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AUTISMO EN TRASTORNOS METABÓLICOSROSA M. CORZO

AUTISMO EN TRASTORNOS METABÓLICOS

Dra. Rosa M. Corzo

Sabemos que existen más de 30 condiciones orgánicas asociadas con el autismo, tales como: mayor incidencia de problemas pre, peri y post natales, que en la población normal (143% superior), e inclusive mayor que en población con trastornos de motricidad o atención (36% superior) o con deficiencia mental (64% superior). Otras condiciones identificadas son: deterioro en la pubertad, epilepsia, alteraciones estructurales en el sistema nervioso central (SNC), etc.1. Además, existen varios desórdenes cromosómicos detectados en personas autistas, incluyendo entre los más conocidos, el síndrome “X-Frágil”, así como diferentes síndromes en los que con frecuencia está presente la conducta autista: Síndromes de Lange, de Angelman, de Alcoholismo Fetal, Joubert, Landau Kleffner, Luyan-Fyns, de Moebious, de Rett, de Sotos, de Tourette, de Williams, Hipomelanosis de Ito, Neurofibromatosis y Esclerosis Tuberosa.

Se han identificado también varios trastornos metabólicos, con el síndrome autista: Fenilcetonuria, Mucopolisacaridosis, Acidosis Láctica y Autismo Purínico. Hay además, otros trastornos metabólicos en los que, por no estar familiarizados con el autismo, algunos médicos o investigadores no mencionan al autismo, pero hablan de síntomas tales como inmadurez social, trastornos en el sueño, evitación y pérdida de contacto, habilidades psico-linguísticas disminuídas, irritabilidad, retraso del desarrollo, conducta extraña, falta de respuesta al medio ambiente, dificultades o retraso en habla y/o lenguaje, etc. Quienes hemos visto el autismo de cerca, sabemos bien de qué se trata.

Ante esta situación, incluimos en este trabajo dieciocho trastornos metabólicos que con frecuencia exhiben conductas autistas. Para cada uno de estos, incluímos una breve descripción de sus signos y síntomas, las pruebas diagnósticas que se requieren, la disfunción bioquímica subyacente, las anormalidades genéticas identificadas (cuando las hay), y el tratamiento indicado. El objetivo es primeramente, proporcionar una guía de lo que se puede buscar y en todo caso, descartar o tratar médicamente, frente a un caso de autismo.

De ninguna manera esta guía pretende substituir el juicio y la atención de un médico especializado, que es siempre indispensable e invaluable en la atención de las personas autistas; más bien pretendemos ofrecer un compendio de posibilidades que no sólo puedan facilitar la identificación de trastornos metabólicos en los autistas, sino

1 Gillberg, 1989; Gillberg & Coleman, 1992; Coleman, 19931


eventualmente ayuden a identificar los elementos comunes que estas y otras alteraciones pudieran tener en común, y que aportarán datos para la búsqueda de respuestas y soluciones.

Trastornos Metabólicos.

El organismo está compuesto de células microscópicas, que a su vez forman tejidos, órganos y sistemas. Desde que el individuo surge y durante toda su vida, requiere de sustancias que le sirven para: formarse y construirse, mantenerse y repararse, crecer y funcionar.

Si estas sustancias no están disponibles, hay fallas en cualquiera de estas áreas: malformaciones, degeneración de tejidos y órganos, fallas en el crecimiento, funcionamiento anormal, etc. Esto puede ocurrir en cualquier parte del organismo y desde luego, también en el cerebro.

Ahora bien, el organismo obtiene estas sustancias por dos vías:

a) Externas - del medio ambienteb) Internas - producción interna del propio organismo

Ambos tipos de sustancias deben ser procesadas, siguiendo una transformación de diferentes pasos, que está pre-programada y definida en el DNA de los genes de cada célula.

Este conjunto de programación genética del individuo, es lo que se conoce como “El Genoma Humano” que, en los 23 cromosomas, contiene entre 50,000 y 100,000 genes. (de 2000 a 5000 genes por cromosoma).

Si por alguna razón el programa no es correcto, hay fallas en la producción de las sustancias internas y/o fallas en la capacidad de procesar aquello que tomamos del medio ambiente, lo que puede producir carencias de substancias indispensables para el correcto funcionamiento del organismo, o bien, exceso de sub-productos tóxicos.

