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BIOFARMACIA Y

FARMACOCINÉTICA

Mg. Q.F. Carla Cecilia Rodríguez Zegarra

¿Qué es la BIOFARMACIA?

Estudio de los factores físico-químicos que influencian la biodisponibilidad de un fármaco en el hombre y los animales y el empleo de esta

información para optimizar la actividad farmacológica o terapéutica de los preparados farmacéuticos.

BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA MG. Q.F.CARLA RODRIGUEZ ZEGARRA

¿Qué es la FARMACOCINÉTICA?

Estudia el curso en el tiempo de un medicamento

introducido a un organismo vivo. En consecuencia,

estudia la cinética de absorción, distribución,

metabolismo y excreción (ADME) en el hombre y

los animales. Puede incluir también el curso en el

tiempo de la respuesta farmacológica o terapéutica.


CONTENIDOS IMPORTANTES

1. Biodisponibilidad

1. Objetivos

2. Principales parámetros

farmacocinéticos

3. Factores influyentes

4. Determinación de la Biodisponibilidad

(Parte práctica)

2. Bioequivalencia

1. Definición

2. Conceptos fundamentales


BIODISPONIBILIDAD

DEFINICION

Cantidad relativa del fármaco administrado

que alcanza inalterada la circulación

general y la velocidad a la que se produce

dicho proceso.


BIODISPONIBILIDAD

• Definición según FDA

“Velocidad y cantidad a la cual

un fármaco o componente

activo, absorbido a partir de la

forma de dosificación que lo

contiene, se hace disponible

en su lugar de acción”

• Definición según

APhA

“ Velocidad y magnitud a la

cual un principio activo o

componente activo, absorbido

a partir de una forma de

dosificación que lo contiene,

alcanza la circulación

sistémica”


BIODISPONIBILIDAD

• Objetivos – Determinarla como parámetro biofarmacéutico equivalente a

una propiedad intrínseca del mismo.

– Controlar biológicamente la calidad de la forma de dosificación.

– Comparar formas farmacéuticas y su comportamiento en el

organismo humano. (modificación del proceso de fabricación,

cualidades y cantidades de la forma farmacéutica, requiere

justificar ensayos de disolución, en las interacciones con

alimentos, etc)


BIODISPONIBILIDAD: principales

parámetros farmacocinéticos

• Tras la administración de dosis única – Qe Cantidad de Fármaco

inalterado por la orina.

– AUC 0-∞ Área bajo la curva de niveles plasmáticos (tiempo cero al infinito)

– AUC 0-t Área bajo la curva de niveles plasmáticos (tiempo cero a un tiempo t)

– Cmax Concentración máxima

– Ka Constante de velocidad de absorción

– Kel Constante de velocidad de eliminación

– MRT Tiempo medio de residencia

– MAT Tiempo medio de absorción

– t1/2 tiempo de vida media

– tmax tiempo máximo de alcanzar la concentración máxima

• Tras la administración de dosis múltiple

– QeTSS Cantidad de Fármaco

inalterado por la orina, en equilibrio estacionario

– AUCF Índice de fluctuación aérea

– AUC ratio Relación del área durante la primera mitad del intervalo de dosificación y el área correspondiente a la segunda mitad.

– AUC t Área bajo la curva de los niveles plasmáticos dentro de un intervalo de dosificación

– Cmaxee Concentración máxima en estado de equilibrio estacionario

– t1/2 tiempo de vida media


BIODISPONIBILIDAD

FACTORES QUE

INFLUYEN EN LA

BIODISPONIBILIDAD

Principio

Activo

Forma de

Dosificación Individuo

-Tamaño de la partícula,

Polimorfismo,

Coeficiente de Reparto,

pKa, Solubilidad

- Velocidad de Disolución

F. Formulación F. Tecnológicos F. Fisiológicos F. Patológicos

-Edad, sexo, peso corporal, ºT, medio ambiente,

-tiempo de administración, vaciado gástrico,

-Motilidad intestinal, embarazo, polimorfismo

Genético, flujo sanguíneo

-Enfermedades: TGI, Cardiovasculares,

Hepáticas, renales y pulmonares


FACTORES QUE INFLUYEN EN LA

BIODISPONIBILIDAD

Principio Activo

Tamaño de la partícula

Polimorfismo

Coeficiente de Reparto

pKa

Solubilidad

Velocidad de disolución

propiedades fisicoquímicas

- hidrosolubilidad

- Grado de ionización o

Disociación al pH de los

fluidos corporales (pKa)

