Con el fin de facilitar y ordenar el estudio, si se va a adicionar una pregunta, por favor buscar el tema y poner sus preguntas/respuestas en el tema correspondiente. También las dudas sería mejor hacerlas como comentarios para que así se enteren cuando las preguntas sean resueltas.

PREGUNTAS GENERALES

● Diferencia entre rendimiento y valoración. Rendimiento es una relación entre el producto final obtenido de una síntesis, en este caso, y la materia prima inicial desde la que se partió, mientras que la valoración consistente en la evaluación del producto final obtenido.

● ¿Cómo es la recristalización, en qué se basa y cómo se hace?Esta técnica se fundamenta en aprovechar la diferencia de solubilidad del compuesto en frío y en caliente teniendo como disolvente idóneo para la recristalización aquel donde el compuesto sea soluble en caliente y la impureza lo sea en frío. Adicionalmente se toma ventaja de la capacidad del carbón activado de adsorber sustancias capaces de formar puentes de hidrógeno adsorbiendo preferiblemente a la impureza, en virtud de la baja concentración de ésta vs. la alta concentración del compuesto de interés.

● Semisíntesis y síntesis total, qué es, clasificar las prácticas que hicimos.Semísíntesis: Es el proceso por el cual los productos finales se obtienen a partir de sustancias o compuestos precursores provenientes de fuentes naturales o biológicas como por ejemplo, microorganismos, plantas, animales, etc. A diferencia de la síntesis total, en este caso se ve facilitada la obtención de moléculas complejas, con características químicas ya presentes en los precursores.

- Ácido azeláico (precursor: ácido ricinoléico).- Estearatos (precursor: sebo - ácido esteáricotriple prensado).

Síntesis total o síntesis completa: Es el proceso por el cual los productos finales se obtienen a partir de precursores disponibles originados por reacciones químicas, sin la ayuda de procesos biológicos. Generalmente se lleva a cabo una síntesis total cuando la molécula a obtener presenta una estructura relativamente sencilla, con una estereoquímica no muy compleja.

- Acetaminofén (precursor: para-aminofenol).- Benzocaína (precursor: PABA).

● ¿Con qué se revelan las placas cromatográficas? De varios ejemplos y en qué caso se usa cada uno.Síntesis de acetaminofén: I2 (Yodo sublimado), alternativa: luz UV por ser aromáticos tanto el p-aminofenol como el acetaminofén, Verde de bromocresol no por tener características ácido-base.Benzocaína: I2, alternativa: luz UVÁcido azeláico: Verde de Bromocresol, I2 no serviría por no tener dobles enlaces, si se colocara luz UV antes del verde de Br no se observaría nada.

● ¿Qué es un xenobiótico?Es una sustancia extraña o a los organismos vivos; corresponde a muchos de los compuestos químicos presentes en el medio ambiente que son exógenos a la composición y extraños al metabolismo natural de los seres vivos.

● Qué es un medicamento huérfano. Es un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad huérfana, o una enfermedad de baja prevalencia en la población (aprox 1/2000 individuos: OMS).

● ¿Por qué es importante hacer prueba de cloruros y sulfatos? ¿De dónde pueden provenir?Son importantes para examinar la posible presencia de impurezas en el producto final. Pueden provenir de reactivos que hayan sido utilizados anteriormente.Prueba de Cloruros con nitrato de plata, formación de cloruro de plata insoluble, y prueba de sulfatos con cloruro de bario, formación de sulfato de bario insoluble.

● ¿Qué es un fármaco? ¿una droga? ¿un medicamento? Fármaco es toda aquella sustancia aislada y purificada con estructura química conocida, que posee utilidad terapéutica gracias a la capacidad de desencadenar efectos biológicos.

Una droga cruda es la parte de la plante que contiene las sustancias con actividad farmacológica, la cual no ha sufrido ningún tratamiento más allá de la recolección y secado.

Un medicamento es la mezcla de uno o más principios activos, con excipientes, mediante el uso de la tecnología farmacéutica, para la obtención de una forma farmacéutica de cualquier tipo, que es comercializada para el tratamiento, prevención, alivio, … , de una enfermedad.

