Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand...
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Bioq. Romina GuevaraResidente de Inmunología Unidad de InmunologíaHtal.G.A.Carlos G.Durand
Enfermedad Celíaca:Utilidad de la tipificación del
HLA-DQ
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Enfermedad Celíaca Definición
Es una enteropatía inflamatoria crónica que afecta a niños y adultos genéticamente predispuestos, desencadenada por la ingesta de alimentos que contienen gluten, presente en el trigo, cebada, centeno y avena.
Enfermedad Autoinmune
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Epidemiología
Distribución bimodal: en los primeros años de vida y en la 4ta o 5ta década
Relación mujer: hombre 2:1
Subdiagnóstico 7 enfermos celíacos no diagnosticados por cada 1 enfermo celíaco
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Prevalencia
*Mearin LM. Coeliac disease: is it time for mass screening? Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2005;19(3).
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Etiología
Trigogliadina, glutenina
CebadahordeinaCentenosecalinaAvenaavenina
Genes HLADQ2/DQ8
Genes no HLACTLA-4
DrogasIFN α
Infecciones intestinalesbacteria, virus
Prácticas alimentarias en la infancia
Gatillo Huésped
Cofactores
* Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.
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Representa el 80% de las proteinas del trigo
Es una mezcla heterogénea de prolaminas y gluteninas
Alto contenido de
Contiene fragmentos
Factores AmbientalesGluten
Glutamina(30%)
Prolina(15%)
Germinación de semillas
Resistencia a la degradación enzimática
Tóxicos
Inmunogénicos
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Patogénesis
*Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93
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Patogénesis
*Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93.
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Espectro de la EC
Forma Clásica (típica):Atrofia Vellositaria + Síntomas GI típicos
Forma Atípica (subclínica):Anormalidades en mucosa intestinal + Síntomas y signos extraintestinales + Manifestaciones GI leves o ausentes
Forma Silente (asintomática):Anormalidades en mucosa intestinal leves + Serología positiva
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EC ClásicaSignos y Síntomas
Distensión abdominal Dolor abdominal Anorexia Diarrea Flatulencia Esteatorrea Vómitos Pérdida de peso Retraso en el crecimiento Astenia
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
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Anemia (deficiencia de hierro, fólico)
Alopecia Aftas Reflujo esofágico Esteatosis hepática Constipación Dolor abdominal
recurrente Hipertransaminasemia Obesidad Artritis Baja estatura
Fatiga crónica Cambios en el
comportamiento Ataxia cerebelar Epilepsia Neuropatía periférica Infertilidad, abortos
recurrentes Osteoporosis/
Osteopenia Hipoplasia del
esmalte dental Dermatitis
herpetiforme
EC AtípicaSignos y Síntomas
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
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Anemia (deficiencia de Anemia (deficiencia de hierro, fólico)hierro, fólico)
AlopeciaAlopecia Aftas Reflujo esofágico Esteatosis hepática ConstipaciónConstipación Dolor abdominal
recurrente HipertransaminasemiaHipertransaminasemia Obesidad Artritis Baja estatura
Fatiga crónicaFatiga crónica Cambios en el Cambios en el
comportamientocomportamiento Ataxia cerebelar Epilepsia Neuropatía periférica Infertilidad, abortos Infertilidad, abortos
recurrentesrecurrentes Osteoporosis/ Osteoporosis/
OsteopeniaOsteopenia Hipoplasia del
esmalte dental Dermatitis Dermatitis
herpetiformeherpetiforme
EC AtípicaSignos y Síntomas
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
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Diagnóstico
Anamnesis y examen clínico
Estudio serológico de autoAcs:• Ac anti-gliadina (AGA)• Ac anti-péptido deamidado de gliadina (a-DGP)• Ac anti-transglutaminasa tisular (a-TTG)• Ac anti-endomisio (EmA)
Histología:• Biopsia de duodeno >> “gold standard”“gold standard” para el dx
de EC• Endoscopía digestiva alta con toma de muestras
biópsicas en la 2ª porción del duodeno distal• Signos endoscópicos: NO son patognomónicos• Clasificación histológica de Marsh: 4 estadíos
Respuesta positiva a la DLG
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Otras causas de atrofia vellositaria
Enteropatía autoinmune Esprue tropical Giardiasis Enteropatía VIH Sobrecrecimiento bacteriano Enfermedad de Crohn Inmunodeficiencia Común
Variable Intolerancia a la leche de vaca
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*Leon F. Flow cytometry of intestinal intraepithelial lymphocytes in celiac disease. Journal of Immunological Methods, 2011;363:177–186.
