Rédito diagnóstico de la Resonancia Magnética y el Estudio por Congelación Intraoperatorio en la determinación de la invasión miometrial profunda en cáncer de endometrio. AUTORES Sánchez María Florencia 1. mfsanchez9@gmail.com Causa Andrieu Pamela Inés 3. Pamela.causa@hospitalitaliano.org.ar Latapie Carolina 1. carolina.latapie@hospitalitaliano.org.ar Saez Perrotta Marie Catherine 1. marie.saez@hospitalitaliano.org.ar Napoli Noelia 3. maria.napoli@hospitalitaliano.org.ar Perrotta Myriam 2. myriam.perrotta@hospitalitaliano.org.ar Chacón Carolina Rosa Beatriz 3. carolina.chacon@hospitalitaliano.org.ar Wernicke Alejandra 1. alejandra.wernicke@hospitalitaliano.org.ar

Servicios de Anatomía Patológica 1, Ginecología Oncológica 2 , y Diagnóstico por Imágenes 3.

Hospital Italiano de Buenos Aires. Tte. Gral. Juan Domingo Perón 4190, 1199, CABA. Argentina. Conflictos de interes: No existieron. Fuentes de financaciacion: No existieron. Aprobado por el Comité de Etica de Protocolos de Investigacion: 3616. RESUMEN Antecedentes y objetivos: El tratamiento estándar para el adenocarcinoma de endometrio (CE) es la histerectomía simple con la salpingo-ooforectomía bilateral. Los pacientes dentro del grupo de riesgo alto son los que se benefician de

la linfadenectomía lumboaórtica. En dicho grupo se encuentran los que presentan grado y subtipo histológico de mal pronóstico y profundidad de invasión miometrial (IM) superior al 50% (M2). Éste último parámetro puede ser brindado por el estudio intraoperatorio por congelación (EIC) y la Resonancia Magnética (RM) contribuyendo a decidir quiénes se beneficiarán de la linfadenectomía. El objetivo es establecer el rédito diagnóstico de RM y EIC para determinar la presencia de M2 en pacientes con CE. Materiales y métodos: Estudio de tipo retrospectivo, cohorte, y analítico. Se incluyeron pacientes de sexo femenino con diagnóstico histopatológico de CE que se realizaron la RM inicial o basal y se intervinieron quirúrgicamente en nuestra institución entre 01/01/2010 y 31/12/2017. Se estudiaron los informes de las RM y EIC y se los compararon con los datos del informe de anatomía-patológica. Se efectuó un análisis estadístico de Sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) de ambos test diagnósticos. Así también, se calculó la tasa de precisión diagnóstica de cada método discriminado el porcentaje de subestimación y sobrestimación. Finalmente, se calculó el valor predictivo de la RM para determinar la presencia de M2 ajustándolo por las variables histológicas de mal pronóstico conocidas. Resultados: Para la determinación de M2 la RM presento una S del 63 %, E del 87 %, VPP del 73 %, y VPN del 81 %. La tasa de precisión diagnóstica fue del 78.8 %, del porcentaje restante (36.85 %) la mayor proporción de casos presentó subestimación de M2. Por su parte, el EIC presentó una S del 69 %, E del 86.7 %, VPP del 69 %, y VPN del 86 %. La tasa de precisión diagnóstica fue del 81.5 %, del porcentaje restante (18.5%), la mayor parte de los casos presentó subestimación de M2. Conclusiones: La RM presenta un adecuado rédito diagnóstico en la evaluación de la profundidad y localización de la invasión miometrial, así como en determinar factores que puedan resultar confundidores. Dicha contribución sumado al buen rédito diagnóstico que presenta el EIC es que ambos métodos ayudan a disminuir el número innecesario de linfadenectomías, con la morbi-mortalidad y los costos en salud asociados. PALABRAS CLAVES: neoplasias endometriales, resonancia magnética, evaluación intraoperatoria, linfadenectomía. ABSTRACT Background / Objectives Standard treatment for adenocarcinoid endometrial carcinoma (EC) is simple hysterectomy with salpingo oophorectomy. Additional lumboaortic lymphadenectomy is recommended in high risk patients, which are those with poor prognostic histology grade and type and/or deep myometrial invasion (M2). The latter can be accurately assessed by Magnetic Resonance Imaging (MRI) and Frozen Section (FS) helping to define who will benefit the most from lymphadenectomy. Our aim is to determine the diagnostic performance of MRI and FS diagnosing M2. Methods and materials Retrospective, cohort, and analytic study was done.

