Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16

Capítulo 12:Mantenimiento de la integridad genómica y desarrollo del cáncer

Escuela Nacional de Medicina y HomeopatíaLaboratorio de Biología Celular y Productos Naturales

Instituto Politécnico NacionalInstituto Politécnico Nacional

México D.F. Febrero de 2015 Sergio I. Angles Falconi

The Biology of CancerRobert A. Weinberg

La capacidad de meter la pata ligeramente es la verdadera maravilla de ADN. Sin este atributo especial, todavía sería de bacterias anaerobias y no habría música.

Lewis Thomas, biólogo, 1979

• Factores químicos• Factores físicos • Factores

biológicos

¿Qué es el Cáncer?

El ADN participa en diversas reacciones químicas y como tal puede sufrir de modificaciones.

•Espontáneas•Inducidas

Es un término utilizado para enfermedades en el que células anormales se dividen sin control y que

pueden invadir tejidos adyacentes. Las células cancerígenas también pueden esparcirse a otras

partes del cuerpo a través de la sangre y el Sistema linfático.

National Cancer Institute, 2013

Mecanismos de reparación

• La integridad estructural y por lo tanto baja mutabilidad de ADN depende de un conjunto

amplio y complejo de los mecanismos biológicos y bioquímicos que trabajan para garantizar

que las mutaciones somáticas que se acumulan en los tejidos sean pocos.

Célula madre

rara vez se divide

Protección anatómicamente a agentes tóxicos

La organización del tejido y la protección del genoma de células madre

Riesgo de mutaciones

Las células madre y la organización de las criptas gastrointestinales

Mucinas

Mecanismos en el cual las células madre son anatómicamente protegidos.Mucinas – proteínas altamente glicosiladas

CORRECCIÓN POR LA DNA POLIMERASA

PROTEÍNAS QUE REPARAN ERRORES DE LA DNA POLIMERASA

Tartamudeo

Omite

Reparación de bases mal apareadas (MMR)

MMRMutSMutL

En E. coli, este sistema actúa uniéndose al desemparejamiento y a una base metilada adyacente, corta la cadena no metilada (recién sintetizada) hasta una distancia de 1-2 kb del mismatch, una endonucleasa corta los nucleótidos contenidos en el asa, y la polimerasa rellena el hueco.

Loop

Loop

Células están en constantes ataques por procesos bioquímicos endógenos

DEPURINACIÓN

Implica la ruptura del enlace glucosídico entre la base y la desoxirribosa y la pérdida posterior del residuo de guanina. En general los sitios apurínicos son reparados, pero si permanecen se producen mutaciones durante la replicación.

Espontáneamente

DESAMINACIÓN

Ocurrir espontáneamente a

pH neutro

OXIDACIÓN

Este proceso resulta por las acciones de las especies reactivas de oxígeno (ROS)

Genoma celular esta bajo el ataque de agentes

mutágenos exógenos y sus metabolitos

AGENTES ALQUILANTES

Agentes alquilantes forman enlaces covalentes con las bases del ADNGrupos metilos juegan un papel muy importante en las rutas biosintéticas. En los sistemas biológicos, los agentes alquilantes interfieren en la división celular, y su acción se considera citotóxica; por eso se usan en el tratamiento de las neoplasias. Además son citolíticos, mutágenos, carcinógenos y teratógenos, e inhiben la glucólisis, la respiración y varios procesos bioquímicos.

TOXINAS Y CÁNCER

Aflatoxina se genera en granos y cacahuates mal almacenados

Carcinoma hepatocelular

AMINAS HETEROCÍCLICAS

Contacto frecuente, alimentos

cocinados a altas

temperaturas carnes rojas

Enzimas que ayudan a reparar el ADN por agentes mutágenos

Etil-nitrosourea

Peróxidos de lípidos (Inflamación)

06 - metilguanina - ADN metiltransferasa

La enzima AlkB de bacterias puede eliminar los aductos resultantes , así como aductos de metilo más simples .

Desalquilación

BER

Se logra mediante enzimas que reconocen bases químicamente alteradas . Estas enzimas DNA glicosilasa rompen el enlace glicosil. El deoxyribosylphosphate base libre se escindió luego por una AP endonucleasa (APE) especializado para eliminar los azúcares de base libre. En la escisión actúa la ADN polimerasa y es sellado por una ADN ligasa.

Reconocen distorsiones

voluminosas en la hélice

Escinden una secuencia de 24 a

29 nucleótidos

NER

Fallas en los mecanismos

de reparación

Está asociada con un defecto en el

mecanismo de reparación del DNA

dañado por la luz ultravioleta,

concretamente la reparación por

escisión de bases (NER). La lesión más

significativa que produce la luz

ultravioleta sobre el ADN consiste en la

formación de los dímeros de timina en

una misma cadena de ADN.