● Diferencia entre vademecum y formulario terapéutico nacional.

El vademecum es hecho por la industria, el formulario nacional es oficial para control de calidad estricto como tal.

● ¿Qué me indica la prueba de sustancias carbonizables?Es una prueba que se le realiza al aceite mineral. Es una prueba límite para la determinación de impurezas indeterminadas. Se utiliza para limitar impurezas que por acción del ácido sulfúrico concentrado sufren procesos de carbonización. La técnica consiste en colocar la muestra en un tubo de comparación adecuado, en el que se agrega un volumen determinado de ácido sulfúrico y se agita hasta disolución, dejar en reposo 15 minutos y comparar el color con una solución obtenida con el líquido de comparación especificado en la monografía.

01. INVESTIGACIÓN DE DESARROLLO DE FÁRMACOS

● ¿De dónde proceden los fármacos?

● ¿Qué es IND? ¿En qué etapa se presenta?De ser aprobado un fármaco por la agencia regulatoria correspondiente a la jurisdicción en donde se valora el expediente, le asignan al nuevo fármaco una aplicación que por ejemplo en la FDA denominan IND (Investigational New Drug Application) que autoriza al patrocinador, generalmente una compañía farmacéutica, a realizar los estudios clínicos.

● ¿Cuales son las fases de desarrollo de fármacos? Explique detalladamente cada una (incluyendo la duración. (Descubrimiento (2-20 años, pruebas preclínicas (3-4 años) y clínicas (6 años) , comercializacion y registro (2 años Asas) y seguimiento post comercialización?.

● ¿Qué es y cuándo se emplea Hansch y docking?Docking studies son estudios de modelos moleculares dirigidas a la búsqueda de un ajuste adecuado entre un ligando y su sitio de unión.Hansch analysis es la investigación de la relación cuantitativa entre la actividad biológica de una serie de compuestos y su sustituyente o parámetros físico químicos globales que representan hidrofobicidad, carácter electrónico y estérico, y otros efectos utilizando la metodología de correlación de regresión múltiple.

● ¿Cuántos fármacos llegan al mercado? 35 nuevos productos anuales, recientemente menos de 30 por año.

● ¿Qué es un objetivo terapéutico?Es una decisión empresarial cuyo diseño depende de muchos factores, tanto internos de la empresa como externos, se establece teniendo como base que se quiere desarrollar como productos futuros de la empresa, que garanticen o mejoren su posición en el mercado

● ¿Qué países lideran el mercado farmacéutico? ¿Son compañías o fusiones de las mismas?

● ¿Qué es un hit? Una molécula con actividad biológica satisfactoria en los ensayos iniciales del proceso de laboratorio.

● ¿Que es una muestroteca?Grandes colecciones de productos, es la vía más frecuente para encontrar nuevos prototipos -hits- que se perfilan como posibles futuros fármacos.

02. NOMENCLATURA DE FÁRMACOS

● ¿Qué es ATC, ponen un código ATC y especifique qué significa cada nivel?Es un sistema de clasificación para fármacos que les asigna un código alfa-numérico en función del órgano o sistema del cuerpo sobre el cual actúan, sus propiedades farmacológicas o grupo terapéutico y su estructura química o grupo químico al cual pertenecen.

Ejemplo:

A Tracto gastrointestinal y metabolismo - (primer nivel, grupo anatómico principal)

A10 Fármacos usados en diabetes - (segundo nivel, subgrupo terapéutico)

A10B Fármacos reductores de los niveles de Glucosa (excluidas las insulinas)

(tercer nivel, subgrupo farmacológico)

A10BA Biguanidas - (cuarto nivel, subgrupo químico)

A10BA02 Metformina - (quinto nivel, sustancia química individual)

● Nomenclatura Enalapril, prefijo y sufijo, diferentes denominaciones, en qué consisten.

● Diga los tipos de nomenclatura con y sin propietario.- Nomenclatura con propietario:

- Código de fabricante.- Nombres comerciales o marcas registradas.