Female adults patients with histology proven EC, initial MRI, and surgery done at our institution from 01/01/2010 to 31/12/2017 were included. MRI and FS reports were evaluated and compared to the final pathology report. Sensitivity (SN), specificity (SP), positive predictive value (PPV), and negative predictive value (NPV) for each test assessing M2 were calculated. Also, accuracy test of each test were calculated, differentiating the over and under diagnosis proportions. Finally, the predictive value of MRI, taking into account poor prognostic histology variables, were estimated. Results MRI had SN 63%, SP 87%, PVV 73%, and NPV 81% assessing M2. Accuracy test was 78.8 % and 36.85% of the discordance was because of underdiagnosis. A high likelihood ratio of poor outcome, adjusting by histology, showed MRI also. FS had SN 69 %, SP 86.7 %, PVV 69 %, and NPV 83 % assessing M2. Accuracy test was 81.5 % and 18.5 % of the discordance was because of underdiagnosis. Conclusions MRI has good diagnostic performance assessing the deep and localization of myometrial invasion in EC, telling also possible confounding factors. This contribution in addition to the excellent diagnostic performance of FS help to diminish the unnecessary numbers of lymphadenectomies, with the patient morbidity and health-cost associated. KEY WORDS: Endometrial Neoplasms, Magnetic Resonance Imaging, Frozen Sections, Lymph Node Excision. INTRODUCCIÓN El cáncer de endometrio (CE) es el segundo cáncer ginecológico que se presenta con mayor frecuencia en Argentina, después del carcinoma de cuello uterino 1. En Estados Unidos hay 60.000 nuevos casos por año y la mortalidad es de 1.7 - 2.4 / 100.000 habitantes 2. La mayoría de los casos son esporádicos y menos del 5% se asocian al síndrome de Lynch, donde existe alteración en la reparación de los genes MLH1, MSH2, MSH6, y PMS2 3 . Bockman en 1983 sugirió una clasificación del CE en base a la clínica, epidemiología, y perfil endocrino-metabólico en dos subgrupos. Los tumores tipo I son aquellos adenocarcinomas endometrioides, estrógeno-dependientes, y asociados a lesiones precursoras, como la neoplasia intraepitelial endometrial, que habitualmente presentan buen pronóstico. Se asocian con alteraciones en los genes PTEN, KRAS, CTNNB1, y/o PIK3CA, entre otros. Mientras que los tipos II, incluyen a los adenocarcinomas endometrioides con grado histológico G3 y los no endometrioides, como los carcinomas serosos, carcinosarcomas y carcinoma de células claras, que son más agresivos y de peor pronóstico y se asocian, en su mayoría, con alteraciones del gen p53 4 . Histológicamente el CE puede presentar diferentes formas de invasión miometrial (IM), ya sea como frente amplio expansivo o en forma difusa como masa, cordones, clústeres de células, y en glándulas individuales. Este proceso se acompaña de una respuesta estromal desmoplásica de tejido fibroso e inflamación crónica 5.