Xerodermia pigmentosa

PUEDEN PROVOCAR CÁNCER…

Capítulo 13:Interacciones heterotípicas y biología de la angiogénesis




Sergio I. Angles Falconi

Las ideas simples son erróneas. Ideas complicadas son inalcanzables.Paul Valéry, poeta, 1942

Parénquima: epitelio funcional

de un órgano.

Estroma: tejido conectivo,

vasos y nervios que rodean o

nutren al parénquima.

CONCEPTOS GENERALES

Los tumores son tejidos complejos que

dependen de la intercomunicación

entre los diversos tipos de células. De

hecho, la mayoría de los tumores son

histológicamente tan complejos como

los tejidos normales en que se presentan.

Las células estromales dentro de un tumor puede incluir fibroblastos, miofibroblastos,

células endoteliales, pericitos, células del músculo liso, adipocitos, macrófagos,

linfocitos, y células mastocitos.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas. Linfocitos T – antígeno positivo a CD4

Carcinoma de células escamosas de la cavidad oral. Fibrocitos– antígeno positivo a CD34

Carcinoma de células escamosas de faringe. Células mastocito – antígeno positivo a CD117

COMPLEJIDAD ESTROMAL

La matriz extracelular especializada (ECM) llamada membrana basal (BM) separa las células epiteliales del estroma. Como se muestra en esta micrografía electrónica.

MEMBRANA BASAL

La mayoría de los carcinomas

dependen absolutamente de las

células del estroma reclutados

para diferentes tipos de apoyo

fisiológico.

Esta dependencia se pierde sólo

en el pequeño subgrupo de

tumores que progresan a un

estado extremadamente maligno.

Adhesiones focales: Unen los filamentos de actina de las fibras de la matriz extracelular. (Integrinas)

Hemidesmosomas:Unen los filamentos intermedios a la matriz extracelular. (Integrinas)

Uniones comunicantes: Permiten el paso de iones y pequeñas moléculas hidrosolubles (Conexinas).

Desmosomas: Unen los filamentos intermedios de una célula a los de la adyacente (Cadherinas).

Uniones adherentes: Unen los haces de actina de una célula a los de la adyacente (Cadherinas).

Uniones oclusivas: Sella la unión entre dos células vecinas. (Claudinas).

INTERACCIONES CELULA-CELULA Y CELULA-MATRIZ EXTRACELULAR

MEMBRANA BASALMEMBRANA BASAL

Este dibujo esquemático indica

que la membrana basal se

compone en gran parte de

cuatro principales proteínas ECM,

a saber, laminina, colágeno tipo

IV, perlecan, y nidogen. Esta

malla molecular altamente

permeable

permite a una variedad de

moléculas pasar a través de

ambas direcciones.

ARTERIAS: Vasos que llevan la sangre oxigenada del corazón a las demás partes del cuerpo.

VENAS: Vasos sanguíneos que llevan la sangre desoxigenada desde los capilares al corazón y se reoxigena a su paso por lo pulmones.

Proceso fisiológico que consiste en la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de los vasos preexistentes.

Los tumores no pueden crecer más allá de un cierto tamaño, debido a carencia de oxígeno y de otros nutrientes

esenciales.

Células endoteliales

Factores de crecimiento que estimulan la proliferación de células no endoteliales cercanas y liberación de PDGF y HB-EGF.

Pericitos (Célula peri-endotelial)Células vasculares del músculo liso

Creación de la capa externa de los vasos capilares

ANGIOGENESIS

INMUNOFLUORESCENCIACapilares de tráquea de

ratón CD31 red bien organizada de los vasos

MICROSCOPÍA ELECTRÓNICADE BARRIDOun capilar se ve a parecerse a un tubo de paredes lisas cilíndricas con pericitos

MICROSCOPÍA ELECTRÓNICADE TRANSMISIÓNsu pared se construye por el citoplasma de una célula endotelial

MICROVASOS SANGUÍNEOS

Vénulas y Arteriolas

Capilares

Pericitos (rojo). Células endoteliales (verde).

DISTRIBUCIÓN DE PERICITOS, CÉLULAS DEL MÚSCULO LISO Y CÉLULAS ENTOTELIALES

ANGIOGENESIS

LOS MACRÓFAGOS Y SU PARTICIPACIÓN EN LA ACTIVACIÓN DEL ESTROMA ASOCIADO A LA TUMORIGÉNESIS

El crecimiento de los vasos asociados al tumor se observa a través de una ventana que se ha insertado en la piel del ratón sobre el tumor.

Este diagrama presenta los principales reguladores fisiológicos que trabajan para promover o inhibir la angiogénesis en los tejidos e indica que es el equilibrio entre estos dos grupos

El tratamiento de los ratones portadores de tumores de islotes angiogénicos establecidos ( izquierda ) durante 4 semanas con el inhibidor del receptor de PDGF SU6668 más el inhibidor de VEGF - R SU5416 resultados en la regresión de la vasculatura (a la derecha ) .