- Nomenclatura sin propietario:- Nomenclatura sistemática o IUPAC.- Nomenclatura semi-sistemática.- Código Chemical Abstracy Service (CAS).- Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) o INN (International

Non-propietary Names)- Código ATC (Anatomical Therapeutic Chemical classification).- Nombre oficial.

● ¿Una molécula puede tener más de un ATC?Sí, porque puede actuar sobre más de un órgano en el cuerpo, lo que inmediatamente le cambiaría su código de primer nivel.

● ¿Se puede emplear una DCI para nombrar un medicamento de patente vigente?No, porque DCI es de bien común y es sólo para fármacos.

03. ESPECTROSCOPÍA Y ESPECTROMETRÍA

● Dan dos moléculas y dibuje el espectro (del Taller), cómo diferencia el NH2 del NH [NH tiene un pico, NH2 tiene dos picos] (las moléculas: p-cloroanilina y otra del Taller).

● Para qué sirve y fundamento de cada espectroscopia (IR sirve también para cuantificar).

● Espectroscopia: fundamento de RMN.

● Como tienen que ser los solventes en RMN.

● Cuál es la abundancia isotópica del hidrógeno. 1H

● ¿Qué información me suministra el espectro IR? Grupos funcionales presentes en la molécula

● ¿Qué información me suministra el espectro de masas? Peso molecular, fragmentos ionizables, estructura de la molécula.

● ¿Qué es campo bajo y campo alto y por qué se llaman así?

04. SÍNTESIS DE ESTEARATO DE CALCIO Y MAGNESIO

● Diferencia entre grasa y aceite y estructura química de cada uno (diferencia: número de insaturaciones), interacciones para que la grasa sea sólida. Los aceites y grasas son sustancias de origen vegetal o animal que consisten predominantemente en mezclas de ésteres de glicerina con los ácidos grasos, es decir, triglicéridos. En general, se usa el término grasa para referirse a sólidos a temperatura ambiente, mientras que el término aceite se refiere a los que son líquidos en las mismas condiciones.

Un triglicérido es un tipo de glicérido que pertenece a la familia de los lípidos. Este glicérido se forma por la esterificación de los tres grupos OH de los gliceroles por diferentes o igual tipo de ácidos grasos, concediéndole el nombre de TriglicéridoGlicerina: es un alcohol con tres grupos hidroxilos(–OH). Se trata de uno de los principales productos de la degradación digestiva de los lípidos, paso previo para elciclo de Krebs y también aparece como un producto intermedio de la fermentación alcohólica.Un ácido graso es una biomolécula de naturaleza lipídica formada por una larga cadena hidrocarbonada lineal, de diferente longitud o número de átomos de carbono, en cuyo extremo hay un grupo carboxilo.

● Síntesis estearato, reacción (dibujar las estructuras) y condiciones.

● Qué es saponificación y cómo se hace. Ac. graso + base fuerteLa saponificación es un proceso químico por el cual un cuerpo graso, unido a un álcali y agua, da como resultado jabón.

● Que es triestearina y dibujarla, de donde se obtiene, para que sirve. Es el triglicerido de 3 acidos estearicos + glicerina. Se obtiene de grasas animales o mantecas vegetales.

● Qué es un jabón, tipos de jabón. Diga el respectivo catión. Jabones: son sales sódicas o potásicas resultadas de la reacción química entre un álcali (generalmente hidróxido de sodio o de potasio) y algún ácido grasoJabones duros (catión: sodio), jabones suaves (catión: amonio) y jabones blandos (catión potasio).

● Qué es una titulación por retroceso, cómo se usó, porqué se usó, en qué práctica se usó, qué complejos se usaron, con qué y por qué.Es una valoración en la cual se titula el exceso remanente del reactivo con el cual reacciona el compuesto de interés (comúnmente por complejación). En la práctica se le realizó a un peso conocido del estearato obtenido, se usó adicionando un exceso de EDTA que compleja los cationes Ca2+ o Mg2+, posteriormente se valora el exceso de EDTA con sulfato de zinc hasta viraje del NET (negro de eriocromo) de azul claro

a violeta. Complejos: EDTA con calcio, magnesio y zinc. Además se realizó para un blanco para realizar correcciones necesarias (contenido de metales que intefieren la complejación).