International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) utiliza la profundidad de IM y el compromiso de órganos y tejidos adyacentes como criterio de estadificación del CE. Dentro el estadio I lo divide en IA cuando el tumor invade menos del 50% del miometrio (M1) y IB cuando es mayor al 50% (M2), que implica mayor riesgo de invasión del espacio linfovascular con el consiguiente riesgo de diseminación ganglionar y probable recaída 6-9,. De esta forma, el estadio IA presenta una sobrevida global del 88% al 91% a los 5 años, mientras que la sobrevida decae en un 81% en el estadio IB 10. Numerosos estudios demostraron que el estadio IA de FIGO presenta 5% de riesgo de diseminación linfática no demostrando beneficio en la sobrevida con linfadenectomías de rutina 11 - 13 y por el contrario, aumenta la morbilidad de dicho grupo de pacientes 14. El tratamiento estándar para CE es la histerectomía con la salpingo-ooforectomía bilateral (AHT). Se ha establecido que las pacientes de alto riesgo son las que se benefician de la linfadenectomía lumboaórtica 15,16. Dentro de este grupo se incluyen a los subtipos histológicos correspondientes a carcinomas endometrioides grado 3, a los carcinomas de células claras, carcinoma seroso, carcinosarcoma, carcinomas desdiferenciado e indiferenciado, entre otros; que presentan invasión del cuello uterino, o con M2. Esta información es brindada por el examen clínico y el análisis de la biopsia inicial 17, 18. La presencia de M2 es evaluada en el acto quirúrgico mediante el EIC y además puede ser evaluada por la Resonancia Magnética (RM), método recomendado por el American College of Radiologists y European Society of Radiology, para la evaluación y estadificación del CE 19. Ambos constituyen herramientas que predicen con variada exactitud la IM y de esta forma contribuyen a disminuir las linfadenectomías innecesarias, con las consecuentes implicancias para la paciente y el sistema de salud (Figura 1).

Figura 1 Nuestro objetivo principal es calcular el rédito diagnóstico de la RM y EIC para determinar la presencia de M2 en CE. Como objetivo secundario, planteamos calcular la tasa de precisión diagnóstica de ambos métodos para determinar M2 y discriminar el porcentaje de subestimación y sobrestimación. Y como objetivo terciario, nos planteamos estimar la capacidad predictiva de la RM para determinar la presencia de M2 ajustándolo por las variables histológicas de mal pronóstico conocidas. MATERIALES Y MÉTODOS Conforme a la Ley Nacional de Protección de Datos Personales 25.326 (Ley de Habeas Data) y previa autorización del Comité de Ética en los Protocolos de Investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina, se realizó un estudio de tipo retrospectivo, cohorte, y analítico. Se utilizó una base de datos con 227 pacientes con CE evaluadas en el servicio de Ginecología Oncológica del Hospital Italiano de Buenos Aires, en el período transcurrido entre el 1 de enero 2010 y el 31 de diciembre 2017. Se incluyeron 160 pacientes con cáncer de endometrio diagnosticadas por biopsia histeroscópica,

independientemente de su tipo y grado histológico, que presentan RM prequirúrgica, y que fueron intervenidas quirúrgicamente en nuestra institución, en el período de estudio. Se excluyeron 67 pacientes por no presentar RM previa a la AHT, falta de seguimiento, o por falta de datos en la historia clínica. La adquisición de las RM de abdomen y pelvis con gadolinio se realizó en equipos 1.5 T (Magnetom Avanto y Essenza Siemens, Erlangen, Germany) y 3.0 T (Ingenia, Philips Medical System), utilizando bobinas de cuerpo de superficie. Se obtuvieron secuencias T2 en plano axial, sagital, y coronal con respecto al endometrio, secuencia de difusión (valor b: 0-40-800 s/mm2), y T1 supresión de la grasa sin y con contraste endovenoso, con evaluación dinámica del contraste endovenoso en tiempos arterial, arterio-venoso, y venoso (VIBE / Siemens, Munich, Germany). El EIC se realizó mediante el análisis macroscópico de la pieza operatoria. Se localizó el foco de mayor infiltración del miometrio, guiado por lo brindado por la RM, y se realizaron cortes por congelación en criostato. Se colorearon con técnicas de hematoxilina-eosina. Se incluyeron 119 pacientes de las 160, ya que las restantes presentaron subtipos histológicos de alto riesgo y/o grado histológico III. Se estudiaron los informes de las RM y las fichas de EIC y se los comparó con los datos del M final del informe de la anatomía patológica (AP). Se efectuaron un análisis estadístico de sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) de ambos test diagnósticos. Así también, se calculó el valor predictivo de la RM para determinar la presencia de M2 ajustándolo por las variables histológicas de mal pronóstico conocidas. RESULTADOS Se analizaron un total de 160 pacientes con diagnóstico de CE, evaluadas con RM preoperatoria y se presentan en la Tabla 1. Los pacientes presentaron una media de 65.78 años (DE: 10,8 años).