Atrofia Vellositaria
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* Volta U, Villanacci V. Celiac Disease: diagnostic criteria in progress. Cellular and Molecular Immunology, 2011; 8,96-102.
Marcadores serológicos
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Asociaciones Diabetes Tipo I Tiroiditis Autoinmune Enfermedad de Addison Hepatitis Autoinmune Enfermedad de Behçet Dermatomiositis Miastenia Gravis Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante Primaria Psoriasis Síndrome de Sjögren Vitiligo Miocarditis Autoinmune Deficiencia de IgA
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
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Asociaciones Diabetes Tipo IDiabetes Tipo I Tiroiditis AutoinmuneTiroiditis Autoinmune Enfermedad de Addison Hepatitis Autoinmune Enfermedad de Behçet Dermatomiositis Miastenia Gravis Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante Primaria Psoriasis Síndrome de Sjögren Vitiligo Miocarditis Autoinmune Deficiencia de IgADeficiencia de IgA
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology 2010;7.
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Riesgo neoplásico
Linfoma de intestino delgado
Adenocarcinoma de intestino delgado
Carcinoma de esófago
Yeyunitis ulcerosa
Linfoma T asociado a enteropatía
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Frutas
TratamientoDieta Libre de Gluten
LecheCarnes Pescados Verduras
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Etiología
Trigogliadina, glutenina
CebadahordeinaCentenosecalinaAvenaavenina
Genes HLADQ2/DQ8
Genes no HLACTLA-4
DrogasIFN α
Infecciones intestinalesbacteria, virus
Prácticas alimentarias en la infancia
Gatillo Huésped
Cofactores
* Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.
![Page 22: Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand Enfermedad Celíaca: Utilidad de la tipificación del HLA-DQ.](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061223/54c3531d497959244c8b463b/html5/thumbnails/22.jpg)
Complejo Mayor de Histocompatibilidad(CMH o HLA)
Características:
Poligenismo (nº de genes) Polimorfismo (diferente secuencia interindividual) Codominancia (expresión simultánea de gen materno y paterno) Transasociación (combinación de cadenas codificadas por genes de uno y otro progenitor)
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HLA Clase IISe expresa en:Linfocitos BCPALinfocitos T activados
Vía exógena o endocítica
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HLA Allele HLA Allele HLA Allele
DQB1*05:01 DQB1*03:13 DQB1*06:13
DQB1*05:02 DQB1*03:14 DQB1*06:14
DQB1*05:03 DQB1*03:15 DQB1*06:15
DQB1*05:04 DQB1*03:16 DQB1*06:16
DQB1*05:05 DQB1*03:17 DQB1*06:17
DQB1*02:01 DQB1*03:18 DQB1*06:18
DQB1*02:02 DQB1*03:19 DQB1*06:19
DQB1*02:03 DQB1*03:20 DQB1*06:20
DQB1*02:04 DQB1*04:01 DQB1*06:21
DQB1*02:05 DQB1*04:02 DQB1*06:22
DQB1*03:01 DQB1*06:01 DQB1*06:23
DQB1*03:02 DQB1*06:02 DQB1*06:24
DQB1*03:03 DQB1*06:03 DQB1*06:25
DQB1*03:04 DQB1*06:04 DQB1*06:26N
DQB1*03:05 DQB1*06:05 DQB1*06:27
DQB1*03:06 DQB1*06:06 DQB1*06:28
DQB1*03:07 DQB1*06:07 DQB1*06:29
DQB1*03:08 DQB1*06:08 DQB1*06:30
