y dos centros activos. Existen tres mecanismos

generales de activación de caspasas:

1. Activación por otra caspasa: Con base a su estructura en la que un punto de

corte de Asp separa el prodominio de p20 y uno o dos separan p20 de p10 se

puede suponer que una posibilidad de activación sea la autocatálisis, es decir, la

activación de una pro-caspasa exponiéndola a otra previamente activada. Esta

estrategia de activación denominada cascada de caspasas es muy utilizada por

las células para la activación de las caspasas efectoras de prodominio corto. La

cascada de caspasas es un método útil para amplificar e integrar las señales

proapoptóticas, pero no pueden explicar cómo se activó la primera caspasa.

Existen al menos dos aproximaciones que explican dicha activación.

2. Activación inducida por proximidad: la caspasa-8 es la caspasa iniciadora clave

en la vía de los receptores de muerte. Después de la unión del ligando, los

receptores de muerte como Fas se agregan y forman un complejo de señalización

de membrana. Estos complejos reclutan, a través de sus proteínas adaptadoras,

varias moléculas de procaspasa-8 con lo que se aumenta la concentración local

de zimógeno. En estas condiciones, la baja e intrínseca actividad proteasa de la

procaspasa-8 es suficiente para permitir que varias moléculas inactivas se corten

mutuamente y se activen unas a otras.

3. Asociación con una subunidad reguladora: el mecanismo de activación más

complejo es el utilizado por la caspasa-9. Al contrario que en otras caspasas, el

procesamiento proteolítico de la procaspasa-9 tiene un efecto mínimo en su

activación. El requerimiento clave para la activación de la caspasa-9 es su

asociación con un cofactor de proteínas, Apaf-1. También es necesario

el citocromo c liberado por la mitocondria. El citocromo c y Apaf-1 se asocian en

un proceso ATP dependiente. La oligomerización de Apaf-1 recluta procaspasas-9

formando elapoptosoma. La activación de la caspasa-9 es debida a un cambio

conformacional, no a exclusivamente a la proteolisis.

En resumen, las caspasas efectoras se activan proteolíticamente por otras caspasas

mientras que las caspasas iniciadoras son activadas por interacciones reguladas proteína-

proteína. La cascada de caspasas puede ser activada por la granzimaB liberada por

los linfocitos T citotóxicos (CD8+) y que activa las caspasas-3 y -7, por receptores de

muerte celular como Fas, TRAIL o TNF que activan las caspasas-8 y -10 o por el

apoptosoma, regulado por la familia Bcl-2 y el citocromo c que activa la caspasa-9. Una

vez activada esta cascada, procesos de retroalimentación positiva aseguran que la célula

inevitablemente sufrirá apoptosis. Por ejemplo, la caspasa-9 activada por el apoptosoma

procesa y activa la caspasa-3 que, además de procesar sus proteínas diana, procesa a la

propia caspasa-9, aumentando la concentración de su forma activa.

Algunas de las dianas finales de las caspasas incluyen las láminas nucleares, el sistema

de fragmentación de ADN ICAD/DFF45, la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) y la kinasa

PAK2. La contribución exacta de las diferentes caspasas y el procesamiento de sus

respectivas dianas a la apoptosis es todavía incierta. Sin embargo, sí se sabe que la

inactivación del complejo ICAD/DFF45 mediada por caspasas permite a la proteína CAD

entrar en el núcleo y fragmentar el ADN, originando la característica "escalera de ADN"

que se observa en células apoptóticas.

Véase también[editar]

Apoptosis

Ciclo celular

Referencias[editar]

1. Volver arriba↑ Wilson KP, Black JA, Thomson JA, et al. (July de 1994). «Structure and

mechanism of interleukin-1 beta converting enzyme».Nature 370 (6487): 270–

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Cerretti DP, Kozlosky CJ, Mosley B, Nelson N, Van Ness K, Greenstreet TA, March

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Yuan J, Shaham S, Ledoux S, Ellis HM, Horvitz HR. The C. elegans cell death gene

ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1 beta-converting

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Categorías: 

Apoptosis

Proteínas