Bases Moleculares de La Carcinogenesis
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BASES MOLECULARES DE BASES MOLECULARES DE LA CARCINOGENESISLA CARCINOGENESIS
Dra. Silvina HeinzenDpto. Básico de Medicina
Facultad de Medicina-Universidad de la República21 de junio de 2012
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Cáncer: desafío sanitario
CIMGI 2012
PREVENCIÓN
DIAGNÓSTICO TRATAMIENTOCÁNCER
SEGUIMIENTO
PREVENCIÓN
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Diagnóstico
EnfermedadPrevención
Etapa
subclínica
Estadificación
Tratamiento uni/multimodal
Seguimiento
Etapa
clínica
Cáncer: desafío sanitario
CIMGI 2012
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Cáncer: desafío sanitario
CIMGI 2012
Proceso en múltiples etapas de base genética
GENOMA
EPIGENOMA
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Organización estructural del ADN
Cromatina: complejos nucleoproteicos integrados por ADN y proteínas
Nucleosoma: unidad básica de la cromatina
CIMGI 2012
Nucleosoma:
2 H2A, 2 H2B, 2 H3, 2 H4
146pb ADN alrededor del octámero (1,7 vueltas)
Fibra de 30 nm:
Nucleosoma + H1
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CIMGI 2012
Bases moleculares de la carcinogenesis
Cambios epigenéticosCambios genéticos:
mutaciones
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Mutaciones
Cambios permanentes no letales en la secuencia de ADN.
Se pueden clasificar:
- Somáticas o adquiridas
- Heredadas en la línea germinal (Sindromes de predisposición hereditaria)
CIMGI 2012
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CIMGI 2012CIMGI 2012
Cambios epigenéticos
Cambios heredados en la expresión génica sin que se modifique la secuencia de ADN
Son potencialmente reversibles
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¿Qué genes se ven afectados en el proceso de carcinogénesis?
Oncogenes
Genes supresores de tumor
Genes que regulan la apoptosis
Genes reparadores del ADN
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CIMGI 2012
Agentes exógenos y endógenos
GENOMA
Mutaciones
EPIGENOMA
Cambios Epigenéticos
DESREGULACIÓN DE LAS FUNCIONES CELULARES
(ciclo celular, apoptosis, reparacion del ADN, angiogenesis…)
Activación de oncogenes e inactivación de genes supresores de
tumor
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Mutaciones
Reordenamientos cromosómicos: Traslocaciones
- genes de fusión
Cromosoma PHILADELPHIA (Leucemia mieloide crónica) translocación recíproca t(9:22).
Secuencias del gen BCR fusionan con gen que codifica tirosina kinasa citoplasmática ABL.
CIMGI 2012
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Diagnóstico: identificación del Cromosoma Philadelphia t(9:22) Leucemia Mieloide crónica
CIMGI 2012
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Mutaciones
Reordenamientos cromosómicos: Traslocaciones - Desregulación de la expresión génica
EJEMPLO: sobrexpresión del gen myc en Linfoma de Burkitt t(8:14).
Mutaciones puntuales
- Activación del oncogen ras
CIMGI 2012
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Mutaciones
Ganancia o perdida de material genético (genes individuales, regiones cromosómicas)
- Amplificación génica
- Deleciones
CIMGI 2012
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Amplificación génica
CIMGI 2012
CIMGI 2012
HSR
Dobles Diminutos
Amplificación del gen Her2: 20-25% de cáncer de mama
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CIMGI 2012CIMGI 2012
Mecanismos epigenéticos
Metilación del ADN Modificación covalente de las histonas ARN reguladores Remodelación de la cromatina ATP-
dependiente
Mutat Res. 2007, 618: 65.Molecular Cancer 2006, 5: 60Semin Oncol 2005, 32:521
Cambios epigenéticos
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CIMGI 2012CIMGI 2012
Mecanismos epigenéticos
Mutat Res 2008, 642: 1
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CIMGI 2012CIMGI 2012
Metilación del ADN
Ocurre a nivel de la citosina por acción de Metiltransferasas
Regiones ricas en dinucleótido CpG: centrómero, telómeros, regiones promotoras
Molecular Cancer 2006, 5: 60Semin Oncol 2005, 32:521Oncogene 2002, 21: 5358
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CIMGI 2012CIMGI 2012
Metilación del ADN
Inactivación del cromosoma XImpronta genómicaExpresión génica en la diferenciación celularInactivación transcripcional de transposonesFavorece mutaciones espontáneas
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CIMGI 2012CIMGI 2012
Metilación del ADN
Mutaciones espontáneas: C--T
Unión de carcinógenos a citosinas metiladas
Mutat Res 2008, 642: 1
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Acetilación de lisinasMetilación de lisinas y argininasFosforilación de serinas y treoninasUbiquitinación de lisinasPoli-ADP ribosilación de ácido glutámico
CIMGI 2012CIMGI 2012
Modificaciones covalentes de las histonas
Genes & Dev 2006, 20: 3215Molecular Cancer 2006, 5: 60Semin Oncol 2005, 32:521
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Modificaciones covalentes de las histonas:Acetilación/desacetilación
Histona acetiltransferasas/Histonas desacetilasas Acetilación: favorece replicación y reparación del AND Desacetilación: bloquea accesibilidad al ADN
CIMGI 2012CIMGI 2012
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A nivel transcripcional: regulación de transición heterocromatina-eucromatina, metilación del ADN, reclutamiento y metilación de histonas
A nivel postranscripcional: favorecen degradación de ARN mensajero, inhibición de la traducción.
