Biomarcadores Para EM

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rEVISIÓN

Definiciones y aspectos generales

La identificación de biomarcadores en la esclerosis múltiple (EM) es crucial, debido a la complejidad de esta enfermedad. Un biomarcador o marcador biológico es una característica que puede ser objeti-vamente medida y evaluada como un indicador de procesos biológicos normales o patológicos, o como un indicador de respuesta farmacológica [1]. Su uti-lización requiere una cualificación acorde con el proceso patológico y los objetivos clínicos, y una validación clínica conseguida en distintos laborato-rios y confirmada en estudios y ensayos indepen-dientes. El biomarcador óptimo necesita ser sensi-ble, específico, reproducible, simple, coste-efectivo y estable a lo largo del tiempo.

La clasificación de los biomarcadores atiende a la clásica:– Tipo 0: marcador que define la historia natural

de la enfermedad y se correlaciona longitudinal-mente con índices clínicos conocidos.

– Tipo I: marcador que refleja los efectos clínicos de una intervención terapéutica de acuerdo con su mecanismo de acción.

– Tipo II: marcador ‘subrogado’ o sustituto de un criterio de valoración, que proporciona informa-ción sobre el pronóstico clínico o la eficacia tera-

péutica, que indica, en este caso, una fuerte corre-lación con una determinada característica clínica [1] (Fig. 1).

Otras posibles clasificaciones atienden al mecanis-mo fisiopatológico: marcadores de inflamación, de desmielinización, de daño axonal, de activación glial o de regeneración; al tipo de fluido biológico en el que se determinan: sangre, suero, orina y líquido ce-falorraquídeo (LCR); a la estructura o función que miden: marcadores moleculares, marcadores clíni-cos y marcadores en imagen, como resonancia mag-nética (RM), tomografía por emisión de positrones y tomografía de coherencia óptica (OCT).

En la EM, la determinación de biomarcadores se enfrenta a diversos problemas metodológicos, como un conocimiento parcial de la fisiopatología, una fluctuación significativa de las concentraciones de las sustancias consideradas como posibles biomar-cadores en sangre y orina, variaciones en determi-nados parámetros inmunológicos que no son espe-cíficas de la enfermedad, y el efecto sinérgico o an-tagónico de determinados biomarcadores.

A pesar de ello, recientes investigaciones que han evaluado fluidos corporales y la estructura y la fun-ción cerebral han identificado candidatos promete-dores que permiten hacer un diagnóstico más tem-

Biomarcadores en esclerosis múltiple

Óscar Fernández, Rafael Arroyo-González, Alfredo Rodríguez-Antigüedad, Juan A. García-Merino, Manuel Comabella, Luisa M. Villar, Guillermo Izquierdo, Mar Tintoré, Celia Oreja-Guevara, José C. Álvarez-Cermeño, José E. Meca-Lallana, José M. Prieto, Lluís Ramió-Torrentà, Sergio Martínez-Yélamos, Xavier Montalban

Resumen. La esclerosis múltiple es la enfermedad neurológica discapacitante más frecuente en adultos jóvenes. En su desarrollo intervienen procesos independientes de inflamación, desmielinización, neurodegeneración, gliosis y repara-ción, responsables de la heterogeneidad y variabilidad individual en la expresión de la enfermedad, del pronóstico y de la respuesta al tratamiento. Como parte de la medicina personalizada, los avances en la búsqueda de nuevos biomarcado-res han identificado candidatos prometedores que pueden resultar de utilidad para el diagnóstico precoz de la enferme-dad, para detectar perfiles pronósticos y evolutivos de la enfermedad, y para monitorizar la respuesta al tratamiento. La-mentablemente, pocos de ellos se han validado adecuadamente, lo cual impide su aplicación en la práctica clínica. Dados los últimos resultados, los expertos recomiendan un giro en la investigación, no tanto hacia el descubrimiento de nuevas moléculas o técnicas de imagen, sino hacia una validación clínica de estos marcadores, con el objetivo de promover la in-vestigación translacional. Esta revisión ofrece una actualización de la información disponible acerca de los biomarcadores en esclerosis múltiple actualmente validados y potencialmente candidatos, y su utilidad en el diagnóstico, pronóstico, evaluación de la progresión de la discapacidad ocasionada por la enfermedad y de la respuesta terapéutica.

Palabras clave. Biomarcadores. Diagnóstico precoz. Esclerosis múltiple.

Hospital Regional Universitario Carlos Haya; Málaga (O. Fernández). Hospital Clínico San Carlos; Madrid (R. Arroyo-González, C. Oreja- Guevara). Hospital de Basurto; Bilbao (A. Rodríguez-Antigüedad). Hospital Universitario Puerta de Hierro; Madrid (J.A. García-Merino). Hospital Universitari Vall d’Hebron; Barcelona (M. Comabella, M. Tintoré, X. Montalban). Hospital Universitario Ramón y Cajal; Madrid (L.M. Villar, J.C. Álvarez-Cermeño). Hospital Universitario Virgen Macarena; Sevilla (G. Izquierdo). Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca; Murcia (J.E. Meca-Lallana). Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (J.M. Prieto). Hospital Universitario Doctor Josep Trueta; Institut d’Investigació Biomèdica de Girona; Girona (Ll. Ramió-Torrentà). Hospital Universitari de Bellvitge; Barcelona, España (S. Martínez-Yélamos).

Correspondencia: Dr. Óscar Fernández Fernández. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Avda. Carlos Haya, s/n. E-29010 Málaga.

E-mail: [email protected]

Financiación:Este trabajo cuenta con una ayuda no condicionada a la educación médica continuada de Teva Pharma España.

Declaración de intereses:O.F. ha recibido honorarios como consultor, asesor, conferenciante o moderador, y ha participado en ensayos clínicos y otros proyectos de investigación promovidos por Biogen-Idec, Bayer-Schering, Merck-Serono, Teva, Novartis, Almirall y Allergan. El resto de autores declara no tener ningún conflicto de interés en relación con este artículo.

Aceptado tras revisión externa: 25.02.13.

Cómo citar este artículo:Fernández O, Arroyo-González R, Rodríguez-Antigüedad A, García-

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O. Fernández, et al

prano de la enfermedad, establecer mejor el pro-nóstico y monitorizar la respuesta al tratamiento en términos de efectividad y toxicidad. No obstante, pocos se han validado hasta el momento, lo que im-pide su aplicación en la práctica clínica [2]. Los es-tudios comparativos permitirán identificar los mar-cadores con mayor especificidad, sensibilidad, fia-bilidad y utilidad clínica. De este modo, se abrirá una puerta a la identificación de biomarcadores que permitan medir aspectos fundamentales, como la neurodegeneración en los ensayos pivotales, con el fin de determinar la eficacia neuroprotectora y neu-rorregeneradora de los fármacos [2].

Biomarcadores clínicos

La EM es una enfermedad heterogénea también desde el punto de vista clínico, lo que hace imposi-ble, basándose en estas características, darle a un paciente concreto un pronóstico temprano perso-nalizado y preciso. Sin embargo, en estudios sobre la historia natural de la EM se han identificado al-gunas variables clínicas que al inicio de la enferme-dad se relacionan con el pronóstico de un conjunto de pacientes (no de un enfermo concreto).