Características demográficas

(n=160) Edad promedio

65.78 años Desvío

Estándar: 10.87 años

Estadio inicial de FIGO (n = 160)

Estadio Frecuencia

Diagnostico histológico por

biopsia histeroscopica

(n=160)

Subtipo y grado Frecuencia 1 A 95 (59.3 %)

Endometrioide 128 (80 %) 1B 43 (26.8 %)

G1 86 (53.75 %) 2 0

G2 32 (20 %) 3 A 10 (6.25%)

G3 10 (6.25 %) 3B 1 (0.6%)

Seroso 15 (9.37 %) 3 C1 4 (2.5 %)

Carcino-sarcoma 7 (4.37 %) 3 C2 6 (3.7 %)

Mixto 4 (2.5 %) 4 A 1 (0.6 %)

Indeferenciado 2 (1.25 %) 4 B 0

Células claras 2 (1,25 %)

Tabla 1 La frecuencia de presentación de M1 y M2 por RM se presenta en la Tabla 2. Se realizó EIC en 119 pacientes (74.3%), los 41 casos restantes no se realizó EIC por presentar subtipos histológicos de alto riesgo y/o grado histológico 3. La frecuencia de presentación de M1 y M2 por EIC se presenta en la Tabla 2.

RM (n=160) EIC

(n=119) P

(n=160)

M1 111 (69.38 %) 83 (69.74 %) 103 (64.3 %)

M2 49 (30.63 %) 36 (30.25 %) 57 (35.6 %)

Tabla 2 El análisis estadístico de S, E, VPP, y VPN, con su respectivo intervalo de confianza del 95%, de la RM y EIC para determinar M2 se presenta en la Tabla 3.

S E VPP VPN

RM 63 % (49 – 75) 87 %(79 - 93) 73 % (58 – 85) 81 % (72 – 87)

EIC 69 % (51 - 83) 86.7 % (77 – 93) 69 % (51 - 83) 86 % (77 - 93)

Tabla 3 La tasa de precisión diagnóstica y la frecuencia de subestimación y sobrestimación de M2 tanto por RM como EIC se presentan en la Tabla 4.

RM (n=160) EIC

(n=119)

Tasa de precisión

diagnostica 78.75 % 81.51 %

Subestimación 21 (36.84 %) 25 (21 %)

Sobrestimación 13 (12.62 %) 11 (9.24 %)

Tabla 4

Desdiferenciado 1 (0.62 %)

Finalmente, hemos documentado una fuerte asociación entre el resultado de la RM y el análisis AP final para determinar la presencia de M2 (OR: 11.3 IC 95% 5-27) aun ajustándolo por los subtipos histológicos de alto riesgo y/o grado histológico III. Los resultados fueron considerados significativos cuando el valor de p fue inferior a 0.05. Se analizaron los datos con el software Stata/IC (Data analysis and statistical software).