DQB1*03:09 DQB1*06:09 DQB1*06:31
DQB1*03:10 DQB1*06:10 DQB1*06:32
DQB1*03:11 DQB1*06:11 DQB1*06:33
DQB1*03:12 DQB1*06:12
HLA Allele HLA Allele
DQA1*01:01:01 DQA1*04:01:02
DQA1*01:01:02 DQA1*04:02
DQA1*01:02:01:01 DQA1*04:03N
DQA1*01:02:01:03 DQA1*04:04
DQA1*01:02:01:04 DQA1*05:01:01:01
DQA1*01:02:02 DQA1*05:01:01:02
DQA1*01:02:03 DQA1*05:01:02
DQA1*01:02:04 DQA1*05:02
DQA1*01:03:01:01 DQA1*05:03
DQA1*01:03:01:02 DQA1*05:04
DQA1*01:04:01:01 DQA1*05:05:01:01
DQA1*01:04:01:02 DQA1*05:05:01:02
DQA1*01:04:02 DQA1*05:05:01:03
DQA1*01:05 DQA1*05:06
DQA1*01:06 DQA1*05:07
DQA1*01:07 DQA1*05:08
DQA1*02:01 DQA1*05:09
DQA1*03:01:01 DQA1*05:10
DQA1*03:02 DQA1*05:11
DQA1*03:03 DQA1*06:01:01
DQA1*04:01:01 DQA1*06:01:02
DQA1*06:02
* http://hla.alleles.org/alleles/class2.html
Alelos del HLA-DQ
HLA- DQB1 HLA- DQA1
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Predisposición genéticaHLA
HLA-DQ
HLA-DQ2
HLA-DQ8
HLA-DQ2.5
HLA-DQ2.2
α1*0501β1*0201
α1*0201β1*0202
β1*0302 α1*0301
Asociado(5% ptes)
Asociado(95% ptes)
No asociado
![Page 26: Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand Enfermedad Celíaca: Utilidad de la tipificación del HLA-DQ.](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061223/54c3531d497959244c8b463b/html5/thumbnails/26.jpg)
30–40% de individuos sanos portan los alelos DQ2.5 y DQ8
Sólo 3% va a desarrollar EC
Predisposición genéticaHLA
HLA DQ2.5 y DQ8 necesarios pero no suficientes para desarrollar la EC
![Page 27: Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand Enfermedad Celíaca: Utilidad de la tipificación del HLA-DQ.](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061223/54c3531d497959244c8b463b/html5/thumbnails/27.jpg)
Predisposición genéticaHLA
HLA DQ 2.5
cis
DQ 2.5
Otro DQ
0201 0501
0301 0501
0202 0201
DQ 7
DQ 2.2
0201 0501
0202 0201
DQ 2.5
DQ 2.2
trans
1
2
DQ 2.5
DQ 2.5DQ 2.5
α1*0501β1*0201
![Page 28: Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand Enfermedad Celíaca: Utilidad de la tipificación del HLA-DQ.](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061223/54c3531d497959244c8b463b/html5/thumbnails/28.jpg)
Transglutaminasa
* Farrell RJ, Kelly CP. Celiac Sprue. N Engl J Med, 2002;346(3):180-188.
![Page 29: Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand Enfermedad Celíaca: Utilidad de la tipificación del HLA-DQ.](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061223/54c3531d497959244c8b463b/html5/thumbnails/29.jpg)
Amplio repertorio de péptidos de
gluten.Alta afinidad.
Escasos péptidos de
gluten.Carecen de
prolina en la posición 3.
Péptido de gluten
deamidado dos veces y pobre
en prolina.
Predisposición genéticaHLA
α1*0501β1*0201 α1*0201β1*0202 β1*0302 α1*0301
HLA-DQ2.5 HLA-DQ2.2 HLA-DQ8
![Page 30: Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand Enfermedad Celíaca: Utilidad de la tipificación del HLA-DQ.](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061223/54c3531d497959244c8b463b/html5/thumbnails/30.jpg)
Predisposición genéticaHLA
El tipo y la cantidad de HLA DQ determina la eficiencia de la presentación de péptidos de gluten a los LT CD4+ y la posibilidad de desencadenar una respuesta inmune.