Los estudios sobre la historia natural de la EM son difíciles de realizar por cuestiones metodológi-cas y, por ello, pueden adolecer de importantes li-mitaciones que condicionan la validez de sus con-clusiones sobre el valor pronóstico de ciertas varia-bles. Tal es el caso de las series de base hospitalaria y no poblacional, que adolecen de un sesgo de se-lección; una duración insuficiente de la cohorte im-pide extraer conclusiones a largo plazo, o resulta difícil anular la influencia de los tratamientos que han recibido los pacientes durante los últimos 15 años. Por ejemplo, la variabilidad metodológica de este tipo de estudios impidió en la revisión sistemá-tica publicada por Langer-Gould et al [3] unificar los 27 trabajos seleccionados para realizar un análi-sis conjunto. Para paliar estas limitaciones, se han

aplicado diferentes estrategias; así, la revisión de De-genhardt et al [4] no incluyó series en las que > 50% de los pacientes hayan sido tratados durante > 25% de la duración de su enfermedad. Pero, en definitiva, toda esta variabilidad de los diferentes estudios li-mita la precisión y validez de las conclusiones acer-ca de las variables pronósticas al comienzo de la EM y limita, por ello, su utilidad para aplicarlas a un paciente concreto.

Las principales variables clínicas al inicio de la enfermedad que en la mayoría de los estudios se re-lacionan con el pronóstico son: evolución clínica, sexo, edad de comienzo, número de brotes y pre-sentación clínica [5].

La forma de evolución inicial de la EM está, sin duda, estrechamente relacionada con el pronóstico de la discapacidad. Los pacientes con una evolución primaria progresiva (PP) alcanzan más rápidamen-te una discapacidad que aquéllos con una evolución remitente recurrente (RR). Sin embargo, la edad media de comienzo de la EMPP es más tardía que la de la EMRR, por lo que se reducen las diferencias en cuanto a la edad a la que ambos grupos de pa-cientes alcanzan una discapacidad importante (pun-tuación en la Expanded Disability Status Scale, EDSS, de 6) [5].

La edad de comienzo de la EM más temprana se relaciona en todos los estudios con una evolución más lenta de la progresión de la discapacidad. Pero, como sucede con la evolución clínica inicial, el efec-to beneficioso del inicio temprano de la EM sobre la discapacidad es tan sólo aparente, dado que los pa-cientes que comienzan con la enfermedad siendo más jóvenes tardan más tiempo en alcanzar una EDSS de 4 o de 6, pero lo hacen a una edad semejante o me-nor que los que tienen un inicio más tardío [5].

El sexo también se relaciona con el pronóstico de la EM. La EM es casi tres veces más frecuente en las mujeres que en los hombres; y en los hombres, la progresión de la discapacidad es algo más acele-rada que en las mujeres [5].

La presentación clínica inicial (síntomas, núme-ro de topografías lesionales) se ha relacionado con el pronóstico de la EM a medio-largo plazo. Los pa-cientes que presentan en el primer brote síntomas sensitivos o una neuropatía óptica tienen un mejor pronóstico que aquellos que comienzan con una afec-tación cerebelosa, esfinteriana o motora. La presen-tación de la EM con síntomas atribuibles a más de una topografía lesional se relaciona con una mayor probabilidad de alcanzar antes una EDSS de 4 en relación con el inicio unitopográfico.

La EMPP se comporta de una manera más ho-mogénea que la EMRR, y no se observan las dife-

Figura 1. Biomarcadores: marco conceptual.

Merino JA, Comabella M, Villar LM, et al. Biomarcadores en esclerosis

múltiple. Rev Neurol 2013; 56: 375-90.

© 2013 revista de Neurología



rencias anteriormente descritas en relación con el sexo, edad de comienzo o características clínicas.

La actividad inflamatoria en forma de brotes al comienzo de la EM (dos primeros años) está am-pliamente aceptada como factor pronóstico [6]. Pero este efecto se mantiene sólo hasta que se alcanza una EDSS de aproximadamente 3-4; a partir de este punto, la discapacidad progresa de manera conti-nua e independiente de los brotes que los pacientes tengan o hayan tenido. En este sentido, Leray et al [7] recalcan la importancia clínica de este hecho y de considerarlo como la ‘ventana terapéutica’ don-de hay que centrar los esfuerzos terapéuticos, antes de que la discapacidad evolucione de manera conti-nua (Fig. 2).

El cambio a una evolución secundaria progresi-va (SP) está relacionado principalmente con la edad de los pacientes, y este cambio evolutivo se produce alrededor de los 40 años.

Al margen de las variables clínicas, existen otros posibles marcadores demográficos que podrían re-lacionarse con el pronóstico de los pacientes. Los antecedentes familiares de EM incrementan el ries-go de padecer la enfermedad, en función del paren-tesco y sexo del familiar afectado [8]. Los antece-dentes familiares no se relacionan, sin embargo, con el curso clínico de la EM [9]. Está aceptado que el embarazo reduce el riesgo de brotes, aunque du-rante el puerperio este riesgo se incrementa [10]. Sin embargo, la maternidad no modifica el pronóstico de la EM a largo plazo [11].

En la práctica clínica se emplean como marca-dores clínicos de respuesta al tratamiento los brotes y la discapacidad. Resulta, por ello, muy importante que todos los brotes, aunque sean leves, se valoren y contabilicen por el neurólogo responsable del pa-ciente. Del mismo modo, la valoración de la disca-pacidad debe realizarse de manera sistemática y protocolizada, empleando escalas para este fin (por ejemplo, la EDSS).

Biomarcadores en fluidos corporales distintos del líquido cefalorraquídeo

A continuación, se exponen los marcadores identifi-cados en los fluidos corporales más utilizados, como la sangre, la orina, las lágrimas y la saliva (Tabla I).

Biomarcadores en sangre

En la búsqueda de marcadores relacionados con las anomalías inmunológicas y la actividad de la enfer-medad se han encontrado mediadores inflamatorios,

células del sistema inmune, y marcadores de migra-ción celular y paso de la barrera hematoencefálica. Los mediadores inflamatorios, como citocinas y re-ceptores, se han estudiado ampliamente en los últi-mos 20 años. A modo de resumen, entre las citoci-nas, los trabajos se han centrado fundamentalmente en la interleucina (IL)-6, la IL-10, la IL-17, la IL-12, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la osteoponti-na. Entre las moléculas de membrana, se han estu-diado de forma exhaustiva CD40, 80, 86, el regula-dor del interferón (IFNr) y los factores de muerte celular programada PD1/PDL1. En cuanto a los subtipos celulares, destacan CD56bright, las células T reguladoras, CD19+ y CD138+. Otras líneas de estudio han sido las moléculas de adhesión y mi-gración transmembrana, como la molécula de ad-hesión celular vascular, el antígeno asociado a la fun-ción de los leucocitos-1, el antígeno de activación tardío-4, la proteína inducida por el interferón-γ-10, la IL-8, la metaloproteinasa de la matriz extracelu-lar, el inhibidor tisular de metaloproteinasa, CCL-2, CCL-5, CXCR-1, CXCR-3, CXCL-8 y CXCL-13. Recientemente se han comenzado a estudiar los mi-cro-ARN y su actividad postranscripcional [12], y las micropartículas endoteliales asociadas a los an-tígenos CD31 o CD51.

Como marcadores de daño neurológico desta-can la antiproteína básica de la mielina (anti-MBP), la glucoproteína oligodendrocítica de la mielina, 24S-OHcol y la apolipoproteína E. En cuanto a marca-dores de remielinización, lamentablemente en la san-gre no se dispone de muchos datos.

Figura 2. Progresión de la discapacidad durante una fase tardía (fase 2) en el curso de la esclerosis múltiple (EM). Tiempo medio en alcanzar una puntuación en la EDSS (Expanded Disability Status Scale) entre 3-6 en pacientes con EM que alcanzan una EDSS de 3, clasificados en cinco subgrupos según la duración de la fase 1 (tiempo medio desde el inicio de la enfermedad hasta alcanzar una EDSS de 3). Adaptada de [7].



