Enfermedades pulmonares por Aspergillosis y Mucormicosis

Silvia Quadrelli

Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari

Aspergilosis• La mayor parte de las infecciones humanas son por

Aspergillus fumigatus; Aspergillus niger, Aspergillus flavus, y Aspergillus glaucis

• Las especies son muy difíciles de diferenciar sin cultivos

• Algunas especies tienen predilección geográfica

• Aspergillus se encuentran en la tierra, el agua y los materiales en descomposición

• Infección por inhalación de conidias

• La colonización de la mucosa nasal precede comúnmente a la infección pulmonar

• No hay evidencia de trasmisión de persona a persona

• Existe en gran cantidad en la marihuana

Formas de enfermedad

1. Infestación saprofítica: colonización por el hongo de cavidades pre-existentes (aspergiloma) o tejido necrótico

2. Enfermedad alérgica: ABPA y alveolitis alérgica extrínseca

3. enfermedad invasiva: frecuentemente fatal y sólo en inmunosuprimidos

Colonización saprofítica

• Crecimiento del hongo SIN invasión de tejido

• Tres formas:1. colonización del árbol traqueobronquial sin

formación de colonias visibles2. Desarrollo de colonias identificables dentro

de una gran dilatación bronquial o una cavidad (bola fúngica o aspergiloma)

3. Invasión de tejido necrótico: generalmente sin consecuencias clínicas

Colonización de la vía aérea

• Ocurre en pacientes con enfermedad subyacente: asma, bronquectasia o bronquitis crónicas, or chronic bronchitis.

• Se encuentra el hongo en 2-3% de esos pacientes y hasta en 10-20% de inmunocompetentes sin signos de enfermedad

• Especialmente frecuente en fibrosis quística (hasta 50%)

• Si no tienen hipersensibilidad, el hongo simplemente sobrevive en los exudados mucopurulentos

Aspergiloma

• Conglomerado de hifas y detritus celulares dentro de una cavidad o bronquio dilatado

• Históricamente la causa más común fue la TBC :25- 55%

• Hasta 10% de pacientes con TBC extensa pueden desarrrollar aspergilomas en el largo plazo

• Otra causa común: sarcoidosis• Menos comunes: bronquievctasias (FQ), quistes

broncogénicos, caidades por hongos, abscesos crónicos, cavidades por PCP, carcinomas cavitados, secuestro pulmonar

• Posible en el lecho de una neumonectomía y hasta en cavidades pleurales

• La mayor parte son puramente saprofíticos pero pueden transformarse en invasivos

• Pueden coexistir con ABPA si hay hipersensibilidad

• Pueden existir con otros hongos: Candida species, Streptomyces species, Nocardia species,Phycomycetes species, y otros.

Características radiológicas

• Masa redondeada, típicamente separada de la pared y de preferencia en lóbulos superiores.

• Raramente con nivel hidroaéreo

• La mayor parte de las cavidades son de paredes finas

• El hongo se mueve libremente dentro de la cavidad con el cambio de posición

• Pueden permanecer constantes por años y calcificarse

• La TAC facilita visualizar la cavidad

• La RMI permite diferencias las densidades de la bola y la pared

Aspergiloma con cambio de posición

Aspergiloma a lo largo del tiempo

Manifestaciones clínicas y pronóstico

• Tos y expectoración: comunes

• Hemoptisis: 50-95% usualmente menor pero en ocasiones masiva y fatal

• El sangrado masivo es más frecuente en pacientes con AIDS

• Excepcionalmente invasión de la pared con derrame pleural y destrucción vertebral

• No suele requerir otra confirmación diagnóstica que el aspectp radiológico

• Serología para Aspergillus positiva (precipitinas). Después de la resección disminuye pero raramente se negativiza

• Buen pronóstico: lisis espontánea en 5-10%

• Algunas desaparecen después de invasión bacteriana

• Algunos pacientes: hemoptisis masiva y fatal

Aspergilosis alérgica

Pueden tomar 3 formas:1. Alveolitis alérgica extrínseca (generalmente

en un contexto ocupacional)

2. Sindrome tipo Loeffler (neumonía eosinofílica)

3. ABPA: aspergilosis broncopulmonar alérgica, la más común y frecuente.

APBA: criterios diagnósticos

• Evidencia radiológica dde impactación mucoide o bronqiectasias proximales

• Asna (casi excluyente)

• Eosinofilia en sangre (> 1,000/mm3 ) y esputo (común en adultos pero no en todos los episodios)