DISCUSIÓN En nuestra experiencia, y similar a lo reportado en la literatura, la RM presenta una buena S (60%), E (90%), VPP (70%), y VPN (80%) para determinar la presencia de M2 17, 20, 21, 22. Si bien en nuestra población de estudio se incluyen pacientes que presentan otros factores de mal pronóstico, independientemente del grado de invasión miometrial, nos interesa destacar que más del 70% de nuestra población corresponden a al tipo histológico endometrioide y de bajo grado. Realizando un análisis estadístico de riesgo, encontramos que la tendencia predictiva de la RM se mantiene aún ajustándolo por los subtipos histológicos de alto riesgo y/o grado histológico III, por lo que consideramos que nuestros resultados son asemejados a los de la literatura, y fundamentalmente, de relevancia clínica (Figura 2).

Figura 1 La gran parte de los casos discordantes se debieron a dificultades técnicas o anatómicas que llevaron a una incorrecta interpretación de la invasión miometrial profunda. La subestimación se relaciona con la presencia de adenomiosis, miomas corporales, úteros involutivos con miometrio adelgazado o distendido, y/o artefactos técnicos. Mientras que se podría explicar la sobreestimación de la invasión miometrial por imágenes a la presencia de desmoplasia y/o edema estromal que dificulta la lectura del tumor por RM 5 (Figura 3).

Figura 2 Existen herramientas técnicas en RM que contribuyen a disminuir la tasa de error. Una de ellas es la adquisición de cortes axiales en T2 perpendiculares al eje mayor de la cavidad endometrial, que permiten evaluar con precisión la extensión axial del tumor. Por otro lado, las secuencias avanzadas de difusión (DWI-ADC) y la valoración dinámica posterior a la administración de contraste permiten incrementar la diferenciación entre la interfaz miometrio - tumor y mejorar la determinación de la IM. Esto es util cuando el tumor es isointenso al miometrio en T2, el utero es involutivo, el tumor crece hacia las regiones cornuales, o bien existe adenomiosis y/o miomas asociados. Es por lo anteriormente mencionado que se considera que las secuencias T2, DWI-ADC, y VIBE son la combinación adecuada (“one-stop-shop”) para la correcta estadificación preoperatoria 4 . Así también, tanto en nuestra experiencia como en la literatura, el EIC presenta una muy buena S, E, VPP, y VPN para determinar la presencia de M2 23-25. Los casos discordantes se debieron en mayor medida, a una sobreestimación del grado de invasión miometrial debido a la extensión tumoral a través de focos de adenomiosis y a la presencia de leiomiomas que deforman la cavidad uterina. Podrían haberse prevenido mediante la realización de cortes sucesivos por congelación del resto de la cavidad uterina. Si bien el N es menor debido a que a no todas las pacientes se les realizó EIC, los resultados fueron dentro del 95% IC (Figura 4).

Figura 3 Nos interesa remarcar el buen rédito diagnóstico que posee la RM y el EIC para determinar la presencia de M2. El aporte de la RM al informar el sitio probable de mayor invasión guia al patólogo durante EIC y de esta forma ambos métodos contribuyen optimizar la toma de decisiones en el acto quirúrgico. Algunos grupos han implementado la utilización de la biopsia del ganglio centinela con su estudio histopatológico en diferido. Se realiza en aquellos pacientes con enfermedad aparentemente confinada al endometrio y sin metástasis demostrada para definir la necesidad de linfadenectomía 26-28 Asì también, en los últimos años, numerosos estudios han analizado el perfil genómico de los tumores de endometrio y se ha propuesto una clasificación molecular que permite obtener información pronóstica independiente de los factores morfológicos ya establecidos. En un futuro, con esta herramienta al ser utilizada en forma rutinaria, permitirá sumar criterios para guiar el tratamiento de las personas con cáncer de endometrio 29. Ambas perspectivas las dejamos en consideración para futuras investigaciones por parte de nuestro equipo. CONCLUSIÓN La RM presenta un adecuado rédito diagnóstico en la evaluación de la profundidad y localización de la invasión miometrial así como en determinar factores que puedan resultar confundidores. Dicha contribución, sumado al buen rédito diagnóstico que presenta el EIC, se traduce en que ambos métodos ayudan a disminuir el número innecesario de linfadenectomías, con la morbi-mortalidad y los costos en salud asociados. EPIGRAFES Figura 1 Algoritmo resumen del manejo de las pacientes con cancer de endometrio, destacando el aporte de la RM y la biopsia inicial. Figura 2

(A) RM T2 sagital. (B) RM T2 sagital con esquema. (C) RM T2 axial. (D) EIC: Pieza macroscópica. (E) Anatomía patológica. H/E 400x.