Respecto a los marcadores de respuesta terapéu-tica, se ha observado que la mayoría de los marca-dores inmunológicos alterados en la enfermedad activa se modifican en respuesta a determinados medicamentos. Además, existen proteínas específi-cas inducidas por medicamentos, como la proteína antiviral (interferón), el factor neurotrófico deriva-do del cerebro (BDNF) –acetato de glatiramero (AG), interferón-β–, el ligando inductor de apoptosis re-lacionado con el TNF y el receptor del interferón α/β. Por último, no hay que olvidar los anticuerpos

neutralizantes antiinterferón-β [13] y antinatalizu-mab [14,15], cuya utilidad en relación con la efica-cia terapéutica ha quedado demostrada.

Como marcador de diagnóstico, en la actualidad disponemos de los anticuerpos antiacuaporina-4, un biomarcador validado cuya determinación es útil en la práctica clínica para un diagnóstico di-ferencial de la neuromielitis óptica (NMO) [16]. Como ejemplo de marcador relacionado con la pa-togenia, podemos mencionar la serología antivirus de Epstein-Barr, aunque resulta una cuestión bas-tante teórica, ya que el 100% de los pacientes con EM son positivos para el virus de Epstein-Barr, pero también lo es el 90% de la población adulta [17]. Por tanto, se cuestiona su utilidad, que únicamente podría aplicarse para el diagnóstico de casos dudo-sos. No obstante, se ha descrito que la coinfección con las variantes 1 y 2 del virus se da con mucha mayor frecuencia en la EM que en la población sana [18]. También se están estudiando marcadores rela-cionados con el pronóstico, como TOB1, un factor de transcripción regulador de la proliferación linfo-citaria, que ha demostrado en algún trabajo que puede ser útil para predecir la conversión del sín-drome clínicamente aislado (SCA) a EM clínicamen-te definida (EMCD).

Biomarcadores en orina

Los estudios en orina se han enfocado en los valo-res de excreción de varias moléculas como MBP, neopterina, metabolitos del óxido nítrico, cadenas ligeras, β2-microglobulina, prostaglandinas y diver-sas citocinas, como IL-2, sIL-2r, IL-6 e IL-8. Como ejemplo, el trabajo de Dobson et al [19] reflejó un patrón de excreción de cadenas ligeras diferente en distintas enfermedades inflamatorias o infecciosas, como enfermedades desmielinizantes, uveítis, ar-tritis reumatoide y sida, resultados que también pu-dieron observarse en los SCA y las formas RR, PP y SP respecto a los controles, y que requieren futuras investigaciones para determinar una posible corre-lación con la actividad de la enfermedad.

Biomarcadores en lágrimas y saliva

La información disponible en lágrimas y saliva es escasa, pero puede ser de utilidad. La presencia de bandas oligoclonales (BOC) en las lágrimas se lleva estudiando desde la década de los ochenta, con ha-llazgos de una posible correlación entre patrones LCR/lágrimas, aunque controvertidos. Destaca el trabajo de Calais et al [20], cuyos resultados refle-jan, en pacientes con SCA, un patrón de BOC con-

Tabla I. Principales biomarcadores en sangre, orina, lágrimas y saliva.

Marcador relación

Sangre

Citocinas y receptores: IL-6, IL-10, IL-17, IL-12, TNF, osteopontina

Anomalías inmunológicas y actividad de la enfermedad

Moléculas de membrana: CD40, CD80, CD89, IFNr, PD1/PDL1D

Subtipos celulares: CD56bright, Tregs, CD19+, CD138+

Adhesión y migración transmembrana: sVACM, LFA-1, VLA-4, IP-10, IL-8, MMP, TIMP, CCL-2, CCL-5, CXCR-1, CXCR-3, CXCL-8, CXCL-13

Micro-ARN

Micropartículas endoteliales asociadas a CD31 o CD51

Anti-MBP, MOG, 24S-OHcol, ApoE Daño neurológico

Proteínas específicas: MxA (interferón-β), BDNF (AG, interferón-β), TRAIL, IFNAR

Respuesta al tratamientoAnticuerpos neutralizantes anti-IFN, anti-AG, antinatalizumab

Anticuerpos antiacuaporina 4 Diagnóstico

TOB1 Pronóstico

Orina Cadenas ligeras libres Actividad de la enfermedad

Lágrimas Bandas oligoclonales Diagnóstico

Saliva HLA soluble de clase II Respuesta al tratamiento

AG: acetato de glatiramero; ApoE: apolipoproteína E; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; HLA: antí-genos leucocitarios humanos; IFNAR: receptor del interferón α/β; IFNr: regulador de interferón; IL: interleucina; IP: proteína inducida por el interferón γ; LFA: antígeno asociado a la función de los leucocitos; MBP: proteína básica de la mielina; MMP: metaloproteinasa de la matriz extracelular; MOG: glucoproteína oligodendrocítica de la mielina; MxA: proteína antiviral; PD: proteína de muerte celular programada; PDL: ligando de muerte programada; sVACM: molécula de adhesión celular vascular; TIMP: inhibidor tisular de metaloproteinasa; TNF: factor de necrosis tumoral; TOB1: factor de transcripción regulador de la proliferación linfocitaria; TRAIL: ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral; Tregs: células T reguladoras; VLA: antígeno de activación tardío.



cordante en el suero, el LCR y las lágrimas, que es del 70% entre las lágrimas y el LCR. Los autores su-gieren que la detección de BOC en las lágrimas po-dría sustituir a la detección de BOC en el LCR como una herramienta diagnóstica en casos de SCA, aun-que esto aún no se ha validado por otros autores.

Otros datos de interés se han obtenido del análi-sis de marcadores en la saliva, ya que se ha observa-do un aumento de antígeno leucocitario humano soluble de clase II en respuesta al tratamiento con interferón.

Biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo

Bandas oligoclonales de IgM

Las BOC de inmunoglobulina M (IgM) se presentan aproximadamente en el 40% de los pacientes con EM, y constituyen un marcador de pronóstico des-favorable en esta patología. Las BOC de IgM se han descrito asociadas con una conversión temprana a EMCD, y a corto plazo con una mayor discapacidad. A largo plazo, un estudio conducido por Villar et al [21] mostró que, en pacientes no tratados con in-munomoduladores o tratados de forma tardía, los positivos para IgM alcanzaban una EDSS de 6 y evo-lucionaban a formas SP con anterioridad a aquellos IgM(–). Posteriormente, este hallazgo fue validado por el grupo de Gallo en 2006 [22], que observó que el índice de IgM al inicio de la enfermedad estaba claramente asociado con la discapacidad tras 10 años de evolución en pacientes, en su gran mayoría no tratados con inmunomoduladores. En línea con estos resultados, Jongen et al [23] mostraron que, en la EMRR, el índice de IgM correlacionaba con carga lesional en T1 y T2 y atrofia cerebral central, y en la forma SP, con carga lesional periventricular.

