Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Aránzazu Aránguez RuizFarmacéutica de Área
Gerencia Área de Salud de Mérida
“Curso Prestación Farmacéutica Básica”, 15 de diciembre de 2005
CALIDAD“Propiedad o conjunto de propiedades inherentes a una cosa, que permiten apreciarla como igual, mejor o peor que las restantes de su especie”.
Calidad de los medicamentos Se traduce en tres aspectos: Seguridad, eficacia y estabilidad. Organismos reguladores: Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEM y PS).
Garantía de calidad farmacéutica (GCF): MSC establece el tipo de controles exigibles (NCF) al fabricante para garantizar la CALIDAD de materias primas, proceso de fabricación y producto final a efectos de autorización y registro, manteniendo controles durante producción y/o comercialización de la EF.
GCF:NCF•Producción.
•Control de Calidad (parte II de expediente)
•Analítico:
•Materias primas.
•Excipientes.
•Material de acondicionamiento.
•Fabricación:
•Control productos intermedios.
•Control productos acabados.
Medicamento: producto de alta tecnología.
Su desarrollo y fabricación exigen máximas garantías de CALIDAD, SEGURIDAD y EFICACIA.
Las normas para garantizar la calidad están minuciosamente reglamentadas y armonizadas. Se actualizan con los avances científicos y técnicos.
Rigor y precisión de las NCF se aplica a cada lote del producto, a lo largo de toda su vida.
PRODUCTO ORIGINAL Innovador o de marca. El que tiene la
patente o acreditación oficial que le otorga el privilegio de invención- desarrollo(I+D), propiedad industrial y derechos de comercialización por un número determinado de años (20). Para estudios de bioequivalencia, éste debería ser el fármaco de referencia.
Voltaren®
PRODUCTO LICENCIA
Reúne las mismas características que el original, pero es comercializado por otras compañías, con la autorización de los propietarios de la patente del producto y con diferentes/s marca/s.
Diclofenaco LeporiDolotren
PRODUCTO COPIA
Concepto equívoco, utilizado en España para intentar descalificar a los medicamentos registrados antes de octubre del 92, aprovechando la legislación farmacéutica que reconocía la patente de procedimiento, no de producto.
Evidentemente no es un concepto legal, ni oficial.
GENÉRICO La especialidad con la misma ff e igual composición
cualitativa y cuantitativa en sustancias medicinales que otra especialidad de referencia, con perfil de eficacia y seguridad suficientemente establecido por su continuado uso clínico. La EFG debe demostrar la equivalencia terapéutica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia. Las diferentes ff orales de liberación inmediata podrán considerarse la misma forma farmacéutica siempre que hayan demostrado su bioequivalencia.
Diclofenaco Cinfa EFG
Expediente de un registroR.D 767/93 (julio 1993)
Parte I: Resumen del expediente
Parte II: Documentación química, farmacéutica y biológica: NCF, estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia.
Calidad
Parte III: Documentación Farmaco-toxicológica.
Parte IV: Documentación clínica (farmacología clínica).
eficacia y seguridad
¿Bioequivalencia terapéutica?
Igualdad de efecto biológicos de dos medicamentos, hasta el punto de poder ser intercambiados sin merma o modificación significativa de sus efectos (terapéuticos y adversos).
BIOEQUIVALENCIA TERAPEUTICA (mismo efecto farmacológico)
BIOEQUIVALENTES
INTERCAMBIABIABLES
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
Equivalente Farmacéutico
Fármaco de
prueba
Fármaco de
referencia
Estudio de Bioequivalencia
Objetivos Farmacocinéticos
Objetivos Farmacodinámicos
Objetivos Clínicos
Objetivos de los estudios in-vitro
Bioequivalente
Equivalente Terapéutico
Mismo Ingrediente/s activosMisma FormulaciónMisma fuerza o potenciaMisma ruta de administración Sigue los mismos estándares o estándares de compendio
Internacionalmente se acepta el principio científico que:
"a igualdad de concentración plasmática de un mismo principio activo, los efectos farmacológicos son también iguales".
¿Cómo realizo los estudios de bioequivalencia?
Midiendo la velocidad y cantidad en que el mismo p.a de dos medicamentos “iguales”, alcanza la circulación sistémica.
ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD
BIODISPONIBILIDAD
"la cantidad (BD en magnitud) y la velocidad (BD en velocidad) con que un principio activo pasa de la forma farmacéutica en la que está formulado a la circulación sanguínea general de forma inalterada".
BIODISPONIBILIDAD
Hace referencia :
Cantidad fármaco en sangre
Velocidad absorbe
Depende de : Características f-químicas:
Ppio. Activo Excipientes Procesos fabricación...
Características intrínsecas individuo: Motilidad intestinal Ph gástrico...
Por vía IV la BD en del 100%
Paracetamol
1º Calculo BD de referencia
BDm A y BDv B
2º Calculo BD de producto IDEM comparado
BDm B y BDv BEQUIVALENTES
Tipo de estudio: Cruzado 2X2.