Paciente femenina de 54 años de edad, G2P2, en estudio para estadificación inicial de adenocarcinoma de endometrio subtipo endometrioide y de bajo grado (G1). RM inicial (A, B, y C). Se evidencio una formación tumoral de señal intermedia en T2 (flechas rojas), restricción en DWI/ADC, y realce intenso tras la administración de gadolinio (no se presentan las imágenes de estas dos últimas características). Se visualiza que el miometrio interno presenta adenomiosis difusa (flecha rosa) y la formación tumoral la está invadiendo, sin impresionar comprometer el miometrio profundo. Se concluyó como M1. EIC (D): se discrimino en el acto quirúrgico el proceso tumoral (flecha roja) y la adenomiosis difusa con áreas hemorrágicas (flecha rosa). Se concluyó como M1. Anatomía patológica (E): Revelo un adenocarcinoma endometroide G1 M1 con extensión a través de la adenomiosis. Se confirmó los hallazgos de la EIC.

Figura 3

(A) RM T2 sagital. (B) RM T2 sagital con esquema. (C) RM T2 axial. (D) EIC: Pieza macroscópica. (E) Anatomía patológica. H/E 400x.

Paciente femenina de 52 años de edad, G2P2, en estudio para estadificación inicial de adenocarcinoma de endometrio subtipo endometrioide y de moderado grado (G2). RM inicial (A, B, y C). Se evidencio una formación tumoral de señal intermedia en T2 (flechas rojas), restricción en DWI/ADC, y realce intenso tras la administración de gadolinio (no se presentan las imágenes de estas dos últimas características) que ocupaba la pared anterior uterina (flecha y ovalo roja). Impresiona comprometer al miometrio profundo (ovalo violeta). Se concluyó como M2. Se visualizó un pequeño mioma intramural adyacente (flecha verde). EIC (D): se discrimino en el acto quirúrgico el proceso tumoral (flecha roja) y el leiomioma posterior (flecha verde). Se concluyó como M2. Anatomía patológica (E): Demuestra un adenocarcinoma endometroide G2 con invasión profunda del miometrio M2, con proximidad a la serosa uterina. Se confirmó los hallazgos de la EIC y RM. Figura 4

(A) RM T2 sagital. (B) RM T2 sagital con esquema. (C) RM T2 axial. (D) EIC: Pieza macroscópica. (E) Anatomía patológica. H/E 400x.

Paciente femenina de 68 años de edad, G3P3, en estudio para estadificación inicial de adenocarcinoma de endometrio subtipo endometrioide y de bajo grado (G1). RM inicial (A, B, y C). Se evidencio una formación tumoral de señal intermedia en T2 (flechas rojas), restricción en DWI/ADC, y realce intenso tras la administración de gadolinio (no se presentan las imágenes de estas dos últimas características) que ocupaba la pared anterior uterina (flecha y ovalo roja). Impresiona comprometer al miometrio profundo (ovalo violeta). Se concluyó como M2. Se visualizó un pequeño mioma intramural posterior (flecha verde). EIC (D): se discrimino en el acto quirúrgico el proceso tumoral (flecha roja) y el leiomioma posterior (flecha verde). Se concluyó como M1. Anatomía patológica (E): Revela la presencia de un adenocarcinoma endometroide G1 con invasión inicial M1. Se confirmó los hallazgos de la EIC y RM. En dicho caso, la RM brindó un falso positivo. En un análisis retrospectivo se visualizó que el artefacto por movimiento había llevado a la confusión. BIBLIOGRAFÍA

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