Susceptibilidad a la enfermedad
![Page 31: Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand Enfermedad Celíaca: Utilidad de la tipificación del HLA-DQ.](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061223/54c3531d497959244c8b463b/html5/thumbnails/31.jpg)
Predisposición genéticaHLA
Genotipo DQ Susceptibilidad
DQ 2.5 cis homocigota
DQ 2.5 / DQ 2.2
Alta
Alta
DQ 2.5 heterocigota cis
DQ 2.5 heterocigota trans
Moderada
Moderada
DQ 2.2 / Otro Nula
DQ 8 Moderada
*Adaptado de Dubois PC. Translational Mini-Review Series on the Immunogenetics of Gut Disease: Immunogenetics of coeliac disease.
![Page 32: Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand Enfermedad Celíaca: Utilidad de la tipificación del HLA-DQ.](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061223/54c3531d497959244c8b463b/html5/thumbnails/32.jpg)
* Tjong JML.Celiac Disease: How complicated can it get? Immunogenetics, 2010;62:641-651.
Umbral de EC
![Page 33: Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand Enfermedad Celíaca: Utilidad de la tipificación del HLA-DQ.](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061223/54c3531d497959244c8b463b/html5/thumbnails/33.jpg)
Utilidad de la tipificación del
HLA-DQ
En familiares de primer grado
En pacientes que comenzaron DLG sin indicación
En pacientes con diagnóstico no concluyente
VPN ~ 100 %
Exclusión de Enfermedad
Celíaca
No incluido dentro de los criterios diagnósticos!!!!
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Tipificación del HLA DQPCR - SSO
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Caso Caso ClínicoClínico
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40
817 15
43
Caso Clínico
Síntomas GI Distensión abdominal Heces desligada en forma periódica Úlceras orales Hígado graso Intolerancia a salsas y heladosSíntomas extraintestinales Caída de pelo Pérdida de peso durante la niñez
Síntomas extraintestinales Antecedente de aborto Anemia no tipificada Caída de pelo Debilidad en uñas
Síntomas GI Úlceras orales Dolor periódico abdominal no vinculado a alimentosSíntomas extraintestinales Caída de pelo
Sin síntomas Síntomas GI Diarrea Pérdida de peso, pero sin pérdida de talla Desnutrición moderada Mejoría de los síntomas con DLGSíntomas extraintestinales Caída de pelo Problemas con esmalte dental
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40
817 15
43
Caso Clínico
AC: NegativosIgA: 258 (N)
AC: NegativosIgA: 291 (N)
AC: NegativosIgA: 291 (N)
AC: NegativosIgA: 209 (N)
AC: PositivosIgA: 250 (N)Biopsia Marsh 4A
HLA-DQ 2.5HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.2HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.2HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.5HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.2HLA-DQ 2.5
Evaluación serológica c/ 2 años
Biopsia
+DLG
-
DLG
Síntomas GI típicos Síntomas atípicos
Síntomas GI típicosSin síntomasSíntomas atípicos e inesp.
Evaluación serológica c/ 5 años
Evaluación serológica c/ 2 años
Evaluación serológica c/ 5 años
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40
X
43
Caso Hipotético
Exclusión de EC
8
HLA-DQ 5HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.5HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.2HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.2HLA-DQ 2.5
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Enfermedad CelíacaConclusiones
Es una enfermedad altamente prevalente, con una presentación clínica muy heterogénea, que continúa subdiagnosticada.
Los genes HLA de susceptibilidad (HLA DQ2.5 y HLA DQ8) son necesarios pero no suficientes para que se desarrolle la enfermedad.
La tipificación de los alelos HLA DQ permite excluir la enfermedad, pero no están incluidos dentro de los criterios diagnósticos.
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Unidad de Inmunología e Histocompatibilidad
Htal. G. A. Carlos G. Durand
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Muchas gracias!!