Atrofia muscular espinal

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ATROFIA MUSCULAR ESPINAL INFANTILE Tizzano Ferrari

Servicio de Genética. Hospital de La Santa Cruz y San Pablo. Barcelona.

E Tizzano Ferrari. Atrofia muscular espinal infantil. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:125-30

INTRODUCCIÓN

La atrofia muscular espinal (AME) es una en-fermedad neuromuscular hereditaria carac-terizada por la afectación de las células delasta anterior de la médula espinal (neuronasmotoras), que cursa con debilidad proximalsimétrica y atrofia progresiva de los gruposmusculares. Es un trastorno autosómico re-cesivo causado por la alteración (ausencia omutación) en el gen Survival Motor Neuron1 (SMN1), localizado en la región cromosó-mica 5q13. El locus AME está duplicado y enla parte más centromérica de este locus exis-te un gen homólogo conocido como SurvivalMotor Neuron 2 (SMN2). Mientras el genSMN1 está siempre alterado en los pacientesy es considerado el determinante de la en-fermedad, el gen SMN2 está siempre presen-te en número de 1 a 5 copias en los afecta-dos. Cuantas más copias de SMN2 haya, engeneral será más benigno el fenotipo, por loque se considera al gen SMN2 como un mo-dificador fenotípico.

El gen SMN1 produce aproximadamente un100% de un tránscrito y proteína completos yfuncionantes mientras que en el gen SMN2solo un 50% del tránscrito es completo. Estadisminución de cantidad de proteína SMN enlas neuronas motoras las hace más sensibles yproclives a su degeneración y muerte.

CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y MANIFESTACIONESDE LA ENFERMEDAD

La AME se clasifica en cuatro grupos sobre labase de la gravedad de los síntomas, la edadde aparición y la evolución.

Forma aguda tipo I o enfermedad de Werdnig-Hoffmann

Se manifiesta en el periodo neonatal o duran-te los primeros seis meses de vida; los afecta-dos presentan debilidad muscular, arreflexia ehipotonía generalizada (predominio en losmiembros inferiores), con aparición de fascicu-laciones linguales. Son característicos el llantodébil, las dificultades para toser, los trastornosde la deglución y un mal manejo de las secre-ciones orales (reflejan el compromiso de losnúcleos bulbares). El tórax es frecuentementecampaniforme, como consecuencia de la debi-lidad de los músculos intercostales y la indem-nidad del diafragma, lo que resulta en un tipode respiración característica con abdomen glo-buloso. No hay compromiso sensitivo aparen-te y la debilidad es tal que algunos no llegan asostener la cabeza y ninguno en este tipo al-canza la capacidad de sentarse. A consecuen-cia de las complicaciones respiratorias (insufi-ciencia respiratoria y neumonía por aspira-ción), la gran mayoría de ellos mueren antesde los dos años de vida. Existe una forma muy

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grave congénita (a veces referida como AME ti-po 0) que puede manifestarse con artrogripo-sis y que evoluciona rápidamente a la muerte.Aunque el aspecto del músculo cardiaco pare-ce no estar afectado, recientemente se haconstatado que algunos de estos pacientespueden tener malformaciones y complicacio-nes cardiacas.

Forma intermedia tipo II

Los síntomas aparecen después de los seis me-ses y antes de los 18 meses, por lo que puedensentarse aunque nunca llegan a deambular.Algunos pueden lograr la bipedestación conortesis aunque todos están confinados a sillade ruedas. La atrofia muscular es muy marca-da, puede haber temblor de manos y las com-plicaciones respiratorias y la escoliosis son losproblemas más importantes que requieren unadecuado seguimiento. La evolución y supervi-vencia dependen de la implementación demuchos factores, como una rehabilitaciónadecuada para evitar las contracturas, la ciru-gía de escoliosis y la ventilación mecánica noinvasiva.