Con la enorme cantidad de sustancias que ingerimos, producimos y procesamos, lo verdaderamente sorprendente es que en la mayoría de los sujetos, todo marche bien. Por otra parte, dado que nuestro aprovisionamiento principal proviene fundamentalmente del medio ambiente (alimentación y respiración), en muchos Trastornos Metabólicos, el tratamiento se basa en un control de los alimentos que debe o no ingerir el individuo.

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Trastornos Metabólicos que Revisaremos:

1. Fenilcetonuria (PKU)

2. Histidinemia

3. Autismo Purínico (diversos errores en el metabolismo purínico)

4. Autismo por inhibición de la DPPIV/CD26

5. Acidosis Láctica

6. Mucopolisacaridosis III (Síndrome Sanfilippo)

7. Hipocalcinuria

8. Deficiencia Hereditaria de Fructuosa-1,6-Bifosfatasa

9. Absorción deficiente de Frucutosa

10.Tirosinemia Neonatal

11.Síndrome HHH (Hiperornitinemia-Hiperamonemia-Homocitrulinuria)

12.Errores de nacimiento de la Síntesis de Urea (CPSD, OTCD, ASD, ALD)

13.Deficiencia de Sintetasa -Glutatión

14.Síndrome de Intolerancia al Glycerol

15.Porfiria Intermitente Aguda

16.Deficiencia de Biotinidasa

17.Trastorno de Hartnup

18.Homocistinuria (tipo: deficiencia de Synthase-Cystathione B)

1.- FENILCETONURIA (PKU)

SIGNOS Y SÍNTOMAS:Imposible de detectar en el recién nacido por una revisión clínica. Son indispensables los

análisis de laboratorio.

Los autistas por PKU presentan las características autistas clásicas. Normalmente padecen deficiencia mental y pueden presentar convulsiones. Su orina tiene un olor a humedad característico, por el fenilacetato. Puede haber excema, especialmente en las partes descubiertas de la piel, así como decoloración de piel y cabello. Dificultades para dormir.

Si no se detecta, se produce un daño irreversible al SNC, causando un severo deterioro mental y psicomotor, muy frecuentemente acompañado de síntomas autistas.

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MARCADORES BIOQUÍMICOS:Valor de fenilalanina en plasma mayor a 0.12 mM (2 mg/dl)

PRUEBAS:Toma de sangre / Tamiz Metabólico (usualmente neonatal) para PKUAnálisis de aminoácidos y ácidos orgánicosNiveles de serotonina

DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA:Existen diferentes tipos de hiperfenilalalinemias. El trastorno consiste, en términos generales,

en la incapacidad para convertir la fenilalanina en tirosina.

La fenilalanina (Phe), el ácido fenilpirúvico, el ácido feniláctico y otros metabolitos ceto ácidos, interfieren con la sinaptogénesis en el tejido cerebral y pueden impedir la mielinización o causar desmielinización. El exceso de fenilalanina altera el transporte de aminoácidos en el sistema nervioso central e inhibe la síntesis de neurotransmisores en el cerebro.

Cuando se trata de PKU por déficit de tetrahidrobiopterina (BH4), hay bajos niveles de serotonina. La misma bioquímica de BH4 se requiere para la conversión de triptofano en 5-hidroxitriptofano (5HTP).

GENÉTICA:Autosómico recesivo. Hasta ahora, el análisis del DNA ha identificado seis mutaciones que causan la

fenilcetonuria.