• IgE sérica total elevada (sirve como diagnóstico y como monitoreo de tratamiento)

• Hallazgos histológicos característicos en la broncoscopía

• Niveles elevados de IgE anti-Aspergillus (más que en asmáticos)

• Reacción cutánea positiva a Aspergillus

• Anticuerpos IgG anti-Aspergillus (más de 90% de los pacientes)

• Cultivo de esputo positivo para Aspergillus species

Manifestaciones radiológicas

1. Impactación mucoide: – imágenes homogéneas en dedo de guante de distribución

bronquial y usualmente en lóbulos superiores. – Afectan más los segmentos centrales de los bronquios– La participación de bronquios fuente o lobares es infrecuente– Al eliminar el tapón mucoso: evidencia de bronquiectasias– Es muy raro el compromiso pleural– Puede haber atelectasias por obstrucción por el tapón mucoso– La TAC aumenta mucho la sensibilidad para detectar

bronquiectasias (82 vs 59%)– Los impactos mucoides pueden simular tumores

2. Opacidades alveolares migratorias

Manifestaciones clínicas y pronóstico

• Generalmente mayores de 30 años y con atopías múltiples (rinitis, conjuntivitis, eczema, asma)

• Es común la sinusitis crónica

• Los episodios agudos cursan con fiebre, aumento de la tos, aumento de las sibilancias y disnea. Puede ser poco reconocibles

• En ocasiones sólo son evidentes por RxTx anormal o aumento de la IgE

• La mayor parte de los pacientes tienen recaídas al dejar los corticodes

• Con episodios recurrentes se desarrollan bronquiectasias y aparece tos con expectoración purulenta habitual

• El pronóstico es bueno pero sin tratamiento puede evolucionar hacia la obstrucción fija

• Los pacientes deben controlarse periódicamente con IgE y RxTx

Estadíos clínicos

• Estadío 1 (agudo) : asma, IgE alta, eosinofilia periférica e infiltrados pulmonares

• Estadío 2: remisión

• Estadío 3: (exacerbación) similar a 1 en ABPA conocida

• Estadío 4: (corticoide-dependiente): IgeE usualmente elevada pero puede ser normal, bronquiectasias centrales en la TAC

• Estadío 5: fibrosis. Pueden tener IgE y eosinófilos normales

Consolidación del espacio aéreo con imágenes homogéneas confluentes con broncograma aéreo. LMD con consolidación

y atelectasia

Tratamiento

• Prednisona oral 0.5 mg/kg/d por 2 semanas y luego disminución gradual

• Muchos requieren dosis bajas por períodos largos para prevenir recaídas

• Indicios iniciales de que las recaídas pueden disminuir con itraconazol

Aspergilosis invasiva

• Se desarrolla siempre en inmunosuprimidos (más del 90% neoplasias, principalmente hematológicas)

• LMA es la enfermedad más predisponente

• El factor de riesgo más constante es la neutropenia

• Más raro (pero posible) en trasnpantados y diabéticos

• Excepcionalmente en fibrosis pulmonar o enfisema tratados con altas dosis de esteroides

• Más común en pacientes hospitalizados: control del “medio ambiente” menor cantidad de esporos en ambientes con flujo laminar

• Las medicaciones parenterales abiertas o las bolsas de diálisis pueden ser un origen

Formas clínicas: bronconeumonía por Aspergillus

• Pequeños focos difusos de neumonía con pequeñas áreas de cavitación central (necrosis)

• Consolidación tipo espacio áereo ocupado heterogénea

• Usualmente bilateral pero puede ser unilateral

• En la TAC opacidades mal definididas de 2-5 mm

• Clínicamente: fiebre que no cede con antibióticos de amplio espectro

• Raramente disnea

Formas clínicas: A. angioinvasiva

• Es la forma más común• Radiológicamente presenta nódulos

únicos o múltiples frecuentemente con cavitación en el área periférica (signo del halo)

• El signo del halo puede tardar 1-3 semanas en aparecer

• Puede simular una neumonía bacteriana (lobitis)