- tamaño molecular

- tensión superficial

- distancias interatómicas

entre grupos funcionales



BIODISPONIBILIDAD

Principio Activo

Solubilidad

1. La solubilidad de un fármaco en el

medio acuoso y las membranas

lipídicas juegan un rol importante en

la absorción y transporte a los sitios

de acción.

2. Sin embargo una absorción pobre

debido a una baja solubilidad en agua;

puede ser usado en unas instancias

para liberar la droga en el sitio

requerido de acción. Ej: Pirantel embonato

SN

N

H3C

CH2

COOH

OH

OH

COOH



BIODISPONIBILIDAD

Principio Activo

Solubilidad

La reactividad del agua también

afecta la estabilidad de la droga en transito.

La hidrólisis por agua es una de la

principales rutas del metabolismo

de las drogas que contienen grupo ester,

amida y otros grupos hidrolizables.

Ej: lidocaina

CH3

CH3

NHCOCH2NC2H5

C2H5

H2O

Hidrolisis

CH3

CH3

NH2


BIODISPONIBILIDAD

Principio Activo

pKa

Una regla general para determinar si una

droga es un ácido o base; fuerte o débil es:

pKa < 2 ácido fuerte, no tiene

propiedades básicas en agua.

pKa 4 – 6 ácido débil, muy débil su

base conjugada

pKa 8 – 10 ácido muy débil, base

conjugada débil

pKa > 12 no tiene propiedades ácidas

en agua, base conjugada fuerte.



BIODISPONIBILIDAD

Principio Activo

Coeficiente

de Reparto

Las drogas, hormonas, metabolitos , etc.,

tienen una constante de partición entre

el compartimento extracelular e

intracelular a través de la membrana

Compartimento extracelular

Membrana lipidica (fosfogliceridos, esfingomielinas, galactocerebrosidos)

Compartimento intracelular



BIODISPONIBILIDAD

Principio

Activo

Coeficiente

de Reparto

El coeficiente de partición (P) es una

medida de la tendencia de un compuesto

para dividirse entre un sistema acuoso

(hidrofilia) y uno no acuoso (lipofilia).

El sistema n-octanol/agua tamponada

(pH = 7,4) es un sitema parecido al

sistema biológico de partición.

Los valores de P>1 indica que el compuesto

es más soluble en lípidos que en agua

y se dice que es lipófilo o hidrófobo.

Por el contrario los valores P<1 indica

una mayor solubilidad en agua que en los

lípidos, características común de

los compuestos hidrófilos



BIODISPONIBILIDAD

Individuo

F. Fisiológicos

Edad:

- Disminución de la secreción de ácido

- Disminución del flujo sanguíneo esplácnico

- Disminución del número de células a través

de las cuales se produce la absorción

- Menor velocidad de vaciamiento gástrico

- Aumento en la incidencia de divertículos

duodenales (colonización de bacterias

causa de mala absorción)

Ejercicio:

- Cambios de flujo y de Ph aumenta el flujo al

tejido muscular en ejercicio y disminuye el

flujo esplácnico.

- Acumulación de ácido láctico cambia el pH

disminuye el flujo sanguíneo renal y hepático

Raza:

- Por diferentes actividades de sus sistemas

enzimáticos

- Estabilidad en el tracto gastrointestinal

- Eliminación presistémica


BIODISPONIBILIDAD


BIOEQUIVALENCIA

Dos medicamentos que contienen

la misma dosis de un fármaco se consideran

BIOEQUIVALENTES si no difieren de forma significativa

tanto en su dosis disponible como en su

velocidad de cesión.