TRATAMIENTO: Dieta baja en fenilalanina: Evitación de leche y endulcorantes con fenilalanina. Suplemento de Tyrosina (si los niveles son bajos) Co-factores para el metabolismo de Tyrosina (si los niveles son altos): vitamina B6 (o P-5-

P), Vitamina C, Cu. Anti-oxidantes, para impulsar el paso de BH2 a BH4

Hierro, si los niveles son bajos Evitar tóxicos y alergenos La Glutamina puede ser benéfica Formas malignas de PKU requieren tratamiento adicional, como: Suplemento de Tetrahidrobiopterina (BH4) con DOPA y 5-hidroxitriptofano Suplementos de ácido fólico

2.- HISTIDINEMIA / HISTIDINURIA

SIGNOS Y SÍNTOMAS:4


Retardo mental Dificultades en el habla Problemas conductuales Hiperactividad Otros hallazgos clínicos reportados: Ataxia cerebelar Memoria auditiva corta Hidrocefalia Infecciones frecuentes o recurrentes Trastornos Emocionales Espasmos Infantiles Baja estatura Edad ósea retrasada Trastorno convulsivo Infecciones recurrentes Pubertad precoz Anemia congénita hipoplástica, etc.

MARCADORES BIOQUÍMICOS: Alta concentración de histidina en sangre:De 290 a 1420 mM o 4.5 a 22.0 mg/dl(Normal: 70 a 120 mM o 1.1 a 1.9 mg/dl) Algunos individuos presentan altos niveles de alanina.

PRUEBAS: Aminoácidos en orina y plasma: Verificar niveles de histidina, y también de carnosina y

anserina en orina, ya que son las fuentes de histidina y metilhistidina

formiminotetrahidrofolato – FIGlu en orina:a) Muy bajo, si hay deficiencia de histidasa.b) Muy alto, si hay deficiencia de TH4/folato (normalmente, una deficiencia

“adquirida”) Niveles de ácido úrico y purinas (tienen conexión con los niveles de FIGlu) Pruebas de alergias a reactivos alimenticios, químicos o inhalantes.

GENÉTICA:Autosómico recesivo

DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA:Defecto en la enzima histidasa, que provoca un incremento en la concentración de histidina

en sangre y orina. Los niveles elevados de histidina y de imidazoles (ácido imidazolepirúvico, ácido imidazoleacético, ácido imidazolepropiónico), impiden el transporte de aminoácidos al sistema nervioso central y probablemente interfieren con el crecimiento neuronal y la formación de mielina. Usualmente hay un incremento de histamina (estado “histadélico”) y una disminución en la formación de formiminotetrahidrofolato - FIGlu

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TRATAMIENTO: Dieta con restricción de la ingesta de histidina (a cantidades entre 10 y 20 mg/Kg/día) y

metilhistidina. (alimentos con péptidos anserina y carnosina - pollo, pavo, pato, conejo, res, cerdo, atún, salmón)

Régimen alimenticio que consiste en un hidrolizado proteínico específico o una mezcla de aminoácidos que contienen poco o nada de histidina. Esto, combinado con alimentos bajos en proteínas.

Dar ácido fólico, si los niveles de FIGlu son altos (porque entonces no es un problema de histidasa)

Si no hay problema de FIGlu (consistente con problema de histidasa), entonces dar el DMG (dimetilglicina), que puede o no ser de ayuda.

3.- AUTISMO PURÍNICO (diversos errores en el metabolismo purínico)

SIGNOS Y SÍNTOMAS: Agresión Auto-agresión Alopecia Inmadurez Social Irritabilidad Espasticidad Hipotonia Autismo

MARCADORES BIOQUÍMICOS:Ácido úrico elevado en orina. Se reporta como un bajo funcionamiento de adenosina-

deaminasa (AD).

PRUEBAS: Para niños: prueba de purinas en orina de 24 horas Después de la pubertad: prueba de purinas en sangre

TRATAMIENTO: Dieta baja en purinas Alopurinol

4.- AUTISMO POR INHIBICIÓN DE DPP-IV (actualmente en investigación)

SIGNOS Y SÍNTOMAS: Sintomatología autista Los síntomas mejoran gradualmente, después de una absoluta abstinencia de gluten y

caseína.