● ¿Cuál es el precursor del estearato de magnesio? El estearato de magnesio se obtiene del ácido esteárico, obtenido a partir de la hidrólisis de triglicéridos presentes en grasas animales y vegetales.

● ¿Cómo se valoran los estearatos de Ca y Mg? ¿Qué % es aceptado por la farmacopea? Valoración por retroceso. Complejación con EDTA y titulación del exceso con zinc.

● ¿Por qué se requiere pH 8 en la síntesis de estearato de sodio? El no alcanzar el pH adecuado durante el lavado con la solución de NaCl ya que allí se asegura que todo el ácido esteárico se encontrará en su forma de estearato o forma básica.

● ¿Por qué debe realizarse la valoración del estearato de Mg a pH10? Para poder observar adecuadamente el punto final por estabilidad del complejo metal-indicador.

● ¿La saponificación también permite la obtención de estearatos de etilo?

● ¿En la valoración del estearato de Mg para qué se utiliza una mezcla de alcohol butilico y alcohol deshidratado?Es la mezcla de solventes en la que se disuelve el estearato.

● ¿Por qué los jabones blandos y suaves son semifluidos?Porque son higroscópicos y más solubles en agua.

● ¿Para el estearato de calcio, es necesario realizar lavado hasta fin de sulfatos?No, porque este se formó por la reacción con cloruro de calcio, su lavado se hace hasta fin de cloruros, no de sulfatos como en el caso del estearato de magnesio.

● ¿Qué impurezas pueden estar presentes en el ácido esteárico obtenido a partir de sebo? ¿Cómo las retiraría? Impurezas: estearato de sodio, que se retira por salting out adicionando NaCl en solución saturada. Estearato de potasio, no es posible retirarlo por salting out, puesto que este produce en ese paso el estearato de sodio.Durante la saponificación para la obtención del ácido esteárico, se generan subproductos de reacción como la glicerina y otros ácidos grasos, principalmente insaturados, cuya consistencia es líquida. Por lo tanto es necesario llevar a cabo la extrusión mecánica por presión mediante la técnica denominada prensado, de la mezcla obtenida, a fin de que las impurezas líquidas puedan ser removidas.

● Defina claramente el fenómeno de “salting out”Es un fenómeno fisicoquímico que consiste en disminuir la solubilidad de un compuesto debido a la adición de sales. Se basa en el aumento de la fuerza iónica,

lo cual reduce la disponibilidad del agua para solvatar y estabilizar las moléculas, de modo que precipitan, además porque se fortalecen las interacciones hidrofóbicas entre ellas.

● ¿Cuáles son las pruebas para el control de calidad de los estearatos obtenidos que se establecen en la USP?

05. SÍNTESIS DE ACETAMINOFÉN

● Síntesis del acetaminofén, todo el procedimiento, reacción y condiciones.

● Bandas para diferenciar acetaminofén y p-aminofenol.- RMN 1H: hidrógenos aromáticos orto al átomo de nitrógeno: la señal del

acetaminofén se observa a campo más bajo que la del para-aminofenol.

● Fases móviles en la cromatografía de acetaminofén. CHCl3:Me2CO 4:3

● Tipos de nomenclatura para el acetaminofén.

● Biotransformación del acetaminofén y hepatotoxicidad. (Lo que dictó en clase Norma, pero la pregunta la hace Javier).

● Acetaminofén, de qué se parte, cómo era la molécula, qué ensayos farmacopeicos, qué pruebas limites, valoración.

● Dibuje la molécula del paracetamol.

● ¿Se puede revelar placa cromatográfica de paracetamol con verde de bromocresol?No, porque la revelación con verde de bromocresol se basa en reacciones ácido base que no pueden producirse con el paracetamol debido a su estructura química (amida), no posee esas características. El revelado se hace con yodo sublimado.