• El derrame pleural o neumotórax es muy raro fístula broncopleural

Aspergilosis angioinvasiva

• Fiebre, disnea y tos no productiva• Dolor pleurítico• Hemoptisis (habitualmente al recuperarse de

la neutropenia)• Epistaxis y descarga nasal • Puede simular tromboembolismo de pulmón• En 25-50% de los pacientes diseminación

sistémica (GI, SNC o ambos) frecuentemente episodio terminal

Formas clínicas

• Traqueobronquitis aguda– Rara (5%)– Más frecuente en pacientes con transplante de corazón o

pulmón– Disnea, expectoración putrulenta o hemoptisis. Eventualmente

sibiliancias– Puede producir obstrucción de vía aérea grande o hemoptisis

masiva• Necrotizante crónica (o sem-iinvasiva)

– Rara, – lentamente progresiva puede invadir mediastino, pared y

pulmón contralateral– Se produce en áreas necrosadas (infarto, TBC antigua,

cavidades quirurgicas) especialmente con inmunodeficiencia “leve” (corticoides, diabetes, malnutrición)

Diagnóstico

• Debe sospecharse en cualquier inmunosuprimido (especialmente neutropénico) con fiebre que no responde a ATB

• Sensibilidad del cultivo de esputo: 50-60% (pocas veces se puede hacer)

• Lavado bronquial o BAL: 50-60%• Un cultivo positivo puede ser colonización• Con alta sospecha: un esputo o BAL repetido positivo

es suficiente para diagnóstico• El hisopado nasal positivo sirve para reforzar el

diagnóstico (si es negativo no lo excluye)• Hemocultivos: raramente positivos

Pronóstico

• Malo

• La posibilidad de recuperación depende de enfermedad temprana y posibilidad de revertir la inmunosupresión

• Tratamiento agresivo inicial

• Puede requerirse cirugía de resección en algunos casos

Mucormicosis

• Sólo produce enfermedad en inmunocompromiso severo, diabetes mellitus o traumatismo importante

• Eventualmente posible en transplante de órganos sólidos

• Más de la mitad: enfermedad rinocerebral

• 10% enfermedad pulmonar

Mucormicosis: formas clínicas

1. Rinocerebral (más frecuente en diabéticos)

2. Pulmonar (más frecuente en neutropénicos)

3. Cutánea

4. Gastrointestinal

5. SNC

Mucormicosis pulmonar

• Generalmente neutropénicos• Fiebre, disnea y tos• RxTx: infiltrados focales o cavidades de rápida

progresión• Cuando resuelve la neutropenia aparece la cavitación• Casi 30% tienen compromiso sistémico• Puede haber presentaciones atípícas: nódulos

solitarios, aneurismas de la arteria pulmonar y RxTx normal

• Los diabéticos tienen formas menos fulminantes

• Zygomycosis• Epidemiology• Zygomycosis (Mucormycosis) is the third leading invasive mycosis in patients with hematologic malignancies

and is caused by fungi of the order Mucorales (class Zygomycetes). Rhizopus are the most common causes of human disease, but other human pathogens in this group include Absidia, Mucor, and Rhizomucor. The incidence of zygomycosis after organ transplantation has ranged from 1% to 9%, [239] compared with 1% after bone marrow transplantation.[240] [241] Mucoraceae can be found in hospital air, and zygomycosis can be acquired by inhalation of spores or by direct inoculation.

• Clinical• Nasal discharge, intranasal ulcers, facial swelling, proptosis, and ophthalmoplegia [242] characterize rhino-

cerebral zygomycosis. CNS involvement is especially common, resulting from hematogenous dissemination or from local extension, and may be manifested by parenchymal lesions or meningitis. [241] Pulmonary findings mimic those described with aspergillosis. Disseminated disease involving the spleen, kidney, liver, heart, stomach, thyroid, and other organs occurs in up to half of fatal cases. Mortality exceeds 50% and is highest in patients with disseminated dis-ease.[239] [241]

• Diagnosis• Diagnosis is usually based on identification of broad-based, nonseptate yphae branching at 90° angles in tissue

biopsy specimens. Cultures may be falsely negative. Zygomycetes and Aspergillus may be mistaken for one another histopathologically. Serologic tests for antibodies or antigens have not been investigated for diagnosis of zygomycosis.

• Treatment• Successful outcome has occurred in less than 25% of cases in immunocompromised hosts. Debridement of

necrotic tissue and therapy with amphotericin B are essential to recovery. Resection of lung lesions may be helpful in patients with pulmonary zygomycosis.[243] Use of colony stimulating factors may improve the outcome in patients with persistent neutropenia. [244] Aggressive treatment with high doses of liposomal amphotericin B is recommended, in conjunction with reduction of immunosuppression. Posaconazole is active in vitro against some Zygomycetes