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Los síntomas empeoran con exposición a gluten o caseína, después de un período de evitación de estos elementos

Los síntomas se inician o empeoran, después de un evento que altera el sistema inmunológico

DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA:Esta proteína está aparentemente débil o inhibida y tiene múltiples funciones en diferentes

partes del cuerpo: DPPIV - dipeptidilpeptidasa IV = EC 3.4.14.5 = CD26 = Cluster Diferentiation Antigen 26 (un activador de linfocitos para células T, B y NK) = Proteína de Unión de Adenosina Deaminasa = Proteína de la superficie de la Célula de Bilis Canicular GP 110 = Inactivador de Péptido Glucagon-Like 1 (GLP-1)

Por sus múltiples funciones, produce efectos como:- Trastornos Digestivos: mala absorción, exceso de péptidos, disbiosis, alta

permeabilidad, influjo de tóxicos, sobre-carga de detoxificación.- Retoma de Exorfinas: exceso de opiáceos y desregulación en el Sistema Nervioso

Central, desarrollo neuronal anormal, cambios tróficos al tejido cerebral.

- Inhibición de la unión Adenosina-Deaminasa: Deficiencia y desregulación inmunológica, desbalance purínico y de ácidos nucléicos, exceso y metilación interrumpida de S-adenosil-Hcy

- Disfunciones de otros órganos: ducto del páncreas, membrana de micro-vellos del riñón, ducto biliar, reducción del tamaño de las criptas de la mucosa intestinal

PRUEBAS: Péptidos en orina (casomorfinas, gluteomorfinas, IAG) Análisis de orina, incluyendo ácido úrico, xantina e hipoxantina

TRATAMIENTO: Absoluta evitación de caseína, gluten y gliadina Co-factores vitamínicos para llevar a la S-adenocil-Hcy hacia la secuencia metabólica

normal de la metionina: B6, folato, B12 y en ocasiones, serina. No dar más de 5 mg/Kg de peso, de metionina. L-Glutamina Substitutos ingeribles de peptidasa digestiva activa DPP-IV (“Seren-Aid” de Klaire Labs, o

“Enzyme Aid” de Kirkman Labs) Zinc, pero NUNCA con los alimentos, porque inhibe a la DPP-IV Antioxidantes

5.- ACIDOSIS LÁCTICA

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Se trata de un hallazgo de laboratorio no específico, que está presente en diversos trastornos metabólicos y que ha sido encontrado con cierta frecuencia en el autismo.

MARCADORES BIOQUÍMICOS:Ácido Láctico/Pirúvico elevado en orina y sangre.

PRUEBAS:Niveles de Ácido Láctico/Pirúvico en orina y sangre.

DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA:La acidosis láctica indica la existencia de alguna anormalidad en la utilización del azúcar

(sacarosa, fructuosa, etc.). Esto incrementa la producción de lactato. Puede por lo tanto, ser indicativo de un trastorno congénito del metabolismo de los carbohidratos, incluyendo trastornos de la mitocondria.

TRATAMIENTO: Tiamina (a dosis farmacológicas) Dieta Cetogénica (muy baja en carbohidratos; alta en grasas y proteínas)

6.- MUCOPOLISACARIDOSIS III (SÍNDROME SANFILIPPO)

SIGNOS Y SÍNTOMAS: Aparecen entre los 2 y 6 años; hasta entonces, es un niño normal Hiperactividad Conducta Agresiva / auto-agresiva Retraso en el desarrollo Retraso en el habla: articulación deficiente y contenido pobre Deterioro de las habilidades sociales y adaptativas Evitación y pérdida de contacto Trastornos del sueño Bajo período de atención: distractibilidad severa Berrinches Epilepsia común en pacientes mayores Rigidez moderada en las articulaciones

MARCADORES BIOQUÍMICOS:Presencia de Mucopolisacáridos no-degradados: Heparan sulfate.

PRUEBAS:Prueba específica de la enzima.

GENÉTICA:Autosómico recesivo.

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DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA:Las mucopolisacaridosis (MPS)son un grupo de trastornos causados por la deficiencia de

enzimas lisosómicas que se requieren para la degradación de los mucopolisacáridos. Cuando éstos se almacenan, producen disfunciones en células, tejidos y órganos.

TRATAMIENTO:No existe ningún tratamiento específico.

7.- HIPOCALCINURIA

Se trata de un hallazgo de laboratorio no-específico que se ha encontrado en casos de autismo. Aparentemente, más del 20% de la población autista, presenta hipocalcinuria.

SIGNOS Y SÍNTOMAS:Algunas veces, auto-mutilación ocular.

MARCADORES BIOQUÍMICOS:Los valores de calcio en orina son menores a 0.7 mg/Kg/24 hrs.