Dos formulaciones a dos grupos de individuos. Estos son generalmente voluntarios sanos
Casos en los cuales los estudios de bioequivalencia son necesarios:
Medicamentos catalogados de categoría A (alto riesgo sanitario), que requieren de bioequivalencia en vivo.
Productos farmacéuticos orales de liberación inmediata con acción sistémica.
Productos farmacéuticos que no son orales ni parenterales pero que actuaran sistemicamente (parches transdérmicos y supositorios).
Productos orales de liberación sostenida o retardada.
Parámetros de monitorizo Parámetros de monitorizo en estudios de BAen estudios de BA
CCmaxmax - Concentración máxima,
TTmaxmax - Tiempo a concentración máxima.
BD en velocidad
AUCAUC - Área bajo la curva. BD magnitud
Estudios de Biodisponibilidad CE (=USA, Canadá, Japón,
Austarlia y OMS) Directriz europea sobre Investigación de Biodisponib. y Bioequiv. de AEuEvM. Última revisión en 2001.
Ens. Clín. controlados, cruzados, doble ciego, 12-36 voluntarios sanos, aleatorio.
Se determinan Cmáx, Tmáx y AUC. Consenso: Análisis estadístico,
datos del IC 90% de razones de los parámetros estudiados que requieren análisis previo de la varianza (ANOVA).
El valor de los límites se acepta, por consenso, como la máxima diferencia aceptable carente de relevancia clínica .
C.máx
T.máx
AUC
C.máx = concentración máxima
T.máx = tiempo máximo
AUC = Area bajo la curva = la cantidad total p.a. absorbido
IC90%=Interv. Confianza 90%
Biodisponibilidad RelativaBiodisponibilidad Relativa
02468
101214
96 106 116 126
Tiempo (hrs)
Con
cent
raci
ón (n
g/m
l)CápsulaTableta
•Donde uno de los fármaco es considerado la referencia.
•El parámetro AUC debe ser corregido por la dosis administrada.
•[AUC] A [AUC]B
Análisis Estadístico Análisis Estadístico
AUC (parámetro más importante).CMAX
Técnicas paramétricas, distribución normal,(ANOVA), ya que se trata de variables
continuas.TMAX Técnica no paramétrica (Wilcoxon), ya que
es una variable de carácter discreta (debe coincidir con los momentos de extracción definidos).
El mal llamado +/- 20 %
Se debe presentar el intervalo de confianza al 90 % de las razones de los parámetros farmacocinéticos. Para el caso del AUC se acepta que los productos son bioequivalentes cuando todo el intervalo se encuentra incluido entre los límites del 80-120%. Este margen de aceptación es del 80-125% en el caso de parámetros transformados logarítmicamente. Para el resto de parámetros cinéticos pueden aceptarse rangos más amplios.
Criterio común todas las Autoridades Sanitarias Reguladoras.
80 mg 100 mg 20 mg
Análisisde bioequivalencia de dos formulaciones de enalapril realizado en la Unidad de Ensayos Clínicos Hsopital Universitario Princesa.
Utilidad estudios bioequivalencia
Permiten trasladar garantías seguridad y eficacia establecidas en I+D de una especialidad a otra
Requisito indispensable en autorización de comercialización de EFG, copias y nuevas formulaciones galénicas
Autorización extensiones de línea : nuevas formas ftcas , cambios dosis....
GARANTIAS BIOEQUIVALENCIA
Sus efectos en eficacia y seguridad serán esencialmente similares
Serán intercambiables
La Adm.Sanitaria avala que la respuesta del paciente (eficacia clínica) de ambas especialidades será similar.
I .- A.E.M y PS avala E F G
1. Evaluación calidad producto: - Composición formulación completa (sustancia activa,excip.
y aditivos ) - Proceso fabricación (descripción,validación, certificados
analíticos..) - Materias primas (proceso exacto fabricación, caract.fq.,
impurezas..) - Especificaciones y métodos control de producto terminado
y de degradación - Estudios estabilidad (garantizan calidad durante periodo
de validez)
II .- A.E.M y PS avala E F G
2. Evaluación eficacia y seguridad : (estudios de bioequivalencia).
3. Sustitución por genéricos :(manipulación de las diferencias admitidas, rango aceptación igual para todos (+/- 5% en dosis), variaciones por cumplimiento, exactitud pauta, dieta..).
4. Excipientes: inertes, conocidos y seguridad establecida. Sólo intolerancia o alergia del paciente.
CONCLUSIONES Los estudios bioequivalencia son herramienta
habitual en I+D, autorización nuevas f.ftcas y cambios de dosis.
Garantizan requisitos establecidos:IC90% razón parámetros estudiados,límites establecidos...
No se han inventado para las EFG. Requisito para todos los productos de licencia (julio 93)
Experiencia acumulada en otros países