La IgM la producen en el sistema nervioso cen-tral linfocitos B CD5+. En pacientes IgM(+), el au-mento de linfocitos B CD5+ es proporcional al ín-dice de IgM, y así se observa mediante citometría de flujo, cuyos resultados muestran la presencia de dicha subpoblación linfocitaria en pacientes con EM IgM(+), que no se observa en aquéllos IgM(–) ni en pacientes con otras enfermedades neurológi-cas [24]. Dado que las células CD5+ reconocen an-tígenos no proteicos, Villar et al [25] analizaron la posible reactividad frente a los lípidos de la mielina. Los resultados mostraron que, en más del 80% de los casos, las bandas de IgM reconocían la fosfati-dilcolina como único antígeno, y que la presencia de bandas de IgM lipidoespecíficas era un indicador más preciso de la aparición temprana de un segun-

do brote que las bandas de IgM totales (Fig. 3). El 20% de los pacientes con bandas IgM no lipidoes-pecíficas mostró una evolución similar a los pacien-tes IgM(–). En este grupo se demostró que la sínte-sis de IgM era una respuesta primaria transitoria. Estos resultados fueron validados en la serie de Than-garajh et al [26] con pacientes previamente trata-dos. Se confirmó que la probabilidad de desarrollar de manera precoz una forma SP y de alcanzar una EDSS de 4 era significativamente superior en pa-cientes IgM(+) frente a aquéllos IgM(–).

Por su parte, Boscá et al [27] diseñaron un estu-dio prospectivo para identificar pacientes con SCA en riesgo de una segunda recaída. Los resultados manifestaron que los pacientes IgG(–)/IgM(–) pre-sentaban una menor probabilidad de conversión frente a aquellos IgG(+)/IgM(–) e IgG(+)/IgM(+) (ha-zard ratio = 39,62; p < 0,0001). Asimismo, el trabajo

Figura 3. Probabilidad de permanecer libre de una segunda recaída. Análisis de Kaplan Meier en pacientes con esclerosis múltiple sometidos a punción lumbar después de la primera recaída: a) Pacientes con ban-das oligoclonales de IgM BOCM+ frente a pacientes sin BOCM (BOCM–); b) Pacientes con bandas oligoclonales de IgM lipidoespecíficas (BOCM-LE+) frente a pacientes BOCM– y BOCM-LE. Adaptada de [25].

a

b



de Magraner et al [28] reflejó que el volumen lesio-nal en T2 era significativamente superior en pacien-tes IgM(+) frente a IgM(–), una diferencia que se incrementaba a lo largo del tiempo.

Estos hallazgos llevaron a investigar las estruc-turas reconocidas por la IgM en el sistema nervioso central mediante inmunohistoquímica de alta sen-sibilidad en necropsias de 14 pacientes con EM, dos con ictus, dos con encefalitis herpéticas y cuatro controles sin enfermedad neurológica [29]. La pre-sencia de anticuerpos IgM se detectó en la superfi-cie de los axones y en la membrana de los oligoden-drocitos en áreas desmielinizadas. Además, en la sustancia blanca aparentemente normal, el doble marcaje con el marcador de oligodendrocitos Olig2 reflejó una interacción con la IgM. Posteriores aná-lisis mostraron que la IgM colocalizaba con el fac-tor del complemento C3b en las lesiones y en la sustancia blanca aparentemente normal, hallazgos que no se observaron en casos de encefalitis herpé-tica, y que llevan a pensar que la IgM no sólo es un biomarcador de peor evolución, sino que tiene un papel en la fisiopatología de la enfermedad.

La relación de las bandas de IgM y la respuesta al tratamiento comenzó a estudiarse con interferón por tratarse del primer fármaco comercializado en España. En un trabajo diseñado para analizar la po-sible influencia de estos anticuerpos en la respuesta terapéutica [30], pudo comprobarse que los pacien-tes IgM(+) experimentaban un segundo brote tras el inicio del tratamiento con anterioridad a los pa-cientes IgM(–). Además, se observó una reducción en la tasa de brotes del 51,8% en los pacientes IgM(+) frente al 80,8% en aquellos IgM(–) (p < 0,001), y un mayor porcentaje de pacientes con un incre-mento ≥ 1 en la escala EDSS (45% frente a 12,9%; p = 0,0003).

Considerando que los pacientes con una respues-ta subóptima al interferón son candidatos a trata-miento con natalizumab, se estudió el patrón de bandas de IgM antes del tratamiento y un año des-pués del inicio con natalizumab, y su correlación con la respuesta terapéutica [31]. Los resultados mostraron que únicamente en aquellos pacientes que estaban en respuesta completa, los niveles de IgM se negativizaban hasta alcanzar índices < 0,1. Asimismo, se observó una tendencia a una dismi-nución en las bandas de IgG, aunque sin negativi-zar. Cabe destacar que la desaparición de bandas de IgM no se observó en pacientes que continuaban presentando actividad de la enfermedad durante el tratamiento con natalizumab, y que en este grupo tampoco hubo diferencias significativas entre los índices de IgM antes y después del tratamiento.

Bandas oligoclonales de IgG

Las BOC de IgG fueron el primer biomarcador des-crito en la EM [32,33]. Están presentes en más del 95% de pacientes y, aunque no son específicas de la enfermedad, contribuyen a su diagnóstico y demues-tran la naturaleza inflamatoria de las lesiones [34,35].

Neurofilamentos

Los neurofilamentos (NF) forman parte del citoes-queleto de las neuronas y de los axones, y, además de tener una función de soporte, intervienen en el proceso de conducción axonal. Hay tres tipos en función de sus proteínas: de cadena pesada (NFH), de cadena intermedia (NFI) y de cadena ligera (NFL); estos últimos son los más estudiados en la EM. Uno de los primeros trabajos que sugería un valor pronóstico del NFL en la EM es el publicado por Salzer et al [36], que demostró una correlación entre los niveles de NF y la discapacidad mediante la escala Multiple Sclerosis Severity Score. Estos re-sultados se confirmaron en un posterior análisis de seguimiento, al reflejar que los pacientes con un mayor nivel de NFL al inicio de la enfermedad evo-lucionaban a una forma SP, si bien necesitan una validación. En la misma línea, Madeddu et al [37] evaluaron, junto con el NF, los niveles de otras pro-teínas del citoesqueleto neural, como la proteína acídica fibrilar glial (GFAP) y la β-tubulina en sus isoformas II y III (βTub II/III) en el LCR de pacien-tes con EM, y su correlación con índices clínicos. Los resultados mostraron que, a excepción de la βTub II, los niveles en el LCR del resto de proteínas, incluyendo el NFL, se reducían a medida que au-mentaba la puntuación en la EDSS, pero sin detec-tarse una correlación significativa. Estos hallazgos cuestionan su relación con la discapacidad.

Por su parte, Kuhle et al [38] estudiaron el NFH –NfH(SMI35)– y su posible correlación con la dis-capacidad, actividad de la enfermedad o estadios específicos de la EM. Los autores observaron un au-mento de los niveles en todas las formas de la enfer-medad, en comparación con los controles. Los bro-tes se asociaron con valores elevados de NfH(SMI35) en el LCR frente a la enfermedad estable, y estos ni-veles de NfH(SMI35) se correlacionaron con las pun-tuaciones en la EDSS en pacientes con SCA y EMRR.

Un análisis reciente del grupo de Teunissen [39] con datos derivados de los estudios de NFL y NFH sostiene que el NFL puede reflejar mejor el daño axonal agudo, ya que hay una correlación con la ac-tividad de la enfermedad (sea ésta evaluada me-diante los brotes, sea mediante lesiones realzadas



en gadolinio) o incluso con las BOC, y que, además, puede tener valor pronóstico de conversión de SCA a EM. Sin embargo, el NFL no presenta una fuerte correlación con la progresión de la discapacidad, contrariamente al NFH.