PRUEBAS:Calcio en orina de 24 horas.

DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA:Se desconoce, pero siendo el Calcio uno de los elementos esenciales en el balance de los

electrolitos, puede tener relación con los problemas de regulación del pH.

TRATAMIENTO: Dieta alta en calcio Suplementos de calcio líquido (aprox. 1800 mg./día)

La HIPOCALCEMIA puede producir convulsiones con frecuencia mal diagnosticadas (no responden a los anticonvulsivos) y espasmos en las víceras abdominales (como en la Porfiria) y trastornos en el estado mental (cambios de humor, dificultades de memoria, confusión, etc).

8.- DEFICIENCIA HEREDITARIA DE FRUCTUOSA-1,6-BIFOSFATASA

SIGNOS Y SÍNTOMAS:DIGESTIVOS:- dolor abdominal- diarrea/constipación- preferencias extrañas en tipo y cantidad de comida

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- hambre constante / evitación de alimento

CONDUCTUALES:- irritabilidad- apatía/excitabilidad- comportamiento extraño- falta de respuesta al medio ambiente- confusión mental- trastornos del lenguaje

OTROS:- poliuria/anuria- cambios en la temperatura corporal- hiperventilación / apnea- taquicardia- temblor- episodios de hipoglicemia- moretones- episodios de cetosis- acidosis láctica en ayuno- Los pacientes no desarrollan aversión natural a los dulces

Recién nacido: Hiperventilación Convulsiones (?) Irritabilidad Somnolencia o coma Períodos de Apnea Disnea y Taquicardia Hipotonia Muscular Hepatomegalia (crecimiento del hígado) Moderada En raras ocasiones: Hypoglicemia con cetonuria (cuerpos cetónicos en la orina)

Los primeros ataques en el recién nacido, se resuelven rápidamente con la administración de glucosa y bicarbonato de sodio. Pueden pasar semanas o meses entre el primer ataque y los siguientes.

Episodios posteriores: Se desencadenan por infecciones febriles. Hiperventilación, temblor, letargia, coma y convulsiones Algunas veces: Apnea y paro cardiaco

Los síntomas aumentan, disminuyen o incluso desaparecen, dependiendo de dos factores:

1.- Cantidad de Fructuosa/Sucrosa ingerida2.- Severidad del trastorno

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Otros problemas que se producen como consecuencia de la inadecuada metabolización de la fructuosa. Ello se debe a que se trata de una cadena básica (carbohidratos), cuyos elementos para transformaciones sucesivas son también parte de otras cadenas. Así, se acumulan sustancias tóxicas como ácido úrico y sus precursores, baja el fósforo, esencial para muchos otros procesos, se provoca una baja en la glucosa (hipoglucemia) temporal, con los consecuentes problemas de acidosis y bajas en el potasio (esencial para la transmisión eléctrica a nivel cerebral), disponible.

Tanto el ayuno, como la ingestión de fructuosa/sucrosa, pueden precipitar las crisis.

MARCADORES BIOQUÍMICOS: Lactato, cetonas, alanina y ácido úrico elevados en sangre Glycerol en orina durante ayuno Glycerol-3-phosphate durante los episodios de hipoglicemia (orina)

EEG: Anormal

PRUEBAS:Carga de Frucutosa (200 mg/Kg) intravenosa, para medir los niveles de:Alanina, Lactato, Fósforo, Urato, Glucosa, HCO3 (Bicarbonato) y pH. Estos cambios ocurren

después de un cierto tiempo de haber ingerido la Fructuosa, pero luego vuelve la normalidad, por lo que sería necesario hacer la medición justo en el tiempo en que están alterados

Una forma práctica de detectar el problema, es intentar una dieta libre de fructuosa y sucrosa durante al menos siete días, y al octavo hacer un ensayo de sobre-exposición. Esto es un buen indicador de la presencia del problema.

Por otra parte, es muy probable que otros miembros de la familia padezcan el mismo problema de metabolización de la fructuosa, aunque en niveles muy bajos. Esto puede identificarse, si la persona evita normalmente las frutas y/o verduras porque “no me gustan” o “me caen pesado al estómago”, siente malestar estomacal cuando las ingiere (gases, cólicos, dolor, diarrea/constipación, etc.).

DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA:La fructosa 1,6-bifosfatasa es una enzima clave para la glucogénesis (formación de la

glucosa). Su inactividad impide la formación interna de glucosa a partir de sus precursores: lactato, glicerol y aminoácidos glucogénicos como la alanina.

TRATAMIENTO:ATAQUES AGUDOS:

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Corrección de la hipoglicemia mediante GALACTOSA, GLUCOSA o DEXTROSA por vía oral

Corrección de la acidosis con Bicarbonato de Sodio Aliviar malestar estomacal

REGULARMENTE: Evitar el ayuno Administrar Potasio, para evitar los trastornos al SNC por hipokalemia En caso de acidosis, administrar bicarbonato de sodio Dieta: Limitada ingesta de Fructuosa, Sucrosa y Sorbitol Bajo consumo de grasa Bajo consumo de proteínas Ácido Fólico (?)

9.- ABSORCIÓN DEFICIENTE DE FRUCUTOSA

SIGNOS Y SÍNTOMAS:Abdominales: Inflamación Retortijones Dolor Flatulencia (gases) Diarrea acuosaDespués de la ingesta de fructuosa.

Nunca se ha relacionado con conductas anormales y el defecto bioquímico básico no ha sido establecido.

10.- TIROSINEMIA NEONATAL

SIGNOS Y SÍNTOMAS: Mayor prevalencia en varones y bebés prematuros Letargia Dificultad para tragar Afectación de la actividad motora Ictericia prolongada Retardo mental leve Habilidades psico-linguísticas disminuídas

MARCADORES BIOQUÍMICOS: Altos niveles de tirosina en sangre y orina. Altos niveles de galactosa, fenilalanina, histidina y colesterol Acidosis metabólica

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PRUEBAS: Sangre: Niveles de tirosina y fenilalanina Orina: Niveles de Tyrosina, PHPAA, PHPLA, PHPPA, N-Acetiltirosina y p-tiramina.

DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA:Deficiencia de la enzima oxidasa p-hidroxifenilpiruvato

TRATAMIENTO: Dieta: reducción de la ingesta de proteínas a un máximo de 2 a 3 g/Kg/día Suplemento de ácido ascórbico de 100 mg, cuatro veces al día

11.- SÍNDROME HHH (Hiperornitinemia-Hiperamonemia-Homocitrulinuria)

SIGNOS Y SÍNTOMAS: Etapa neo-natal sin contratiempos, mientras se alimente de pecho materno Hiperamonemia intermitente Muchos rehusan comer Cuando comen alimentos altos en proteínas: vómito, letargia e inclusive coma Después de la infancia, la mayoría prefieren alimentos bajos en proteínas: evitan la leche

y la carne Periodos de letargia, vómito, ataxia o coreoatetosis Retraso en el desarrollo Crecimiento inadecuado Desde inteligencia normal, hasta retraso mental Tendencia a sangrar Algunas veces: Hipotonia muscular Espasticidad Convulsiones

MARCADORES BIOQUÍMICOS: Los niveles de ornitina en plasma, van de 200 a 1100 mM (normal: 40 a120 mM) El amonio en plasma se incrementa después de la ingesta de proteínas Incremento de la excreción urinaria de ornitina Frecuentemente altos niveles de glutamina y alanina Baja excreción de creatinina Elevada excreción de ácido orótico Encontrar niveles normales en período neo-natal, no excluye la presencia del trastorno

GENÉTICA:Autosómico recesivoCromosoma 13 (?)

DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA:

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Probablemente incluye un transporte insuficiente de ornitina hacia la mitocondria, con lo que se acumula ornitina en el citoplasma, además de haber poca ornitina intra-mitocondrial. Estos factores causan una ureagénesis deficiente y la aciduria orótica, así como la acumulación de amonia y la aversión a las proteínas.

TRATAMIENTO: Dieta: restricción de proteínas (de 1.2 a 1.5 g/kg/día) Suplemento de Ornitina (0.5 a 1.0 mmol/Kg/día) dividido en tres dosis.