Forma tipo III o enfermedad de Kugelberg-Welander

Los síntomas se notan a partir de los 18 me-ses, los pacientes llegan a deambular y en ge-neral alcanzan la edad adulta. Los pacientesque manifiestan más precozmente la enfer-medad pierden luego la capacidad de bipedes-tación y deambulación y están confinados asilla de ruedas. En estos casos, las considera-ciones son similares a los casos tipo II. Los pa-cientes que caminan presentan incapacidadpara correr, caídas frecuentes, dificultades pa-ra subir y bajar escaleras, y para levantarse de

la silla. Aparece temblor en las manos y la de-bilidad incluye paulatinamente la cintura es-capular. En algunos casos la enfermedad se es-tabiliza y los pacientes pueden caminar, aun-que con dificultad, durante décadas.

Forma tipo IV

La forma tipo IV aparece en la segunda o ter-cera décadas de la vida y, en general, son pa-cientes que deambulan durante toda la vida ycon una afectación clínica en general leve omoderada. A veces se la considera dentro de laforma tipo III. La razón de comentarla como ungrupo aparte es que en algunos casos la enfer-medad puede aparecer con mínimas manifes-taciones en la vida adulta (tipo IV) y luego te-ner un hermano o hermana afectado con laforma tipo III (véase el apartado “Estudio ge-nético”).

Todas estas formas parecen ser transicionesgraduales desde la más grave hasta la más le-ve, aunque los casos de forma aguda tipo I tie-nen unas características más especiales. Sibien la edad de comienzo de las manifestacio-nes es fundamental para determinar un pro-nóstico y una clasificación, es la evolución laque finalmente indicará el tipo de AME. Porejemplo, algunos pacientes pueden empezarla enfermedad a los cuatro o cinco meses (quecorrespondería a un tipo I), pero luego evolu-cionar como una AME tipo II. A manera de re-cordatorio práctico, destacar que los pacientescon la forma tipo I nunca se sientan, mientrasque los de la forma tipo II sí se sientan peronunca caminan. Aproximadamente la mitadde los casos diagnosticados serán tipo I, y el50% restante serán formas crónicas. La inci-dencia de la enfermedad es de aproximada-mente 1 de cada 6.000 recién nacidos consti-



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tuyendo uno de los trastornos autosómicos re-cesivos letales más frecuentes en la infancia.La incidencia de las formas crónicas (tipos II aIV) es de aproximadamente 1 entre 10.000,siendo entonces el segundo trastorno neuro-muscular más frecuente de la edad pediátrica.

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

Bioquímica

La enzima creatincinasa (CK) puede estar lige-ra o moderadamente aumentada, aunquenunca a niveles como los que se observan enlas miopatías. En las formas crónicas tipo III,un 25% de los pacientes puede tener CK au-mentadas a niveles que podrían hacer confun-dir el diagnóstico con las distrofias muscularesde cinturas.

Electromiograma

Muestra signos de denervación, como poten-ciales de fibrilación espontánea y ondas posi-tivas, así como potenciales de unidad motorade gran amplitud. Pueden observarse poten-ciales de acción polifásicos de baja amplitud.La velocidad de conducción de los nervios sen-sitivos y motores es normal.

Estudio genético

El análisis del ADN por amplificación selectiva(PCR) de los exones 7 y 8 del gen SMN1 mos-trará la ausencia (deleción homocigota) de di-cho gen y la presencia del gen SMN2. Dicho re-sultado confirma el diagnóstico de AME porafectación del gen SMN1 en un 95% de los ca-sos. Los casos restantes pueden deberse a mu-taciones puntuales en uno de los alelos y una

deleción en el otro. Dicha deleción se ha obser-vado en una amplia gama de fenotipos, desdela grave afectación congénita hasta individuosprácticamente asintomáticos. Es evidente, porlo tanto, que no existe una correlación entre ladeleción y un fenotipo determinado. Inclusoexiste variación intrafamiliar, especialmenteen las formas crónicas (tipos III y IV), habién-dose descrito hermanos asintomáticos conuna deleción del gen SMN1 a similar la de losafectados de AME.