CIMGI 2012CIMGI 2012
ARN reguladores
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Pérdida de la actividad remodeladora ATP dependiente del nucleosoma
Disbalance de la acetilación/desacetilaciónHipometilación/HipermetilaciónPérdida de la impronta genómica
CIMGI 2012CIMGI 2012
Alteraciones epigenéticas y cáncer
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Características de las células transformadas
CIMGI 2012Cell 2011;144:646
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Características de las células transformadas
CIMGI 2012
Proliferación independiente de señales extracelulares
- Síntesis de factores de crecimiento y expresión de sus receptores ( estimulación autocrina)
- Aumento en el Nro. de receptores
- Activación constitutiva de señales intracelulares in
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Características de las células transformadas
CIMGI 2012
Insensibilidad a señales inhibitorias- Permanencia en el ciclo celular- Abolición de la inhibición del crecimiento por
contacto (in vitro)-Incapacidad en detectar el daño genético
Evasión de la apoptosis- Incapacidad de detectar el daño genético- Aumento de la expresión de genes antiapoptoticos
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Características de las células transformadas
CIMGI 2012
Angiogénesis- Disbalance a favor de factores pro-angiogénicos
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Angiogénesis
Difusión de oxígeno no superior a 1-2 mm Angiogénesis imperfecta: vasos tortuosos y
fenestrados Factores angiogénicos (VEGF, FGFb) Factores antiangiogénicos
CIMGI 2012
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Características de las células transformadas
Cell 2011;144:646
CIMGI 2012
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Cáncer: desafío sanitario
CIMGI 2012
Heterogeneidad biológica
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Oncogenes
Genes normales que estimulan la proliferación y diferenciación celular
Codifican proteínas que participan en la cascada de señalización celular:
- Factores de crecimiento- Receptores de factores de crecimiento (Her2, EGFR)- Proteínas intracelulares transductoras de señales (Ras)- Factores de transcripción (myc)- Proteínas reguladoras del ciclo celular (ciclinas, kinasas
dependientes de ciclinas)
CIMGI 2012
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Oncogenes
CMGI 2012
Factor de crecimientoReceptor de factor de crecimiento
Activación de la transcripción
Vía mitogénica
Proteínas intracelulares transductoras de señales
mycProgresión del ciclo celular
Elsevier. Kumar et al Robbins Basic Pathology 8th Edition
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Oncogenes: mecanismos de activación
CIMGI 2012
Mutaciones puntuales (Ras)
Amplificación génica (Her 2)
Reordenamientos cromosómicos
-Traslocaciones
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Genes supresores de tumor
CIMGI 2012
Codifican proteínas que frenan el ciclo celular si las condiciones no son adecuadas para la proliferación
Ejemplos. P 53, Rb, APC, cadherina E
![Page 36: Bases Moleculares de La Carcinogenesis](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022052307/55721033497959fc0b8cca6e/html5/thumbnails/36.jpg)
Genes que regulan la reparación del ADN
CIMGI 2012
Codifican proteínas que al estar inactivadas favorecen la inestabilidad genómica
Ejemplos: BRCA1, hMLH1, hMSH2, XP, AT
![Page 37: Bases Moleculares de La Carcinogenesis](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022052307/55721033497959fc0b8cca6e/html5/thumbnails/37.jpg)
Genes supresores de tumor y reparación del ADN: mecanismos de inactivación
CIMGI 2012
Mutaciones puntuales
Deleciones
Hipermetilación del promotor: silenciamiento génico
Inactivación funcional de la proteína
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Regulación del ciclo celular
CIMGI 2012
![Page 39: Bases Moleculares de La Carcinogenesis](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022052307/55721033497959fc0b8cca6e/html5/thumbnails/39.jpg)
Genes que regulan la apoptosis
CIMGI 2012
Apoptosis: vía final común de activación de enzimas proteolíticas (caspasas) que conducen a la muerte celular
Genes anti- apoptóticos: bcl2 Genes pro- apoptóticos: bax, bad