12.- ERRORES DE NACIMIENTO EN LA SÍNTESIS DE UREA (CPSD, OTCD, ASD, ALD)

SIGNOS Y SÍNTOMAS: Puede aparecer en la etapa neonatal, y entonces es fatal; o bien, aparecer

posteriormente, con diferentes grados de severidad. Anormalidades en el cabello Infantes: episodios asociados con el cambio de la leche materna o fórmula de bajas

proteínas, hacia la leche de vaca. Niños mayores y adultos: asociado a comidas con alto contenido de proteínas Las infecciones pueden precipitar los síntomas En los episodios de hiperamonemia: Vómito Estado mental anormal Letargia Somnolencia, que con frecuencia progresa hasta el coma Irritabilidad Agitación Agresión, enojo Desorientación Ataxia Desinterés en su entorno Hiperventilación y alcalosis respiratoria Convulsiones Retraso en el crecimiento físico Retraso del desarrollo

La hiperamonemia provoca la inflamación del cerebro como consecuencia de la inflamación del los astrocitos (células cerebrales afectadas). Se piensa que la inflamación de los astrocitos está en función de los efectos osmóticos de la glutamina, cuyas concentraciones en cerebro se incrementan 10 mmol/Kg durante la hiperamonemia experimental.

MARCADORES BIOQUÍMICOS: Los niveles de citrulina en plasma se encuentran entre 1000 y 5000 mM (normal: 10 a 20

mM) Los niveles de Glutamina y Alanina están también incrementados

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PRUEBAS:Nivel de glutamina en plasma

GENÉTICA:OTCD está ligado al cromosoma XLos demás, son trastornos autosómico-recesivos

DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA:Para evitar la acumulación de componentes tóxicos nitrogénicos, el ciclo de la urea se

cambia para incorporar el nitrógeno no utilizado, en la urea. Se incluyen cuatro trastornos que impiden el adecuado funcionamiento de este ciclo, y cada uno de ellos recibe el nombre de la enzima deficiente: carbamyl phosphate synthetase (CPSD), ornithine transcarbamylase (OTCD), arginosuccinic acid synthetase (ASD) y arginosuccinase (ALD).

TRATAMIENTO: Dieta: Mantener una dieta baja en proteínas y activar otras vías para la síntesis y

excreción del nitrógeno de deshecho. Mantener los niveles de glutamina en plasma cerca de la normalidad En episodios leves: interrumpir la ingesta de proteínas y/o administrar glucosa

intravenosa

13.- DEFICIENCIA DE SINTETASA - GLUTATIÓN

SIGNOS Y SÍNTOMAS: La afectación al SNC tiene gran variabilidad Efecto en las funciones intelectuales y motoras Retardo mental progresivo La bilirrubinemia neo-natal es común Episodios recurrentes de infecciones bacteriales Los exámenes patológicos han mostrado atrofia selectiva de la capa de células

granulosas del cerebelo y lesiones focales en la corteza fronto-parietal, la corteza visual y el tálamo

MARCADORES BIOQUÍMICOS: Excreciones masivas de 5-oxoprolina Acidosis metabólica Tendencia a la hemólisis

TRATAMIENTO: Corrección de la acidosis con bicarbonato o citrato Evitación de los medicamentos cuya detoxificación involucre reacciones con el glutatión:

acetaminofén Dosis masivas de alfa-tocoferol

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Grandes dosis de Vitamina E

14.- SÍNDROME DE INTOLERANCIA AL GLYCEROL

SIGNOS Y SÍNTOMAS: Episodios de sudoración, irritabilidad, confusión, marcada letargia y coma La hipoglicemia y las convulsiones son variables en cada caso Antecedentes de haber nacido prematuramente Alto umbral al dolor y respuesta disminuida ante el mismo Irritabilidad matutina que se alivia con el alimento

PRUEBAS:Prueba con una carga de glicerol

TRATAMIENTO: Dieta baja en grasas con pequeñas comidas frecuentes Suplemento de Ácido Fólico

15.- PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA

SIGNOS Y SÍNTOMAS: Episodios de: Dolor abdominal Vómito Constipación Diarrea Dolor de extremidades, cabeza, cuello o pecho Debilidad Muscular Pérdida sensorial Convulsiones Retención urinaria (anuria) En casos severos, la orina es color vino tinto Neuropatías múltiples Ansiedad, inquietud, insomnio, paranoia y depresión Alucinaciones y conducta violenta Algunas personas los llaman “Histéricos”

GENÉTICA:Cromosoma 11q23

TRATAMIENTO: Entre ataques: Control nutricional adecuado

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Evitación de los medicamentos que exacerban la profiria (barbitúricos, carbamazepina, ergotamina, ácido valproico, etc.)