● ¿Cual es la molécula con actividad antipirética de la cual se deriva el acetaminofén? Molécula: fenacetina, esta presenta toxicidad en el hígado al igual que el paracetamol. Además la fenacetina conlleva un riesgo añadido en un grupo reducido de la población: lesiona los glóbulos rojos de la sangre ocasionando una falta de oxígeno en los tejidos que puede provocar pérdida del conocimiento, depresión respiratoria o paro cardíaco. El uso crónico está asociado con

nefrotoxicidad que puede cursar con incontinencia o con dolor de espalda. También está asociado a metahemoglobinemia y parece tener potencial carcinogénico.

● ¿Por qué el acetaminofén es más popular que la aspirina? Desde los años 80´s el acetaminofén ha tenido mayor popularidad que la aspirina dado que este último se ha asociado al síndrome de Reye (es un daño cerebral súbito (agudo) y problemas con la actividad hepática de causa desconocida) en niños con enfermedad viral, convirtiendo al acetaminofén en uno de los analgésicos de mayor uso en niños y en uno de los de primera elección en las guías clínicas para el manejo del dolor suave a moderado, tanto en niños como en adultos.

● ¿Cuales son los subproductos que hay en la síntesis del acetaminofén? Dígalos todos y cómo los quitaría.

- Para-aminofenol, por recristalización del acetaminofén, se retira por la adición de carbón activado, ya que éste absorbe impurezas capaces de formar puente de hidrógeno como este compuesto.

● ¿Qué propiedades farmacológicas posee el Acetaminofén, es este su DCI?Posee propiedades analgésicas, antipiréticas pero no antiinflamatorias. El DCI es paracetamol.

● ¿Qué antídoto se debe usar en caso de envenenamiento con acetaminofén? N-acetilcisteína.

● ¿Cual es la prueba que se utiliza para caracterizar fenoles? Prueba con cloruro férrico.

● Diferencias entre el acetaminofen y la aspirina

06. SÍNTESIS DE BENZOCAÍNA

● Mecanismo de reacción para la obtención de la benzocaína, condiciones, medio, posibles subproductos, para qué se usa la benzocaína, en qué formas farmacéuticas se encuentra, decir que era tópica.

● Benzocaína cómo se identifica (por espectroscopia y por cromatografía), estructura, dibujar espectro, mecanismo de acción y por qué es de uso local.

● Benzocaína, reacción, reactivo limitante (PABA), reactivo en exceso (etanol), espectro H de benzocaína.

● Dibuje benzocaína y PABA y cómo son los espectros.

● RMN de C de benzocaína y PABA.

● Después de la reacción que permite sintetizar benzocaína a partir de PABA ¿Por qué se debe ajustar el pH=9,0 con Na2CO3? Para garantizar que la benzocaína se encuentre en su forma no ionizada, pues se proviene de una reacción en medio ácido. (pka benzocaína: 3,5).

● ¿Como es el perfil de elución del PABA frente a la benzocaína?

● ¿Para qué se utiliza la benzocaína y cual es su mecanismo de acción?Es empleada como calmante del dolor, provocando anestesia local, dado que actúa bloqueando la conducción de los impulsos nerviosos al disminuir la permeabilidad de la membrana neuronal a los iones sodio. Hay que tener en cuenta que al poseer un enlace éster su acción es corta debido a la fácil hidrólisis de este tipo de enlace.

● Utilidad PABA. Ácido para aminobenzoico (PABA) (es mejor conocido como el ingrediente activo en los bloqueadores solares.)

● por que via se administra la benzocaina

07. SÍNTESIS DE ÁCIDO AZELAICO

● ¿Cuál es la glicoproteína tóxica que salía de la extracción hecha con el aceite de ricino, como se llama el árbol del qué proviene (nombre científico)? ricina Ricinus communis

● Todo lo del ácido azelaico , materia prima inicial, cómo es químicamente el aceite de ricino, es o no un sistema puro y como es químicamente, dibujar, qué pasaría si la oxidación no fuera tan fuerte (por qué la que se dio en el laboratorio si fue muy fuerte). Actividad del ácido azelaico, todas las actividades del ácido azelaico.