Otro trabajo del grupo de Quintana en pacientes españoles [40] analizó, mediante microarrays, la reactividad de anticuerpos en muestras pareadas de suero y LCR de pacientes con formas RR y contro-les con otras enfermedades neurológicas inflamato-rias, frente a 334 antígenos, incluyendo el NF y heat-sock proteins. Los resultados mostraron reactividad con NF únicamente en el 25% de los casos de EM, mientras que otras proteínas, como las heat-sock proteins, resultaron ser mejores marcadores. Al es-tudiar la secreción intratecal de anticuerpos anti-NF, este porcentaje alcanzó el 50%. Se trata, por tanto, de un método que, al permitir el análisis de un elevado número de autoanticuerpos específicos del sistema nervioso central, proporciona un patrón de reactividad que refleja con gran detalle las res-puestas autoinmunes en el suero y el LCR, si bien requiere su validación en el seguimiento, que se está realizando actualmente.

La utilidad del NF para valorar la respuesta al tra-tamiento quedó ‘demostrada’ en un trabajo publica-do por Gunnarsson et al [41], que estudiaron el efec-to del natalizumab en la secreción de dos marcado-res específicos de daño tisular cerebral, NF y GFAP, en el LCR de pacientes con EM. Los resultados refle-jaron que tanto en los pacientes en brote como en remisión, los niveles de NF tras 6-12 meses de trata-miento descienden significativamente para aproxi-marse a los niveles del grupo control, una disminu-ción más pronunciada en las formas RR que en las SP. Es un hallazgo prometedor que permite anticipar que un tratamiento antiinflamatorio altamente eficaz puede reducir la pérdida axonal y prevenir el desa-rrollo de una discapacidad neurológica permanente.

Quitinasa 3-like 1

El análisis proteómico de muestras del LCR facilita la identificación de proteínas asociadas con la conver-sión a EMCD. Concretamente, Comabella et al, en su trabajo publicado en 2010 [42], identificaron la quitinasa 3-like 1 (CHI3L1) como un biomarcador pronóstico de conversión a EM y desarrollo de disca-pacidad en pacientes con SCA. Mediante análisis por espectrometría de masas, los autores identifica-ron como potenciales candidatos la ceruloplasmina, la proteína de unión a la vitamina D y la CHI3L1. Esta última fue la única que posteriormente se validó mediante ELISA, y cuyos niveles en el LCR estaban

significativamente elevados en pacientes que convir-tieron a EMCD en comparación con los que conti-nuaban como SCA (p = 0,00002), y sujetos contro-les (p = 0,012). Asimismo, los niveles elevados de CHI3L1 en el LCR se correlacionaron significativa-mente con el número de lesiones captantes de ga-dolinio y de lesiones en T2 basales, y se asociaron con progresión de la discapacidad y con un menor tiempo hasta la aparición de EMCD (p = 0,003).

Biomarcadores ADN/ARN: farmacogenética y farmacogenómica

Hasta la fecha, existen muy pocos datos de valores de exactitud diagnóstica, ya sea especificidad, sen-sibilidad o valores predictivos positivo y negativo, en relación con este tipo de biomarcadores. Al res-pecto, destaca la identificación, mediante estudios de transcripción y genéticos, de nuevos marcadores candidatos de predicción de respuesta al interfe-rón-β y al AG.

Baranzini et al [43] analizaron patrones de ex-presión génica en pacientes con EM tratados con interferón-β con el objetivo de identificar firmas de expresión de genes preexistentes e inducidas por medicamentos que pudieran predecir una respues-ta terapéutica. Tras dos años de tratamiento, estos pacientes fueron clasificados en respondedores y no respondedores según criterios clínicos de brotes y progresión en la EDSS. En estos pacientes, se es-tudió la expresión de 70 genes reguladores de la vía de los interferones de tipo 1 y genes implicados en el proceso de apoptosis. Los autores identificaron combinaciones de tripletes de genes, cuya expre-sión se asociaba con predicciones de respuesta su-periores al 80%. En otro estudio publicado por Co-mabella et al [44], se emplearon criterios similares de respuesta al tratamiento, aunque más restricti-vos, ya que requerían, para una no respuesta, la presencia de al menos una recaída y progresión de la discapacidad neurológica. Mediante microarrays en muestras de sangre extraídas antes del trata-miento y a los tres meses, se estudiaron patrones de expresión génica, y se identificó una combinación de ocho genes cuya expresión permitía predecir la respuesta con un 80% de precisión.

Los principales estudios de genes candidatos que se han publicado se han realizado en tamaños mues-trales pequeños, y han manifestado asociaciones débiles o no replicadas [45-48]. La exploración de la combinación de genes asociadas con la respuesta al interferón-β [49] mostró JAK2-IL10RB-GBP1-PIAS1, seguida de JAK2-IL10-CASP3, como las combina-



ciones de alelos que presentaron una mayor asocia-ción con la respuesta.

En cuanto a estudios de asociación de genoma completo en relación con la respuesta a interferón-β, sólo hay dos publicados hasta la fecha, el trabajo de Byun et al [50] y el de Comabella et al [51], ambos de diseño muy similar, con criterios de respuesta pa-recidos, aunque más restrictivos en el último, con una selección de polimorfismos de genes candidatos y una posterior validación en cohortes parcial o to-talmente independientes. Algunos de los polimor-fismos identificados en estos dos estudios fueron localizados en genes con expresión predominante en el tejido cerebral y en genes relacionados con la vía de los interferones de tipo 1, datos que apoyan el papel de estos genes en la respuesta al interferón-β. Una de las principales asociaciones con la respuesta que se obtuvo en el trabajo de Comabella et al [51] fue la manifestada con un gen que codifica para un receptor del glutamato (GRIA3). Del mismo modo, Byun et al [50] observaron una gran representación de genes relacionados con canales iónicos con puer-ta de ligandos extracelulares (ácido γ-aminobutírico, glutamato), hallazgos que abren la puerta a una in-teresante asociación entre excitabilidad neuronal y respuesta a interferón-β.

Respecto al AG, el número de estudios de farma-cogenética y farmacogenómica es bastante menor en comparación con el interferón-β, y destacan hasta la fecha tres estudios de genética. El primero de ellos, de Fusco et al [52], identificó una asociación con la respuesta del alelo HLA-DRB1*1501, que es el prin-cipal factor de riesgo genético para la EM. Sin em-bargo, un estudio posterior de Grossman et al [53] no encontró dicha asociación, de forma que propu-sieron dos genes adicionales que podrían intervenir en la respuesta a AG, el gen TRBβ, localizado en el receptor de células T, y el gen catepsina-S, que codi-fica una proteína lisosomal. Un estudio más reciente de Tsareva et al [54] mostró que la combinación de diferentes alelos (DRB1*15+TGFB1*T+CCR5*d+IFNAR1*G) se asociaba a un riesgo 14 o 15 veces supe-rior de una mala respuesta al tratamiento con AG.

Biomarcadores de imagen

Tomografía de coherencia óptica

La OCT es un nuevo biomarcador de imagen de neurodegeneración en EM y un posible candidato para el futuro en la práctica clínica.

La OCT permite obtener imágenes del espesor de la retina, cuantificar su grosor y su capa más in-

terna. Es una técnica rápida, no invasiva, cuantita-tiva, precisa y reproducible. Se basa en un principio similar al de los ultrasonidos y se relaciona clara-mente con la patología e histología de la EM. Asi-mismo, se correlaciona con la clínica y es sensible a los cambios en el tiempo, aspecto este último bas-tante importante para comprobar su valor pronós-tico. La pérdida de fibras nerviosas en pacientes con EM se ha confirmado en diversos estudios post mortem [55], electrofisiológicos [56], con animales e in vivo [57,58], incluso en pacientes sin historia de neuritis óptica (NO), de ahí su posible valor como biomarcador. Su utilidad como marcador diagnós-tico está claramente establecida. En 1999, un estu-dio de Parisi et al [59] mostró que los ojos de pa-cientes con EM e historia de NO presentaban una reducción significativa del espesor de la capa de fi-bras nerviosas de la retina (RNFL) frente a sujetos controles, si bien no había diferencia entre el espe-sor de la RNFL de los ojos controles y del ojo no afectado de los pacientes con NO. Hasta la fecha, cabe destacar un metaanálisis de 32 estudios, publi-cado en el año 2010 [60], y cuyos resultados reflejan una disminución de 7,08 µm en pacientes con EM y ojos no afectados de NO, y de 20,38 µm en pacien-tes con EM y ojos afectados por NO.