Linfoma folicular de células B t( 14:18)
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Tumores esporádicos (90%)
Tumores familiares (sindromes de predisposición hereditaria al cáncer) (5-10%)
- Tumores múltiples- Edad temprana al diagnóstico- Antecedentes familiares significativos
Tumores malignos
![Page 41: Bases Moleculares de La Carcinogenesis](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022052307/55721033497959fc0b8cca6e/html5/thumbnails/41.jpg)
Sindrome de Predisposición Hereditaria
Constituyen aproximadamente 10% de los tumores malignos
Mutaciones heredadas en la línea germinal, presentes en todas las células somáticas del descendiente
Mutaciones específicas favorecen el desarrollo de ciertos tipos tumorales. Ej:
- Sindrome mama-ovario (BRCA1, BRCA2)- Sindrome de Lynch (hMLH1, hMSH2)- Poliposis adenomatosa familiar (APC)
CIMGI 2012
![Page 42: Bases Moleculares de La Carcinogenesis](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022052307/55721033497959fc0b8cca6e/html5/thumbnails/42.jpg)
Sindrome de Predisposición Hereditaria
Asesoramiento genético en familias afectadas
Diagnóstico precoz en pacientes de alto riesgo
Medidas preventivas en individuos portadores de mutaciones que predisponen a cierto tipo de tumores
CIMGI 2012
![Page 43: Bases Moleculares de La Carcinogenesis](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022052307/55721033497959fc0b8cca6e/html5/thumbnails/43.jpg)
Carcinogénesis
Química (Ej: tabaquismo)
Física (Ej: radiaciones UV)
Microorganismos (Ej: Virus del papiloma humano, Helicobacter Pylori, Virus de Ebstein Bar)
Hormonal (Ej: estrógenos)) andrógenos)
CIMGI 2012
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Carcinogénesis Química
CIMGI 2012
![Page 45: Bases Moleculares de La Carcinogenesis](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022052307/55721033497959fc0b8cca6e/html5/thumbnails/45.jpg)
Carcinogénesis
Proceso en múltiples etapas caracterizado por la acumulación de mutaciones y cambios epigenéticos que llevan a la transformación maligna de una célula, invasión local y a distancia
CIMGI 2012
![Page 46: Bases Moleculares de La Carcinogenesis](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022052307/55721033497959fc0b8cca6e/html5/thumbnails/46.jpg)
Modelo de carcinogénesis colónica
CIMGI 2012
![Page 47: Bases Moleculares de La Carcinogenesis](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022052307/55721033497959fc0b8cca6e/html5/thumbnails/47.jpg)
Cascada metastásica
CIMGI 2012
-Hemática
-Linfática
-Siembra directa de cavidades
Vías de diseminación
Hipótesis Anatómica
Hipótesis del suelo y la semilla
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Tumores malignos
CIMGI 2012
Factores de riesgo Enfermedad
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Epidemiología molecular
CIMGI 2012
Factores de riesgo Enfermedad
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Epidemiología molecular
CIMGI 2012
Permite una mejor individualización del tumor y selección de pacientes para una determinada estrategia terapéutica
![Page 51: Bases Moleculares de La Carcinogenesis](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022052307/55721033497959fc0b8cca6e/html5/thumbnails/51.jpg)
Diagnóstico molecular
CIMGI 2012
![Page 52: Bases Moleculares de La Carcinogenesis](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022052307/55721033497959fc0b8cca6e/html5/thumbnails/52.jpg)
Epidemiología molecular
Importancia de la identificación de blancos moleculares
Diagnóstico Pronóstico Predicción de respuesta a tratamientos Seguimiento Asesoramiento de riesgo Prevención
CIMGI 2012
![Page 53: Bases Moleculares de La Carcinogenesis](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022052307/55721033497959fc0b8cca6e/html5/thumbnails/53.jpg)
Leucemia Mieloide Crónica
CIMGI 2012
IMATINIB
XCrecimientoProliferación
Inhibición actividad TK de la proteína Bcr-abl
Imatinib
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Otros blancos moleculares
Inhibidores de la angiogénesis: bevacizumab
Inhibidores de la transducción de señales del receptor EGFR: erlotinib, gefitinib
CIMGI 2012
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CHLCC 2011