● De los fármacos sintetizados en clase ¿cuál no tenía monografía USP y por qué?

● ¿Qué mecanismo de acción posee el ácido azelaico como antitumoral?El ácido azeláico actúa como antitumoral (cáncer de próstata) actuando sobre la enzima 5-alfa-reductasa inhibiendo la síntesis de andrógenos.

● Después de la oxidación con KMnO4, ¿qué se precipita con la adición de H2SO4 en la síntesis del ácido azelaico?Se precipita el MnO2, subproducto formado por la reducción del Mn.

● ¿Qué es el aceite de ricino? ¿Para qué se utiliza? ¿Es precursor de qué? ¿Qué otro aceite podría utilizar para la síntesis de ese fármaco y por qué?

● ¿Qué es la ricina, cual es su efecto tóxico, cuales el nombre científico y los comunes de donde se extrae?

● Aparte del permanganato de potasio como agente oxidante, ¿qué otro reactivo podría utilizar? ¿En qué práctica lo uso? ¿Qué cambios de color sufre la solución? ¿A qué se deben estos cambios de color?Aparte del permanganato se puede utilizar ozono para llevar a cabo una reacción de ozonólisis de alquenos, donde el precursor sería el ácido oleico. Los cambios de color en la solución se deben a los cambios en el estado de oxidación del Mn.

● ¿El aceite mineral es adecuado para la semisíntesis de ácido azelaico?No,

08. COEFICIENTE DE REPARTO DE BARBITÚRICOS

● Coeficiente, por qué se hacen más diluciones en uno que en otro (¿por qué el uno absorbe más que el otro?).

● Diferencia entre barbital y fenobarbital, diferencia química.

● El buffer de pH 6 – 9 en qué parte se usaba en coeficiente de reparto.

● Qué indica el coeficiente de reparto, y su relación con la estructura molecular: Coeficiente de reparto es una media de lipofilicidad, y con la estructura y la cantidad de grupos hidrofílicos o hidrofóbicos se puede determinar en que fase va a estar el fármaco preferentemente

● Qué tejido atraviesan los barbitúrico? Atraviesan la barrera hematoencefálica (tejido nervioso)

● ¿Cómo hacer para que el barbitúrico se quede en intestino? Disminuir el coeficiente de reparto y posiblemente modificar la molécula

● Según la estructura del barbitúrico decir mas o menos que coeficiente de reparto tiene

● Otro método experimental para determinar coeficiente de reparto es cromatografía, ¿cómo se realiza y cómo se mide con este método?Mediante cromatografía líquida de alta eficiencia, en este método se co-relacionan el área de señal del fármaco y el área de la señal de una sustancia de log P conocido.

● ¿Qué señales serían características de los barbitúricos? (IR) Decir donde salen los grupos funcionales principales.

● ¿Qué es coeficiente de reparto? ¿de distribución?

Coeficiente de reparto: relación de concentraciones de una sustancia en una fase orgánica respecto de una fase acuosa en un sistema de dos disolventes inmiscibles.Coeficiente de distribución: cuando se refiere a sustancias ionizables, en este caso afecta el pH puesto que éste determina la fracción ionizada de la sustancia.

● ¿Qué diferencias estructurales hay entre barbital y fenobarbital?

BARBITAL FENOBARBITAL

● ¿Cómo hace el barbital para absorber luz al UV si no tiene grupos cromóforos como el fenobarbital? Creooo que es por el efecto que tiene el NH sobre el anillo, ejerce un efecto auxocromo, desplazando a ondas más largas la señales del grupo cromoforo, aquí vendria a comportarse el anillo como un benceno y tener señal en 200 nm

● ¿Por qué deben estar presaturadas las fases en el método de agitación en matraz?Porque esto permite que el fármaco se disuelva y se distribuya más fácilmente, además de asegurar que el único que difunda entre las fases sea el fármaco.