Bazedoxifeno · 2019-05-27 · • SERMs son moleculas que se unen a los receptores estrogenicos...
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1
Bazedoxifeno: Un Modulador Selectivo de los Receptores Estrogenicos muy
especial (SERM)
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Fertilidad
Menopausia Suelo Pélvico
Antiaging
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8
Que son los Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogenicos (SERMs)?
• SERMs son moleculas que se unen a los receptores estrogenicos (REα y REβ)1,2
• SERMs son moleculas con una función mixta ya que tienen efectos agosnistas y antagonistas dependiendo del tejido o de la expresión genetica3
1. Wijayaratne AL, et al. Endocrinology. 1999;140:5828-5840. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 4. Komm BS. Reprod Sci. 2008:15:984-992.
Antagonista Agonista
SERMs y su actividad agonista y antagonista4
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9
En busca del SERM1-3
Efectos beneficiosos Sin efectos secundarios • Esqueleto
– ↑ BMD –↓ Fracturas
• Lipidos –↓ LDL, ↑ HDL, ↓ total
colesterol • Sistema nervioso central
–↓ sintoma vasomotores
•Sistema reproductor – No alterar el endometrio – Amenorrea
•TEV –↓ O efecto neutral
•Mama – No efectos adversos
BMD = bone mineral density; LDL = low-density lipoprotein; HDL = high-density lipoprotein; VTE = venous thromboembolism.
1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Taylor HS. Formulary. 2010;45:52-61. 3. Hall JM, McDonnell DP. Menopausal Med. 2008;16:S1,S3-S6.
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10
Evolución del desarrollo de los SERMs1,2
1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Hall JM, McDonnell DP. Menopausal Med. 2008;16:S1,S3-S6.
N O
HO S
O O N
OH
N
O
HO
HO
O
N
OH
N
Bazedoxifeno Lasofoxifeno
Raloxifeno Tamoxifeno
1st generation Tamoxifeno
2nd generation Raloxifeno
3rd generation Lasofoxifeno Bazedoxifeno
1971 2009 1997
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11
Receptor Estrogénico α: Dominio de unión a la hormona
Adapted From:Andrew K. Shiau, Danielle Barstad, Paula M. Loria, Lin Cheng, Peter J. Kushner, David A. Agard, and Geoffrey L. Greene The Structural Basis of Estrogen Receptor/Coactivator Recognition and the Antagonism of This Interaction by Tamoxifen Cell 1998 95: 927–937
DES
Co-activator protein
tamoxifen
La interaccion ce un co-activador incrementa la actividad de los R.E.: Incrementa la expresión genetica (mas proteinas)
Respuesta celular como
más proliferación
Helix 12
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12
Diferentes actividades de los SERMs sobre los genes
Adapted and reprinted by permission from the American Association for Cancer Research: McDonnell DP. The molecular pharmacology of estrogen receptor modulators: implications for the treatment of breast cancer. Clin Cancer Res. 2005(suppl); 11:871s-877s.
X
CoA CoA
DNA
YES
DNA
1. SERM se unen al RE
+ SERM A
ER
3. Coactivador (CoA) se une al complejo RE-SERM, que se une al DNA
3. Corepressor (CoR) binds to ER-SERM complex; DNA binding does not occur
ER
SERM A is an agonist
SERM B is an antagonist (neutral)
2. Diferente conformación de os dímeros
+ SERM B
4. Expresión génica
NO
ER-SERM Complex
ER-SERM Complex X
CoR CoR
(Agonist activity)
(Antagonist activity)
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13
Tejido endometrial y SERMs Basado en estudios in vitro
1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Crabtree JS, et al. Mol Cell Endocrinol. 2008;287:40-46. 4. Peano BJ, et al. Endocrinology. 2009;150:1897-1903. 5. Qu Q, et al. Endocrinology.2000;141:809-820. 6. Stygar D, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2003;1:40. 7. Carthew P, et al. Toxicol Sci. 1999;48:197-205.
Tamoxifeno6,7 Raloxifeno1-6
Antagonista Agonista No aumenta
el peso uterino
Aumenta el peso
uterino
Reference estrogens5-7
Lasofoxifeno1,3,4 Bazedoxifeno1-4
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14
Bazedoxifeno: Efectos sobre el peso del utero
• Peso uterino – Datos con bazedoxifeno
y controles – Superior peso con
raloxifeno y lasofoxifeno
• Niveles de antagonismo – Bazedoxifeno
>raloxifeno >lasofoxifeno
V = vehicle, E2 = 17β-estradiol; CE = conjugated estrogens; BZA = bazedoxifene; RAL = raloxifene; LAS = lasofoxifene. Groups labeled with the same letter are statistically similar (P>0.05).