Años más tarde, Trip et al [61] llevaron a cabo un estudio para determinar la pérdida axonal de la RNFL y la disfunción visual en la NO. Este trabajo, con un total de 25 pacientes con un único episodio previo de NO y recuperación incompleta y 15 suje-tos controles, mostró una reducción significativa de aproximadamente un 30% en la RNFL, y del 10% en el volumen macular en los ojos afectados en compa-ración con los ojos controles y con los ojos contrala-terales no afectados clínicamente. Otros trabajos sobre NO asociada o no a EM son los publicados por Oreja-Guevara et al [62] y Pulicken et al [63]. El pri-mero de ellos [62] mostró que el porcentaje de pa-cientes con atrofia de la capa de fibras nerviosas es de un 57,9% en pacientes con NO, de un 75% en pa-cientes con EM y NO, y de un 33,3% en pacientes con EM, hallazgos que se demostraron igualmente en el estudio de Pulicken et al [63]. Resulta, por tan-to, evidente la afectación de la capa de fibras en pa-cientes con EM, incluso sin NO. Un estudio de Green et al [64] reflejó principalmente una disminu-ción temporal del espesor de las RNFL en pacientes con EM, sin que hasta hoy se conozca el porqué de una mayor afectación de las fibras temporales.

Además de la utilidad diagnóstica en las NO, la OCT facilita el diagnóstico diferencial con otras pa-tologías similares. Así, la OCT ayuda a diferenciar un primer episodio de NO asociada a EM de una



NMO, ya que en los tres primeros meses refleja un daño en la retina más grave tras un episodio de NO en los casos de NMO (< 60 µm) en comparación con la EMRR (< 88,3 µm; p < 0,001) [65,66]. Asimismo, la OCT permite diferenciar una NO retrobulbar por EM de una NO isquémica. Después de tres meses, la NO isquémica muestra un patrón de afectación principalmente en el sector superior, mientras que en la NO retrobulbar se afecta principalmente el sector temporal [67]. De la misma manera, el patrón de daño en la retina facilita el diagnóstico diferen-cial entre el síndrome de Susac y la EM [68].

Como marcador predictivo es mucho más con-trovertido, y así se manifiesta en los cuatro únicos artículos publicados hasta la fecha, presumiblemen-te por la limitación derivada de la utilización de máquinas de tercera generación. Se considera que el actual uso de una tecnología más avanzada, con aparatos de cuarta generación, podría mejorar es-tos resultados. Costello et al, en uno de sus trabajos publicados [69], refieren que la OCT no discrimina de manera fiable los pacientes con un riesgo eleva-do de convertir a EMCD tras una NO, si bien aque-llos pacientes que han convertido después de un año presentan una reducción progresiva del espe-sor de la RNFL, probablemente debida a eventos de NO subclínicos y recurrentes, un hallazgo que po-dría ayudar a diferenciarlos de aquellos pacientes sin EM a lo largo del tiempo. Con el propósito de eva-luar si la medida del espesor de la RNFL en pacien-tes con SCA indica qué pacientes van a evolucionar a EM, Oreja-Guevara et al [70] publicaron un tra-bajo recientemente que comparó el valor predictivo de la OCT con la RM. De este modo, se pudo ob-servar que el daño axonal medido mediante OCT estaba presente en todas las formas de SCA (mielitis, alteraciones del tronco cerebral), no sólo en la NO, como se había visto hasta ahora. La OCT permitía detectar el daño axonal en estadios muy tempranos de la enfermedad, y mostraba una sensibilidad del 75% y una especificidad del 56,25% para predecir diseminación en el espacio por RM (Tabla II).

Para su validez como marcador pronóstico a lar-go plazo, es preciso demostrar con la OCT una evolución en el tiempo en los pacientes con EM. Al respecto, hay trabajos, como el publicado por Tole-do et al [71], que han demostrado una asociación entre la disminución del espesor de la capa de fibras de la retina y la actividad de la enfermedad. Así, los pacientes que experimentaron brotes presentaban una mayor reducción del espesor de la capa de fi-bras nerviosas en comparación con los que perma-necían libres de brotes durante dos años. De la mis-ma manera, se demostró una mayor reducción de la

RNFL en los pacientes que progresan comparados con aquéllos libres de progresión en dos años. Ade-más de las variables clínicas brotes y discapacidad, la cuantificación del espesor axonal en la retina por OCT también se relaciona con variables de imagen, como la atrofia cerebral por RM [72].

La OCT podría ser un marcador biológico para monitorizar la progresión y los tratamientos en la EM. Recientemente, se ha publicado el primer do-cumento de consenso [73] que establece los crite-rios de evaluación de calidad de la OCT, y que per-mitirá comparar resultados e implementar la técni-ca en ensayos clínicos [74], sobre todo en los dise-ñados para demostrar un efecto neuroprotector.

Resonancia magnética

La RM como marcador diagnóstico está suficiente-mente validada en la clínica, y se utiliza de forma rutinaria sobre todo al inicio de la enfermedad para demostrar diseminación en el espacio y disemina-ción en el tiempo.

Como marcador de la actividad de la enferme-dad, la RM se utiliza tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica. Su uso en ensayos clínicos está suficientemente avalado para detectar las lesiones que captan gadolinio o las nuevas lesiones en T2, si bien resulta difícil trasladar esta información de uti-lidad pronóstica a la práctica clínica diaria. En el caso de pacientes con lesiones captantes de gadoli-nio, una RM aislada tiene un escaso valor pronósti-co [75], resulta más fácil ver lesiones captantes de gadolinio en las formas iniciales de la enfermedad [76], y la presencia de lesiones captantes de gadoli-nio predice la captación en nuevas RM [77,78], pero existe una correlación escasa o nula con la presencia de brotes [75,78]. Para disponer de información pro-nóstica válida, se necesitarían RM seriadas durante al menos seis meses [75]. En cualquier caso, la rela-ción entre captación de gadolinio y discapacidad es escasa en las formas RR, y más aún en las formas progresivas de la enfermedad [75].

Tabla II. Precisión diagnóstica de la tomografía de coherencia óptica (adaptado de [70]).

Criterios de diseminación en el espacio Sensibilidad Especificidad

Resonancia magnética (3/4 criterios de Barkhof)

75% 56,25%

Resonancia magnética y presencia de bandas oligoclonales

66,67% 58,33%



Desde el punto de vista del paciente, es posible obtener información pronóstica al inicio de la enfer-medad, ya que se ha encontrado una correlación moderada entre el número de lesiones basales y la discapacidad a largo plazo (r = 0,43; p < 0,001) [79] (Fig. 4). Por otro lado, se ha observado que el incre-mento de lesiones en T2 durante los cinco primeros años puede aportar información pronóstica en cuanto a la posibilidad de desarrollar una forma SP de la enfermedad [80], información que sería útil sobre todo al inicio de la enfermedad, debido al efecto de estancamiento o efecto plateau, que se hace evidente una vez que los pacientes alcanzan una EDSS de 4 o una forma SP [80]. Cabe señalar que no todos los estudios apoyan este efecto plateau; como ejemplo de ello, Li et al [81] confirmaron la limitada correlación entre la carga lesional en T2 y las mani-festaciones clínicas, si bien revelaron una relación entre el estancamiento de la carga lesional en T2 y la discapacidad con valores de EDSS > 4,5.