• Equivalentes farmacéuticos

• Alternativas farmacéuticas

• Productos esenciales similares

• Bioequivalentes

• Equivalentes terapéuticos


BIOEQUIVALENTES

Equivalentes

Farmacéuticos

Alternativas

Farmacéuticas

Productos

esencialmente

similares

Contienen idénticas cantidades

del mismo fármaco: la misma sal, éster,

etc.; en la misma forma de dosificación,

pero no necesariamente con

los mismos excipientes

Contienen la misma cantidad de la parte

molecular activa, pero no

necesariamente en la misma forma de

dosificación o bajo la misma sal o éster.

Cuando la misma composición cualitativa y

cuantitativa en principios activos, y forma

farmacéutica; y si es necesario, que la

bioequivalencia entre ambas se haya demostrado

mediante estudios de biodisponibilidad


BIOEQUIVALENTES • Dos medicamentos son bioequivalentes si, siendo

equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas,

su biodisponibilidad (en velocidad y magnitud) tras su

administración a la misma dosis molar del principio

activo es análoga, tanto que pueda suponerse que su

eficiencia y seguridad serán idénticas.


EQUIVALENTES TERAPEUTICOS

• Un medicamento se considera terapéuticamente

equivalente a otro si contiene el mismo fármaco o la

parte molecular activa del mismo y presenta,

clínicamente, la misma eficacia y seguridad que el

medicamento tomado como referencia, cuya eficacia y

seguridad se ha establecido previamente.


FACTORES PREDOMINANTES

EN LA BIODISPONIBILIDAD DE

LOS MEDICAMENTOS


¿Cómo afectan las Interacciones de

los medicamentos con alimentos?

PRINCIPALES

Motivación

ingesta

alimento-

medicamento

Evitar efectos

indeseados

Ayudar

al

cumplimiento

de la terapia


Interacciones con alimentos

A nivel de la absorción

A nivel de la eliminación


FACTORES RELACIONADOS AL SGI

Modificaciones Fisiológicas Que alteran la Biodisponibilidad

Cambios en el pH GI

Cambios en la velocidad de vaciamiento gástrico

Cambios en el flujo sanguíneo esplácnico

Aumento de la motilidad intestinal

Aumento de las secreciones

Competencia por sitios de absorción

Complejación con componentes del tracto GI

Alteraciones a nivel del metabolismo


Cambios en el pH GI

El pH gástrico en ayunas fluctúa entre 1,2 y 1,8.

Aumenta a valores cercanos a 3 cuando se

ingieren alimentos

Factor adicional: menor volumen de líquido

disponible

Consecuencias: cambios en la disolución de

fármacos ácidos y bases débiles

Importancia: cuidado con fármacos de estrecho

margen terapéutico


Cambios en la velocidad de vaciamiento

gástrico

Aumenta la velocidad: comidas frías y

volumen de líquido inferior a 200 mL

Disminuye la velocidad: comidas sólidas,

calientes, ricas en grasas, hipertónicas,

ácidos, de alta viscosidad y volúmenes de

líquido superiores a 300 mL.


Cambios en la velocidad de vaciamiento

gástrico

Consecuencias:

Se disuelven más los medicamentos básicos

Retraso de la absorción

Relevancia clínica:

a.- cuando se quiere un inicio rápido de la

acción

b.- cuando la eliminación es rápida, pueden no

alcanzarse las concentraciones

terapéuticamente útiles



Aumento de 40% con comidas ricas en

proteínas

1 hora después: 1160 a 1570 mL/min/m2

1,5 horas después: 1430 mL/min/m2

Disminución de un 10% con comidas ricas en

glucosa

1 hora después: 1065 a 975 mL/min/m2

1,5 horas después: normal

No alterado por comidas ricas en grasas



Alteración de la BD de fármacos

que presentan eliminación

presistémica

No afecta a fármacos que

se absorben

por mecanismos especiales

Alteración de la

absorción pasiva

Consecuencias de

relevancia clínica:

Cambios en la velocidad de

absorción: cuidado con

Fármacos de estrecho

margen terapéutico

Cambios en la eliminación

presistémica: ciclosporina,

propanolol


Aumento de la motilidad intestinal

• Moderado: favorece

la disolución por

disminución de la

capa de difusión y

favorece contacto

con mucosa

• Exagerado:

disminuye la

absorción

• Exagerado:

disminuye la

absorción


AUMENTO DE

LAS

SECRECIONES

Aumenta secreción

de ácido, enzimas

y sales biliares

Secreción ácida:

flujo alcalino

post-prandial:

afecta el paso de

compuestos ionizables

Sales biliares

son tensoactivas:

Ayudan a solubilización

de fármacos poco solubles:

mayor biodisponibilidad

Pueden formar

complejos insolubles:

menor biodisponibilidad


Competencia por sitios de absorción

• Importante para fármacos que se

absorben a través de sistemas de

transporte activo

• Utilizan sistemas que están

fisiológicamente dispuestos para

transportar otras moléculas

• Se absorberá la sustancia química que

tenga mayor afinidad por el transportador


Complejación con componentes

del tracto GI

• Cationes bi y trivalentes como hierro,

calcio, magnesio

• ¿Quiénes? Tetraciclinas, quinolonas

• Cuidado: no administrar con productos

lácteos ni antiácidos.

Alteraciones a nivel del

metabolismo

• Aumento de la actividad

del citocromo P450:

alimentos ricos en

proteínas y pobres en

hidratos de carbono,

vegetales ricos en indoles

(coles de Bruselas),

carnes asadas a las

brasas, alcohol

• Inhibición de la

actividad del

citocromo P450:

alimentos pobres en

proteínas y ricos en

hidratos de carbono,

jugo de pomelo (toronja

o grapefruit)

Oxipurinol y dieta hipropoteica

Felodipino-Jugo de pomelo

Nisoldipino-jugo de pomelo

Rol de la P-glicoproteina en las

interacciones

Función: eflujo (elimina el fármaco desde el

citosol hacia el lumen) dependiente de energía

Ubicación de la PGP:

• Mucosa del intestino delgado y grueso

• Túbulo renal proximal

• Superficie luminal de los hepatocitos

• Canalículos pancreáticos

• Corteza adrenal

Rol de la P-glicoproteina en las

interacciones

Si un fármaco es sustrato de PGP en el tracto GI puede explicar absorción incompleta

Si un fármaco es sustrato de PGP en el túbulo renal puede llevar a una secreción activa en la orina, la cual puede ser saturable.

Existe superposición entre sustratos (o inhibidores) de la CYP 3A y del PGP se atribuye la interacción a nivel de metabolismo, sin serlo.

Sustratos de la PGP:

antineoplásicos como

vinblastina, vincristina

Inhibidores de la PGP:

itraconazol, ketoconazol,

jugo de pomelo, terfenadina:

su administración aumenta

el efecto de los sustratos

Inductores de la PGP:

dexametasona, quercetina:

su administración disminuye

el efecto de los sustratos

Ciclosporina

• Baja solubilidad en medios acuosos

• Eliminación presistémica:

– Sustrato del 3A4 (cit P450)

– Sustrato de P-glicoproteina

• Jugo de pomelo: actúa sobre ambos

sistemas

Conclusiones

La relevancia clínica de la interacción dependerá de la

magnitud del cambio, del margen terapéutico del

fármaco y de la inclinación de la curva dosis respuesta

Es importante tener en cuenta hábitos de alimentación

o el cambio de ellos

Función fisiológica Máximo Mínimo

Tº corporal 21-22 h 6-7 h

Secreción HCl Medianoche En la mañana

Síntesis ácidos biliares En la mañana En la noche

Veloc.Vaciam gástrico En la mañana En la noche

Flujo sangre renal 12-16 h En la noche

Vel. Filtración

glomerular

12-16 h En la noche

pH urinario Mediodía En la noche

Función fisiológica Máximo Mínimo

Presión sanguínea Por la tarde Por la noche

Frecuencia cardíaca Por la tarde Por la noche

Volumen plasmático Por la tarde Medianoche

Cortisol 8 AM Medianoche

Crecimiento y

diferenciación de

Células cancerosas

Depende del tumor

Excreción renal

• Es uno de los procesos más afectados

• Fármacos básicos se eliminan más rápido

durante la noche

• Fármacos que se eliminan por filtración

glomerular, lo hacen más lentamente por

la noche.

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