Adapted with permission from Peano BJ, et al. Effects of various selective estrogen receptor modulators with or without conjugated estrogens on mouse mammary gland. Endocrinology. April 2009;150(4):1897-1903. Copyright 2009, The Endocrine Society.
Mea
n U
terin
e W
et W
eigh
t ± S
E (m
g)
Tratamiento
0 V
10
20
30
40
50
60
70
80
E2 CE BZA RAL LAS
a
b
c
a e
f
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15
Proliferación de las células del cancer mamario y SERMs
Basado en estudios in vitro
15 1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Chang KCN, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;118:117-124. 4. Nuttall ME, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000;279:C1550-C1557.
Antagonista Agonista Inhibición de las celulas del ca de mama
Raloxifeno3,4
Tamoxifeno4
Estimulación de las celulas
del cancer mamario
Referencia los estrogenos1-4
Lasofoxifeno3
Bazedoxifeno1-3
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16
1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Berrodin TJ, et al. Mol Endocrinol. 2009;23:74-85. Adapted with permission from Berrodin TJ, et al. Differential biochemical and cellular actions of Premarin estrogens: distinct pharmacology of bazedoxifene-conjugated estrogens combinations. Molecular Endocrinology. January 2009;23(1):74-85. Copyright 2009, The Endocrine Society.
SERMs provocan diferentes perfiles de expresión genetica
• SERMs provovan diferentes efectos en el mismo tejido y atraves del mismo receptor debido a la diferente expresion génica1
• Ejemplo de la expresión génica en celulas del cancer de mama , por los diferentes SERMs2
Aumentado Disminuido
Genes
Raloxifene Bazedoxifene
Lasofoxifene Control
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17
Bazedoxifeno: Efecto sobre la invasión ductal de la glandula mamaria del ratón
• Invasión ductal – Igual el
bazedoxifeno que el control
– Mayor que control con raloxifeno
Groups labeled with the same letter are statistically similar (P>0.05).
Adapted with permission from Peano BJ, et al. Effects of various selective estrogen receptor modulators with or without conjugated estrogens on mouse mammary gland. Endocrinology. April 2009;150(4): 1897-1903. Copyright 2009, The Endocrine Society.
Mea
n Du
ctal
Inva
sion
± S
E (m
m)
Treatment
V
-4.0
-3.0
-2.0
-1.0
0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
E2 CE BZA RAL LAS
a
b b
a
c c
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18
BZA Regula la degradación del RE en celulas del cancer de mama , Utero, y mama
Vehi
cle
E2
ICI
4OH
T
Tam
Endo
x
RLX
BZA
LAS
8 hours
24 hours
MCF7 breast cancer cells treated 8 or 24 hours with E2 (100 nM/L)
or ER antagonists (1 µM/L).
Nonhuman Primate Uterus: ER Expression2 Human Breast Cancer Cells: ER Expression1
1. Wardell SE et al. Clin Cancer Res. 2013;19:2420-2431. 2. Ethun KF et al. Menopause. 2013;20(7):777-784. 4OHT, 4-hydroxytamoxifen; CE, conjugated estrogens; BZA, bazedoxifene; Endox, endoxifen; ICI, fulvestrant; IHC, immunohistochemistry; LAS, lasofoxifene; RLX, raloxifene; Tam, tamoxifen.
-10
0
10
20
30
40
50
60
Basal Glands Basal StromaER
α IH
C (H
sco
re)
Vehicle CE 0.45 mgBZA 20 mg CE 0.45 mg/BZA 20 mg
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19
Hueso y SERMs Basado en estudios in vivo
1. Sato M, et al. FASEB J. 1996;10:905-912. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Kharode Y, et al. Endocrinology. 2008;149:6084-6091. 4. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 5. Armamento-Villareal R, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:2178-2188.
Antagonista Agonista Perdida de DMO
Mantiene la DMO
Raloxifeno1,2,4,5
Tamoxifeno1
Referencia los estrogenos1-3
Lasofoxifeno5
Bazedoxifeno2-4
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20
Bazedoxifeno: Efecto sobre la masa osea
• Calidad del hueso histologico con bazedoxifeno, droga activa, y estrogenos conjugados
– Hueso trabecular(linea-verde) la misma entre grupos
– Significantivamente más que el placebo
Adapted with permission from Kharode Y, et al. The pairing of a selective estrogen receptor modulator, bazedoxifene, with conjugated estrogens as a new paradigm for the treatment of menopausal symptoms and osteoporosis prevention. Endocrinology. December 2008;149 (12):6084-6091. Copyright 2008, The Endocrine Society.