Una vez que las lesiones captantes de gadolinio o lesiones en T2 dejan de tener utilidad, las medidas de atrofia cerebral, dirigidas a evaluar los procesos de neurodegeneración, se muestran moderadamen-te correlacionadas con la discapacidad en pacientes con formas RR y SP [82]. Los métodos de segmen-tación identifican un patrón de atrofia cerebral re-gional, con diferentes tasas de afectación de la sus-tancia gris y de la sustancia blanca. Al respecto, hay trabajos que muestran una atrofia cerebral impor-

tante, tanto de la sustancia gris como de la sustan-cia blanca, que ocurre de forma temprana en el cur-so clínico de la EM [83], o bien una atrofia progresi-va de la sustancia gris en las primeras fases de bro-tes moderadamente relacionada con la acumulación de las lesiones [84]. Otros trabajos manifiestan esta atrofia de sustancia gris y de sustancia blanca en las diferentes formas clínicas, y existe una correlación moderada-alta entre la atrofia de la sustancia gris y la discapacidad o el trastorno cognitivo [85-87].

Como otras medidas de neurodegeneración, Fi-lippi et al [88] describen las lesiones intracorticales, más frecuentes en las formas más evolucionadas de la EM; las técnicas de transferencia de magnetiza-ción, que ayudan en la obtención de medidas más globales de afectación de la sustancia blanca o gris de apariencia normal; la espectroscopia, en la que el estudio de diferentes metabolitos, como el N-ace-til-D-aspartato, el glutamato y el sodio, puede apor-tar información sobre los procesos neurodegenera-tivos; los estudios de tractografía, que describen los tractos dañados y su correlación con trastornos cog-nitivos o de la discapacidad; y la técnica de USPIO, que permite estudiar el depósito de hierro como medida para el diagnóstico diferencial y correlacio-narlo con medidas de discapacidad. Otras técnicas, como la perfusión o la RM funcional, pueden ayu-dar a monitorizar determinados tratamientos, como la neurorrehabilitación.

Como marcador de respuesta al tratamiento, cabe mencionar que los ensayos clínicos muestran una fuerte correlación (> 80%) entre el efecto del trata-miento en lesiones activas y el efecto terapéutico sobre los brotes [89], y la correlación con la disca-pacidad es menos evidente [90]. Se trata de un as-pecto importante, ya que, si las lesiones activas son realmente válidas como variables subrogadas, se evitaría la realización de ensayos clínicos en fase III. Individualmente, la RM puede utilizarse para mo-nitorizar la respuesta al tratamiento. Un trabajo de Río et al [91] mostró que la combinación de infor-mación clínica y de RM podía tener un valor pro-nóstico para identificar los pacientes con enferme-dad activa después de tres años de tratamiento. La puntuación del grupo de Río, basada en el número de brotes (≥ 1), en la progresión de la discapacidad (≥ 1 punto en la EDSS) y en el número de lesiones en T2 o captantes de gadolinio (> 3) al año de trata-miento, permitiría predecir una mala respuesta a los tres años si consideramos como pacientes ‘no respondedores’ aquellos que al año presentan al menos dos de los tres parámetros de la puntuación del grupo de Río. Estos resultados se han validado en una cohorte independiente [92].

Figura 4. Tiempo hasta alcanzar una puntuación en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) de 3 en función de los hallazgos (número de lesiones) en resonancia magnética basal. Adaptada de [79].



Biomarcadores de respuesta al acetato de glatiramero

La heterogeneidad genética y la fisiopatología de la EM son responsables, al menos en parte, de la dife-rente respuesta al tratamiento. En este sentido, se-ría importante poder seleccionar, previo inicio del tratamiento, los pacientes que van a responder y, por ello, se han dedicado y dedican muchos esfuer-zos a la identificación de marcadores que ayuden a ello. El biomarcador de respuesta ideal debería po-der correlacionarse no sólo con la historia natural de la enfermedad, sino también con el mecanismo de acción del fármaco y con el beneficio del trata-miento, y debería reflejar su efecto positivo perma-nente y ser un marcador sustituto de las variables clínicas reconocidas [93].

Como ejemplo, van Winsen et al [94] diseñaron un estudio para predecir la respuesta al tratamiento con glucocorticoides. Estudiaron el efecto de la ad-ministración de glucocorticoides sobre la estimula-ción in vitro de la producción de TNF-α en linfocitos de pacientes con EM antes y después del tratamiento con metilprednisolona. Observaron que el porcenta-je de supresión de la producción de TNF-α tras el tratamiento con metilprednisolona era superior en aquellos pacientes cuyos linfocitos habían respondi-do in vitro al efecto supresor de los glucocorticoides previo inicio del tratamiento. Estos resultados suge-

rían una resistencia parcial a los glucocorticoides que podría influir en la eficacia del tratamiento.

En relación con los mecanismos de acción del AG, se ha estudiado la presencia de determinadas molé-culas en el suero y una posible asociación con la pre-dicción de respuesta al inicio del tratamiento (Tabla III). Al respecto, Putheti et al [95] analizaron in vi-tro los efectos del AG en las células T reguladoras de pacientes con EM, estratificados según tratamien-to con o sin inmunomoduladores, y sujetos contro-les. Observaron que la exposición al AG reguló las células T reguladoras CD4(+)CD25(high), e indujo la producción de IL-10 en todos los grupos de pa-cientes con EM, independientemente del tratamien-to recibido, así como en los sujetos controles.

Por su parte, Blanco et al [96] demostraron que la producción del BDNF aumentaba en los pacientes respondedores a lo largo de la evolución de la enfer-medad de forma muy significativa en comparación con los no respondedores. Los autores concluyeron que la producción de BDNF podría estar relaciona-da con la respuesta clínica a largo plazo, y no resulta útil, por lo tanto, como marcador de la predicción de respuesta. Del mismo modo, Saresella et al [97] reflejaron un porcentaje de inhibición de prolifera-ción de células implicadas en la patogenia de la en-fermedad superior en pacientes respondedores fren-te a no respondedores. De nuevo se trata de marca-dores con un papel en la EM, que ofrecen una expli-

Tabla III. Biomarcadores moleculares que reflejan el mecanismo de acción del acetato de glatiramero en pacientes respondedores, pero que no predicen respuesta al inicio del tratamiento.

Efecto del acetato de glatiramero Mecanismo de acción Asociación y posible utilidad clínica

↑ CD4(+)CD25(high) / ↑ IL-10 [95] Competencia con péptidos de melina –

↑ CD3+, CD4+ y CD4(+) CD45RA(+) / ↑ BDNF [96] Competencia con péptidos de melina Respuesta clínica a largo plazo

↑ CD4+CD25+ FoxP3+PD1 / ↑ inhibición de la respuesta proliferativa CD4+ [97]

Competencia con péptidos de melina Respuesta clínica a largo plazo

↓ Th1,Th17 / ~citocinasTh2 / ~GATA3 [98] Respuesta Th1 → Th2 –

↑ Cociente de citocinas Th1/Th2 [99] Respuesta Th1 → Th2 –

↑ CD8+ supresoras/citotóxicas que destruyen CD4+ frente a proteína básica de la mielina [100]

Competencia con péptidos de melina Respuesta inmunomoduladora

↓ supresión de linfocitos T autorreactivos en la encefalitis autoinmune experimental / ↓ producción de IFN-γ proinflamatorio [101]

Apoptosis de linfocitos autorreactivos –

~: la expresión no se modifica por efecto del tratamiento; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; IFN: interferón; IL: interleucina; PD: proteína de muerte celular programada.



cación de la actividad de la enfermedad y de los me-canismos asociados con la respuesta al tratamiento, pero que no predicen la respuesta.

