La respuesta de fase aguda se define como la suma de cambios sistmicos y metablicos que ocurren como consecuencia de la liberacin de protenas de fase aguda en respuesta a un estmulo inflamatorio. Las protenas de fase aguda son un grupo heterogneo de protenas plasmaticas. Las ms importantes de estas protenas de fase aguda con velocidad de sedimentacin globular (VSG), Proteina C-reactiva (PCR) fibringeno y ferritina. Las ms utilizadas en el laboratorio son VSG y PCR mientras que fibringeno y ferritina son raramente usadas y los otros reactantes de fase aguda no tienen lugar en determinaciones clnicas de rutina. Aunque la VSG es la ms utilizada, es bastante inespecfica, mientras que la PCR es ms especfica pero ms costosa

La mayora de los componentes de la reaccin de fase aguda reflejan los mecanismos de defensa y adaptacin, que se dan incluso antes de que el cuerpo de una respuesta inmunolgica. La reaccin se da a lugar

VELOCIDAD DE SEDIMENTACIN GLOBULAR

Aunque no se utiliza para establecer un diagnstico clnico en la clnica, es una prueba rutinaria y econmica, la cual puede ayudar a seguir la respuesta al tratamiento de una enfermedad y su progreso. Refleja indirectamente el aumento de las concentraciones de las protenas de fase aguda. El ndice de la velocidad de sedimentacin globular, es la formacin de rollos de eritrocitos, en el que las clulas se alinean en un solo eje [6]. La agregacin de los eritrocitos est determinada por las fuerzas electrostticas. La membrana de los eritrocitos est cargada negativamente y hace que se repelen entre s; por otra parte, muchas de las protenas plasmticas tienen carga positiva, y neutralizan la carga negativa de la membrana eritrocitaria, disminuyendo las fuerzas repelentes entre s, contribuyendo a la agregacin [6]. Las protenas, que ms contribuyen a la sedimentacin de eritrocitos son fibringeno, albmina, alfa y beta globulina. Entre estas protenas, el fibringeno con una estructura molecular asimtrica tiene la mayor contribucin [6, 7]. Un ligero aumento en los niveles de fibringeno pueden llevar a un gran aumento de la VSG. Un aumento en los niveles de anticuerpos monoclonales, como en el mieloma mltiple, tambin puede aumentar la VSG, independiente de una reaccin de fase aguda. Por lo mismo, la VSG puede no siempre reflejar una respuesta de fase aguda (Tabla 2). La policitemia vera, policitemias secundarias, anemia falciforme, esferocitosis congnita, acantocitosis, microcitosis, caquexia, e hipofibrinogenemia debido a la coagulacin intravascular diseminada y necrosis heptica pueden causar una disminucin en la VSG. La anemia y macrocitosis aumentan la VSG (Tabla 3). La VSG vara de acuerdo el sexo y la edad. En hombres, el valor es igual a [edad (aos)/ 2], en las mujeres [edad (aos)x 10]/2. Los valores de referencia son en hombres, 15 mm/h y en las mujeres, 20 mm/h [8]. Aunque hay bastantes maneras de medir la VSG, la tcnica ms utilizada es la de Westegren y Wintrobe [8]. En la medicin de la VSG pueden arrojarses falsos resultados por una variedad de razones (Tabla 2).Hay muchas razones que pueden causar aumentos y disminuciones en la VSG (Tabla 3). La VSG puede aumentar tanto en pacientes sintomticos o asintomticos. A veces, el nico hallazgo en pacientes asintomticos puede ser un aumento en la VSG. Para buscar la etiologa en estos pacientes un hemograma, una qumica sangunea, uroanlisis, electroforesis de protenas sricas, prueba de sangre oculta en heces y la radiografa de trax puede ser beneficioso [6]. Si el aumento de la VSG no puede ser explicada con dichas evaluaciones clnicas, la prueba de VSG debe repetirse dentro de un mes. Un estudio donde 43 pacientes tenan un aumento en la VSG sin ninguna explicacin clara, 32 tenan valores normales dentro de un mes. Los 11 restantes fueron seguidos durante 10 aos; 2 desarrollaron tumores, 1 persona tena disproteinemia benigna y los otros 8 nunca fueron diagnosticados de cualquier enfermedad [6]. La VSG puede a veces aumentar ms de 100 mm/hora. En general, esto es a causa de infecciones, neoplasias o trastornos del tejido conjuntivo. En raras ocasiones, a pesar de estos altos niveles de VSG, puede no estar asociado a una enfermedad subyacente [6, 7, 9]. En pacientes sintomticos, aunque el examen fsico y la historia puede dirigir a una enfermedad especfica, un alto valor de VSG puede utilizarse para justificar el diagnstico. Aunque la VSG por s mismo no es una prueba especfica, junto con la historia del paciente, el examen fsico y otros valores de laboratorio, puede ayudar a establecer un diagnstico especfico [6]. A veces la VSG puede disminuir. En la policitemia, el aumento del nmero de eritrocitos disminuye la rigidez del rollo provocando una disminucin en la VSG. Adems, en la anemia falciforme, esferocitosis, anisocitosis, hemoglobinopatas pueden disminuir la VSG. Bajos niveles de fibringeno causado por necrosis heptica, caquexia, anorexia y malnutricin tambin pueden conducir a un valor de VSG disminuido. Tambin, drogas antiinflamatorias y altas dosis de esteroides pueden dar lugar a una disminucin del valor de la VSG [6, 9, 10]. La VSG y PCR son parmetros valiosos en el seguimiento de trastornos reumatolgicos, ms que en el diagnstico de los mismos. La polimialgia reumtica, es el mejor ejemplo de actividad de la enfermedad y criterios de diagnstico. En la artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil hay una buena correlacin entre el nmero de articulaciones afectadas y la VSG. A veces, cuando hay un muy alto valor de VSG que no es coherente con la evolucin clnica, en las artritis antes mencionadas, amiloidosis debe ser considerado. Hay poca correlacin clncia entre el lupus eritematoso sistmico (LES) y valores de la VSG. En la osteoartritis la VSG es generalmente normal, sin embargo, como la VSG aumentara en pacientes de edad avanzada, no se puede utilizar para diferenciar artritis reumatoidea y la osteoartritis [8].