24.45 12.37
26.16 24.51
Hueso trabecular Espacios de hueso vacio
Numeros representan volumen
Growth plate
Proximal Tibia
Veh = vehicle; CE = conjugated estrogens.
Dear Friend: Also it was a pleasure to meet in Rome. Unfortunately I do not have the mail from the Japanese, but I advise you escrivas Nico Bruyniks. It is an old acquaintance of all, since I work at Organon and is advising them for almost everything and has good approach with the Japanese. I send your mail .............. [email protected]
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21
Diferencias preclinicas de los diferentes SERMs
1. Love RR, et al. N Engl J Med. 1992;326:852-856. 2. Sato M, et al. FASEB J. 1996;10:905-912. 3. Wijayaratne AL, et al. Endocrinology. 1999;140:5828-5840. 4. Stygar D, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2003;1:40. 5. Sikoski P, et al. Am J Obstet Gynecol. 2007;196:75.e1-75.e7. 6. Black LJ, et al. J Clin Invest. 1994;93:63-69. 7. Ashby J, et al. Regul Toxicol Pharmacol. 1997;25:226-231. 8. Nuttall ME, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000;279:C1550-C1557. 9. Armamento-Villareal R, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:2178-2188. 10. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 11. Wang XN, et al. Menopause. 2006;13:609-620. 12. Crabtree JS, et al. Mol Cell Endocrinol. 2008;287:40-46. 13. Ke HZ, et al. Endocrinology. 2004;145:1996-2005. 14. Kharode Y, et al. Endocrinology. 2008;149:6084-6091. 15. Peano BJ, et al. Endocrinology. 2009;150:1897-1903.
SERM Utero
(ideal = – antagonist)
Hueso (ideal = + agonist)
Mama* (ideal = – antagonist)
Tamoxifeno1-5 + + –
Raloxifeno2,6-12 +/– + –
Lasofoxifeno9,11-13 +/– + –
Bazedoxifeno10,12,14,15 – + –
+ = agonist; – = antagonist. *Human breast cancer cell proliferation.
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22
Tissue Selective Estrogen Complex (TSEC)
La combinación de un SERM con uno o más estrogenos para encontrar resultados clínicos basados en sus diferentes perfiles de actividad tisular
• Pregunta : ¿Podría un SERM junto con un estrogeno , tener la misma actividad que el SERM y estrogeno por separado?
Concepto TSEC
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23
BZA-CE como TSEC tiene como potencial el mejorar el tratamiento
hormonal en la menopausia
SERMs
Hueso
Vagina
Sofocos
Utero
TSEC Estrogenos/Progestagenos Estrogenos
Mama
Neutral Positivo Desfavorable
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24
Studies Treatment Duration Main Endpoints Treatment Arms No. of
Subjects 303 SMART 1 24m Endometrial hyperplasia at 12m
Bone mineral density at 24m Vasomotor symptoms Vaginal maturation
BZA 10, 20, 40 / CE 0.45 BZA 10, 20, 40 / CE 0.625 Raloxifene 60 Placebo
3544
305 SMART 2
3m Vasomotor symptoms BZA 20 / CE 0.45 BZA 20 / CE 0.625 Placebo
332
306 SMART 3
3m Vulvar/vaginal atrophy BZA 20 / CE 0.45 BZA 20 / CE 0.625 BZA 20 Placebo
668
304 SMART 4
12m Ext 1y
Endometrial hyperplasia Bone mineral density
BZA 20 / CE 0.45 BZA 20 / CE 0.625 CE 0.45 / MPA 1.5 Placebo
1083
3307 SMART 5
12m
Endometrial hyperplasia
Bone mineral density
Breast density
BZA 20 / CE 0.45
BZA 20 / CE 0.625
CE 0.45 / MPA 1.5
BZA 20
Placebo
1886
Selective Estrogens Menopause And Response to Therapy (SMART) Trials
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25
Conclusiones: Bazedoxifeno y el futuro de los SERMs
1. SERMs han provado ser efectivos como agentes antiresortivos y protejen el esqueleto y previenen de fracturas
2. Bazedoxifeno ha demostrado un excelente protección del
hueso y la DMO en animales con un efecto neutral en endometrio y mama
3. Para encontrar un nuevo objetivo (i.e. protección osea y
sintomas menopausicos), bazedoxifeno ha sido emparejado con los estrogenos conjugados (TSEC).