INHIBIDORES

Capítulo 14:

Mudanza: Invasión y Metástasis





No es el nacimiento, matrimonio o fallecimiento, sino la gastrulación, el momento verdaderamente más importante en su vida.

Lewis Wolpert, embriólogo, 1986

La invasión es la migración y la penetración directa por las células del cáncer

en los tejidos vecinos.

La metástasis es el proceso de propagación de

células cancerosas a un órgano distinto de aquel

en que se inició. Ocurre generalmente por vía

sanguínea o linfática.

Tumores diseminados. Fluorodeoxyglucosa metabolismo. Linfoma no Hodkings metastásico.

El diagnóstico de metastasis frecuentemente representa la sentencia

de muerte de un paciente con cáncer

Tamaño del tumor primario y su relación a la probabilidad de metástasis

Eventualmente, algunos de los micro metástasis puede

adquirir la capacidad de colonizar el tejido en el que han

aterrizado, lo que les permite formar una metástasis

macroscópica

Pasos del proceso de invasión / Metástasis

Membrana Basal

Estroma

Fibroblastos y Células

inflamatorias

Invasión coordinada de células de carcinoma escamoso

(A) Una célula metástasica en un capilar. (B) un gran número de plaquetas se unen a las células cancerosas, formando una microtrombos. (C) La célula de cáncer empuja a un lado una célula endotelial en una pared del capilar, consiguiendo de esta manera el contacto directo con la membrana basal capilar bajo. (D) En el plazo de un día, el microtrombos se disuelve por las proteasas en la sangre.(E) La célula de cáncer comienza a proliferar en el lumen del capilar. (F) A veces, las células cancerosas se rompen a través de la membrana basal capilar e invaden el tejido del parénquima circundante.

microtrombos

EXTRAVASACIÓN

COLONIZACIÓN: Proceso en el cual las células metastásicas

forman un tumor en el nuevo parénquima de un tejido.

MICROMETÁSTASIS: Proceso en el cual las células metastásicas sobreviven por largos

periodos de tiempo en un sitio que han colonizado. Puede ser de incluso una célula a pequeños

grumos de éstas.

El proceso de colonización es el paso más complejo dentro de la cascada de eventos del invasión – metástasis

Capítulo 15:Inmunología de los tumores





Es inconcebible que las pequeñas acumulaciones de células tumorales se pueden desarrollar y, a causa de su posesión de un nuevo potencial antigénico, provoquen una reacción inmunológica eficaz con regresión tumoral y sin ningún indicio clínico de su existencia.

Macfarlane Burnet, inmunólogo, 1957

El sistema inmunitario lanza dos tipos de

ataque contra los agentes infecciosos o

células que se ha dirigido a la destrucción o

neutralizaciónInmunidad Celular

Inmunidad Humoral

Inmunoglobulina γ (IGg) es la más abundante en el plasma sanguíneo

RECUBRIMIENTO DE PATÓGENOS POR AB Y ELIMINACIÓN POR MACRÓFAGOS

RECUBRIMIENTO UNA CÉLULA ANIMALPOR AB Y ELIMINACIÓN POR NK

RECONOCIMIENTO DE UNA CÉLULA POR LTC

PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS POR CÉLULAS DENDRÍTICAS

CÉLULAS DENDRÍTICAS Y/O MACRÓFAGOS

PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS POR CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO

Nódulo linfático de ratónMicroscopía multifotónica

MUERTE CELULAR MEDIADA POR COMPLEMENTOS

Presentación de antigenos intracelulares por moléculas de clase I del complejo

mayor de histocompatibilidad

MHC clase IICélulas dendríticas

MacrófagosCélulas B

Papel de las células T cooperadoras en la activación de células T citotóxicas

Perforinas y granzimas

ACTIVACIÓN DE APOPTOSIS POR CÉLULAS T CITOTÓXICAS

Células NK reconocen células cancerosas debido a que no muestran niveles normales de moléculas del CMH de clase II

ESQUEMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO

El Sistema inmune y su papel en el desarollo del cáncer

Carcinoma oral. Linfocitos T CD3+ (café)

Linfocitos infiltrados en células cancerosas

Cancer de Mama. +CD3 AB

No TILS

Sobrevivencia de pacientes que mostraron infiltración de linfocitos

PROGNOSIS DE PACIENTES CON CÁNCER DE OVARIO

PAPEL DE LOS MACRÓFAGOS

Cáncer colorectal – AB que reconoce al CMH-I (Café)

INMUNOEVASIÓN A TRAVÉS DE LA SUPRESIÓN DE LA EXPRESIÓN DEL CMH-I

CMH-I

REGULACIÓN DE CÉLULAS NK POR EL RECEPTOR NKG2D

NKG2D

EJEMPLO CON RESPECTO AL LIGANDO MICA EXPRESADO POR ESTRES CELULAR FISIOLOGICO O TRANSFORMACIÓN

¿SUPRESIÓN POR

METILACIÓN DEL GEN

PROMOTOR DE MICA?