Basándose en el conocido mecanismo de acción del AG de cambio en la respuesta Th1 a Th2, Selleb-jerg et al [98] estudiaron recientemente la respuesta inmunológica al AG y su relación con la actividad de la enfermedad. Para ello, analizaron la presencia de anticuerpos anti-AG en el plasma y la expresión de genes que codifican citocinas y factores de trans-cripción de polarización de linfocitos T en pacien-tes con EMRR no tratados y tratados con AG. En los pacientes tratados con AG disminuyó la expre-sión de citocinas proinflamatorias Th1 durante el tratamiento a largo plazo, si bien no aumentó la ex-presión de las citocinas relacionadas con la res-puesta antiinflamatoria Th2. Sin embargo, GATA3, un factor de transcripción asociado al cambio a Th2, y cuya elevada expresión del ARN mensajero se asocia con una baja actividad de la enfermedad en estudios de RM, no se vio modificado por el tra-tamiento. En definitiva, una expresión disminuida de GATA3 parece asociada a una peor respuesta al fármaco, si bien son datos muy preliminares y, por tanto, de poca utilidad clínica.

Continuando con el cambio de respuesta Th1 a Th2, Tumani et al [99], en una muestra muy peque-ña de pacientes con EMRR con y sin brotes tratados con AG, observaron que el cociente citocinas Th1/Th2 aumentaba de forma significativa en pacientes con brotes en comparación con aquéllos libres de brotes tras 12, 24 y 36 meses de tratamiento. Estos resultados pueden parecer lógicos, pues se trata de una respuesta proinflamatoria.

En otra línea, Tennakoon et al [100] demostra-ron que la terapia con AG induce una respuesta su-presora/citotóxica de las células T CD8+ que des-truye las células CD4+, y que es capaz de modular las respuestas inmunológicas durante el tratamien-to. Por último, el trabajo de Toker et al [101], en un modelo de encefalitis autoinmune experimental, ha manifestado que el AG se une directamente a los monocitos circulantes (vía mecanismo independien-te MHC-II) y aumenta la capacidad intrínseca de estos monocitos de suprimir la proliferación in vi-tro de linfocitos T CD4+ específicos frente a la pro-teína básica de mielina. Esta función supresora del AG se asoció a una disminución de la proliferación de linfocitos T autorreactivos y a una inhibición de la producción del interferón-γ proinflamatorio por los linfocitos Th1.

En definitiva, toda la información disponible arroja datos en pacientes a lo largo del tratamiento. Si bien estudios farmacogenómicos recientes [39]

apuntan hacia marcadores alélicos relacionados con la respuesta al AG, lamentablemente, hoy en día no hay trabajos en la literatura que hayan identificado algún marcador que al inicio del tratamiento nos indique de una forma válida y fiable los pacientes con una elevada probabilidad de respuesta clínica y radiológica.

Conclusiones

Las variables clínicas, aunque tienen una utilidad limitada en un pronóstico personalizado, son esen-ciales para valorar la eficacia del tratamiento modi-ficador de la enfermedad y son la referencia para otros biomarcadores.

En la sangre, existen numerosos marcadores que reflejan la activación inmunológica, muchos de los cuales se modifican con los tratamientos, si bien ac-tualmente ninguno de ellos, salvo los anticuerpos anti-NMO-IgG, tiene utilidad diagnóstica ni pronós-tica. Con relación a la pérdida de la eficacia tera-péutica, ha quedado demostrada la utilidad de los anticuerpos neutralizantes frente a interferón-β y natalizumab. La información disponible en orina, lá-grimas y saliva es escasa, pero puede ser de utilidad.

En el LCR, la presencia de BOC de IgM identifi-ca pacientes con un curso más agresivo de la enfer-medad. Estos anticuerpos reconocen lípidos en la superficie de los axones y en la membrana de los oligodendrocitos, y median el daño a éstos por la activación del complemento. El patrón de BOC de IgM puede modificarse en respuesta a determina-dos tratamientos, y su desaparición se asocia a una muy buena respuesta clínica. Por otra parte, el estu-dio combinado de las cadenas del NF puede ser útil para detectar perfiles pronósticos y evolutivos en la EM y en la elección del tratamiento. El NF se antici-pa como un marcador de respuesta al tratamiento en el futuro, si bien son necesarios más estudios de correlación clínica.

En otra línea, el estudio de biomarcadores de respuesta basados en ADN/ARN requiere estudios de validación, sobre todo en cohortes amplias, para evaluar su utilidad en la clínica y poder aportar da-tos de valores predictivos de sensibilidad y especifi-cidad. Se necesitan abordajes similares de farmaco-genética y farmacogenómica extensibles a otros tratamientos, más allá de interferón-β y AG.

El desarrollo de la OCT es otro ejemplo de los beneficios que puede ofrecer el desarrollo de bio-marcadores en la EM, y es de utilidad para el diag-nóstico de las NO, y para el diagnóstico diferencial de la NMO y otras neuropatías ópticas. No obstan-



te, hay escasos estudios sobre el valor pronóstico. Los resultados de la OCT se relacionan con varia-bles clínicas (brotes y EDSS) y con variables de ima-gen, como la atrofia cerebral. Podría ser un biomar-cador de progresión de la enfermedad y de respues-ta terapéutica en la EM.

Se obtienen datos muy interesantes de la evalua-ción de la RM. A modo de resumen, se trata de un excelente biomarcador para el diagnóstico, un mar-cador de inflamación y de actividad de la enferme-dad, y un marcador incompleto para la neurodege-neración. En los ensayos clínicos, se muestra como buen subrogado de los brotes en formas RR, aun-que como subrogado incompleto de la discapacidad en formas RR y SP. Individualmente, la RM puede ser útil para monitorizar el tratamiento en la fase inflamatoria, aunque no hay suficiente evidencia en la fase neurodegenerativa de la enfermedad.

En cuanto a los biomarcadores de respuesta al AG, cabe señalar que, lamentablemente, hoy en día no hay trabajos en la bibliografía que hayan identi-ficado algún marcador que al inicio del tratamiento nos indique de una forma válida y fiable los pacien-tes con una elevada probabilidad de respuesta clíni-ca y radiológica.

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Biomarkers in multiple sclerosis

Summary. Multiple sclerosis is the most frequent disabling neurological disease in young adults. Its development includes independent processes of inflammation, demyelination, neurodegeneration, gliosis and repair, which are responsible for the heterogeneity and individual variability in the expression of the disease, its prognosis and response to treatment. As part of personalised medicine, the progress made in the search for new biomarkers has identified promising candidates



that may be useful for the early diagnosis of the disease, for detecting prognostic and developmental profiles of the disease, and for monitoring the response to treatment. Unfortunately, few of them have been validated adequately, which prevents them from being applied in clinical practice. In view of the latest findings, the experts recommend orienting research in another direction, not so much towards the discovery of new molecules or imaging techniques, but instead towards a clinical validation of these markers, with the aim of fostering translational research. This review offers an update on the information about the biomarkers in multiple sclerosis that have currently been validated and are thus potential candidates, as well as looking at their value in the diagnosis, prognosis, evaluation of the development of the disability caused by the disease and the response to therapy.

Key words. Biomarkers. Early diagnosis. Multiple sclerosis.

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