Suplementos de Zinc. Agentes quelantes, piridoxina (B-6), Vitamina E, Ácido Fólico y corticoesteroides

Durante el ataque: Incrementar la ingesta de carbohidratos Disminuir el dolor con dosis frecuentes de analgésicos narcóticos

16.- DEFICIENCIA DE BIOTINIDASA

SIGNOS Y SÍNTOMAS: Se presenta entre la semana y los dos años Convulsiones mioclónicas e hipotonia Ataxia Hiperventilación, apnea o problemas respiratorios Retraso del desarrollo Alopecia parcial o total Conjuntivitis y problemas visuales Aciduria orgánica Aciduria metabólica Disfunción en la inmuno-regulación (Candidiasis) Degeneración cerebelar Mielinización defectuosa

MARCADORES BIOQUÍMICOS: Acidosis ceto-láctica Hiperamonemia Aciduria Orgánica Niveles de biotina en suero: de bajo a normal

PRUEBAS:Se mide la actividad de biotinidasa en suero sanguíneo


DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA:Hay un defecto en el ciclo de la utilización de la biotina, que da como resultado una

deficiencia múltiple de carboxilasa.

TRATAMIENTO:Exitoso con dosis farmacológicas de biotina (entre 5 y 20 mg/día).

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17.- TRASTORNO DE HARTNUP

SIGNOS Y SÍNTOMAS: Las anormalidades clínicas son intermitentes Salpullido por sensibilidad a la luz Ataxia intermitente EEG: inmadurez eléctrica o disritmia cerebral general Ansiedad e irritabilidad Algunos presentan trastornos psiquiátricos: Inestabilidad emocional Depresión y explosiones de enojo y rabia Llanto continuo Confusión Agresión Repeticiones sin sentido Incontinencia

MARCADORES BIOQUÍMICOS: Patrón de la excreción renal de aminoácidos: Aminoácidos totales en ayunas: Alto Con carga oral de proteínas: Muy Alto Teorina, Tirosina & Histidina - Altos Taurina, Prolina, Cistina & Lisina – Bajo Aminoácidos en sangre: normal o bajo Excreción renal de ácidos indólicos – Muy Alto

PRUEBAS:Patrón de aminoácidos urinarios

GENÉTICA:Autosómico recesivo.

DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA:Problema que involucra el transporte de los aminoácidos neutrales limitado hacia los riñones

y el intestino delgado

TRATAMIENTO: Ácido nicotínico o Nicotinamida (50 a 300 mg/día) Dieta alta en proteínas y/o suplementos de proteínas

18.- HOMOCISTINURIA (tipo: Deficiencia de Synthase-Cystathione B) SIGNOS Y SÍNTOMAS: Trombosis arterial y venosa en muchos órganos, incluyendo el cerebro

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Anormalidades esqueléticas: osteoporosis, escoliosis, pie plano, vértebra bicóncava o “vértebra de pescado”

Ojos: lentes ectópicos, iridonesis, miopía, nistagmus (mirada lateral) Fotofobia Trombosis de los senos venosos cerebrales Disfunciones del SNC: Retardo mental leve o severo Retraso motor Caminado “de pato” Convulsiones (10 a 15%) Trastornos emocionales: episodios depresivos, conducta anormal, etc.

MARCADORES BIOQUÍMICOS:Homocistina en orina

PRUEBAS:Metionina, homocisteina & homocistina – Altas en orina


DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA:El metabolismo de la metionina está obstruido, resultando en una acumulación de

homocistina

TRATAMIENTO: Dieta retringida en Metionina Terapia de piridoxina (B-6) Suplementos de cistina y betaina Ácido Fólico y B12

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