Evasión de este mecanismo por

células tumorales

ESTRATEGIAS INMUNOTERAPÉUTICAS ANTICANCERIGENAS





Todas las sustancias son venenosas, no hay ninguno que no sea un veneno; la dosis correcta diferencia un veneno de un remedio.

Paracelso (Auroleus Phillip nos Theostratus Bombastus vonHohenheim), alquimista y médico de 1538

Estadísticas de mortalidad por cáncer en los últimos tres cuartos de siglo

AGENTES TERAPÉUTICOS

• Fármacos de bajo peso molecular• Proteínas• Anticuerpos monoclonales• Estrategias de terapia génica, incluyendo vectores virales

“El desarrollo y el uso clínico efectivo de las terapias dependen de una diagnosis correcta de la enfermedad”

Parámetros del pronóstico de un paciente:

Edad, tamaño del tumor, grado patológico y estatus de sus nódulos linfáticos axilares,

tipo histológico del tumor, grado patológico y estatus de sus receptores hormonales,

entre otros.

INCIDENCIA DE CÁNCER DE MAMA VS. MORTALIDAD EN LOS ESTADOS UNIDOS

USO DE TÉCNICAS DE VISUALIZACIÓN CON ALTA SENSIBILIDAD COMO LAS IMAGENES DE RESONANCIA MAGNÉTICA

ANTRACICLINA

El uso de microarreglos y de la bioinformática ha hecho posible la predicción de la progresión del cáncer de mama con casi un 90 % de exactitud

295 PacientesTumores primarios<53 años

Uso de MLX105 en un panel de líneas celulares de linfoma

GCB: Linfoma B centro germinalPMBL: Linfoma Mediastinal de células B primarioABC: Linfomas tipo B activados

Efecto de la Doxorubicina (50 ng/mL) Hub-7 (Hepatoma celular)

Inhibición del crecimiento tumoral atacando elementos que intervienen en vías de señalización

“La bioquímica de las proteínas implicadas determina si son blancos atractivos”

En general son sintetizados más rápidamenteTienen mayor probabilidad de que penetren en los intersticios de un tumor y de esta manera pueda ejercer su efecto terapéutico en todos los componentes del mismo

Las moléculas blanco:

- Deben de tener ciertos dominios dentro de sus estructuras que le permitan ser capaces de hacer uniones específicas y fuertes con el fármaco

Es deseable que los nuevos fármacos antineoplásicos sean compuestos orgánicos de bajo peso molecular ya que:

Unión de un fármaco en el sitio catalítico de Bcr-Abl una tirosin cinasa que participa en leucemias crónicas mielógena

Compuestos de origen natural

Epigalocatequina: Unión a Bcl-XL y Bcl-2 490 nM 335 nM

Pockets hidrofóbicos de Bcl-XL

ICG-001 inhibe la asociación del complejo b-catenina-Tcf/Lef con un coactivador CBP, que es un factor de transcripción para survivina (amarillo/verde)

Inhibición de proteínas cinasas

Efecto de inhibidores de cinasas en un amplio espectro de proteínas cinasas

Los fármacos candidatos deben de ser probados en modelos celulares como una medida inicial de su efectividad

Evidenciar si inducen apoptosis o si son citostáticos a concentraciones razonables

Excluir compuestos hidrofóbicos

Estudios de la acción de fármacos en animales

Complicaciones

-Líneas celulares -Los modelos xenográficos son relativamente impredecibles

FARMACOCINÉTICA

La farmacocinética de un fármaco representa la cinética de su acumulación en el plasma sanguineo y su desaparición del mismo.

FARMACODINAMIA

Habilidad de un fármaco para afectar la función bioquímica de su blanco.

VENTANA TERAPÉUTICA

Dosis a la cual un fármaco debe de administrarse.

Gentamicina como tratamiento para el cáncer pancreático (5-fluoroacilo)

RESISTENCIA

Multiresistencia a fármacos:

Glicoproteina P Gen mdr1

Fortalezas y debilidades de agentes anticancerígenos

Papel de las células madre en respuesta a la terapia anticáncer

BLANCOS TERAPÉUTICOS PARA EL DESAROLLO DE FÁRMACOS

(Zitvogel, et al. 2008)

MercaptopurineLennard L. 1990

Paclitaxel (Taxol)Brown JV et al.,

2010

CisplatinoAlderden RA et al.,

2006

5-fluorouraciloLi F et al., 2010

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