Biopsia muscular

Con la disponibilidad del estudio genético, queconfirma la mayoría de los casos, la biopsiamuscular ha dejado de ser un estudio de pri-mera línea diagnóstica y se emplea para cuan-do no es posible confirmar un caso desde elpunto de vista genético.

La biopsia muestra un patrón neuropático ca-racterístico, con fibras hipertrofiadas que nor-malmente muestran propiedades histoquími-cas de fibras tipo I (lentas) y fibras pequeñasde forma redondeada.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Ante un paciente en que no pueda confirmar-se por estudio genético del gen SMN1 cabe re-considerar el diagnóstico clínico y neurológicocon las siguientes entidades.

Formas agudas tipo I

Otras atrofias musculares espinales• AME con distrés respiratorio (SMARD) (pa-

resia diafragmática): gen IG m-bindingprotein 2.



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• AME ligada al cromosoma X (solo en varo-nes y con artrogriposis): gen UBE1.

• AME con atrofia olivopontocerebelar (nin-gún gen identificado todavía).

Otras entidades con hipotonía neonatal-primeros meses de vida• Síndrome de Prader Willi: genes continuos

en la región 15q11-q13.• Distrofia miotónica congénita: gen DMPK.• Déficit Citocromo C oxidasa: gen SCO2.• Glucogenosis tipo II (Pompe): gen GAA.• Distrofias musculares congénitas: varios

genes involucrados.

Formas crónicas tipos II y III

Otras atrofias musculares espinales• Enfermedad de Kennedy: ligada al X-gen

receptor de andrógenos.• AME distales: varios genes involucrados.

Entidades con debilidad muscular cinturas predominio inferior• Distrofia muscular de Duchenne-distrofia

muscular de Becker (ligadas al cromosomaX): gen distrofina.

• Distrofias musculares de cinturas (autosó-micas recesivas): varios genes involucra-dos.

• Central Core Disease (AR): gen RYR1.• Esclerosis lateral amiotrófica con signos de

segunda neurona motora pura

CASOS ESPECIALES

Algunos pacientes no presentan ninguna alte-ración después de un análisis exhaustivo delgen SMN1 pero tanto clínica como neurológi-

camente, y también por otras pruebas com-plementarias, indican que son compatiblescon AME proximal. Es posible que estos casosrepresenten fenocopias AME que involucranotros genes todavía no caracterizados.

Por otro lado, la deleción homocigota del genSMN2 está presente en un 8-10% de la pobla-ción general. En algunos casos con clínica du-dosa, se ha observado la deleción del genSMN2 y la presencia del gen SMN1. Con la in-formación disponible actualmente no es posi-ble confirmar estos casos como AME por afec-tación del gen SMN1 o SMN2.

COMUNICACIÓN DEL DIAGNÓSTICO Y APOYOFAMILIAR

Se debe tener especial cuidado en la informa-ción que se da a los padres y al paciente paraque sea interpretada correctamente y, de ma-nera especial, después de la confirmación deldiagnóstico. A pesar de que es posible guiarsepor pautas comunes a muchos pacientes, cadaafectado tendrá su evolución particular, que de-penderá de muchos factores. El número de co-pias del gen SMN2 no es aplicable como factorpronóstico, dado que la correlación nunca esabsoluta (por ejemplo, hay algunos pacientesAME tipo I con 3 copias de SMN2 y pacientesAME tipo III con dos copias de SMN2), y se estáninvestigando otros marcadores biológicos depronóstico y seguimiento. Muchos de estos pa-cientes son atendidos de manera multidiscipli-naria (pediatras, neurólogos, rehabilitadores,neumólogos, genetistas, psicólogos), por lo quese hace muy importante coincidir en los crite-rios de seguimiento y apoyo. Otro aspecto im-portante es fomentar la relación con otras fa-milias y pacientes para compartir y buscar solu-



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ciones a problemas cotidianos (como fisiotera-pia domiciliaria, apoyo escolar, etc.) y para cola-borar en la investigación. En España existe laAsociación Española de Enfermedades Neuro-musculares (ASEM) (www.asem-esp.org) y laFundación Atrofia Muscular Espinal (FUNDA-ME) (www.fundame.net), que cumplen unafunción relevante para estos fines.

DIAGNÓSTICO DE PORTADORES Y OPCIONESREPRODUCTIVAS

La frecuencia de portadores heterocigotosen la población general es de aproximada-mente 1 de cada 40-50. El estudio de los por-tadores pertenecientes a familias con afec-tados se realiza con dos metodologías. Unaindirecta, analizando marcadores multicopiadel extremo 5’ del gen (C212 y C272), identi-ficando los haplotipos de riesgo que segre-gan con la enfermedad; y otra directa, conmétodos cuantitativos capaces de medir siexisten en la muestra problema una o doscopias del gen SMN1. Una ventaja adicionaldel método cuantitativo es su aplicación aldiagnóstico de portadores de AME en indivi-duos de la población general (en generalcónyuges de portadores de la enfermedad) oen donantes de gametas (aunque es necesa-rio comentar aquí que un 4% de los portado-res puede tener dos copias del gen SMN1 enun cromosoma y ninguno en el otro). Asimis-mo, el estudio cuantitativo permite identifi-car los casos restantes de pacientes clínica-mente afectados pero sin deleción homoci-gota (una copia ausente y la otra presentepero con mutación puntual) y en casos don-de el afectado había fallecido y no se dispo-nía de ADN, detectando a los padres comoportadores.

El diagnóstico prenatal de afectado de AME seefectúa evidenciando en la muestra de ADN fe-tal la existencia de la deleción homocigota delgen SMN1 o la alteración identificada en el casoíndice. El estudio adicional de los marcadoresC212 y C272 indica si se trata de un portadorheterocigoto, a la vez que confirma que efecti-vamente se analiza la muestra fetal y no la ma-terna. Recientemente, los métodos de diagnós-tico genético preimplantatorio se han sumadocomo opción reproductiva en aquellas parejascon alto riesgo de recurrencia de la enfermedad.

TRATAMIENTO

LA AME no tiene aún tratamiento curativo. Esevidente que la curación de este tipo de trastor-nos es una meta muy difícil. Sin embargo, esposible mejorar la calidad de vida del pacientemientras se encuentran soluciones más especí-ficas que puedan detener la evolución del pro-ceso. De acuerdo con el tipo de AME, cabe consi-derar el manejo de aspectos fundamentales pa-ra el cuidado de estos pacientes. Las inmuniza-ciones deben ser completas y los tratamientosde los episodios intercurrentes deben incluir eltratamiento antibiótico precoz.

AME tipo I

Adecuada rehabilitación, soporte nutricional,manejo de las secreciones y mejorar la tos (porrehabilitación o de manera artificial con apa-ratos especiales como Cough machine), apoyorespiratorio no invasivo.

AME tipo II

Las consideraciones para la AME tipo I tam-bién pueden aplicarse a la AME tipo II. Aquí



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debe tenerse en cuenta que la escoliosis esuna complicación agregada y las medidas derehabilitación y la cirugía específica puedenmejorar las condiciones respiratorias y, por en-de, la calidad de vida de los pacientes.

AME tipo III

En aquellos pacientes que han perdido la ca-pacidad de deambulación y están confinadosa silla de ruedas, las medidas de seguimientose asemejan a las de los pacientes tipo II. Lospacientes que caminan pueden beneficiarsede actividades suaves como la natación y elejercicio leve.

En los últimos años, la terapia farmacológicaclásica, ya sea aumentando la expresión delgen SMN2, favoreciendo la neuroproteccióno mejorando la fuerza muscular, está siendoinvestigada. Esta podría utilizarse de formacombinada una vez se demuestren sus efec-tos beneficiosos en ensayos clínicos contro-lados.

AGRADECIMIENTOS

A los colaboradores del proyecto de investiga-ción GENAME (www.gename.fundame.net),FIS 08-0729 y CIBERER, ISCIII.

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