Proteina C Reactiva

PCR es el prototipo de protenas de fase aguda y es la ms estudiada [11]. Se denomina C-reactiva porque se adhiere a la capsula antignica del pneumococo [12]. La produccin plasmtica de PCR ocurre mediante la estimulacin de IL-6 en el hgado. Ella asiste en el reconocimiento de clulas daadas y patgenos exgenos para su remocin del organismo. Cuando la PCR se une a su ligando, activa el sistema del complemento por la via clsica y aumenta la fagocitosis [11]. A pesar de que esta presente en cantidades pequeas en el plasma, tras una estimulacin inflamatoria se eleva al termino de unas pocas horas. Alcanza su pico mximo en 2-3 dias y su vida media es de 19 horas [12]. El incremento de la PCR es proporcional al estimulo inflamatorio, con un estimulo mas grande, se va a presentar una concentracin mas grande y mas duracin de PCR. Una vez que el estimulo se remueva los niveles de PCR disminuyen rpidamente [4,11,12]. Las causas del incremento de PCR estn ilustradas en la tabla 4

En individuos sanos los niveles de PCR se encuentran por debajo de 0,2 mg/dL. Debido a microtraumas que pueden ocurrir durante el da este nivel puede aumentar hasta 1 mg/dL. Despues un solo estimulo puede incrementar hasta 5 mg/DL en tan solo 6 horas y alcanzar un pico mximo en 48 horas. Un valor entre 1-10 mg/DL es considerado normal mientras que cualquier valor por encima de 10mg/dL es considerado un incremento marcado [3,4,11-13]. PCR no es especifico de ninguna enfermedad, solo muestra la inflamacin y el grado del dao al tejido con mayor precisin que otros parmetros. PCR no muestra variaciones diurnas y no es afectada por la dieta [11-13,14]. Es bastante til para seguir la respuesta a tratamientos frente a alguna inflamacin del organismo.

PCR refleja el proceso inflamatorio y su grado, por lo tanto es bastante importante en el seguimiento de desordenes reumatoides. En la Artritis Reumatoide, casi siempre se encuentran niveles altos de PCR y su titulo se corresponde por la actividad de la enfermedad. Un valor alto en la primera determinacin implica que un curso erosivo progresivo es posible y puede guiar la seleccin del tratamiento [15]. En AR los niveles de PCR no disminuyen con el uso de drogas antiinflamatorias no esteroides (DAINS) y solo disminuye con drogas que proveen remisin. En solo el 2-30% de los casos de Lupus eritrematoso sistmico se observa un incremento en la PCR. Por esto los niveles de PCR no son tiles en el seguimiento de la actividad de la enfermedad. Se ha observado que un incremento en los niveles de PCR en pacientes con LES se presenta junto con sinovitis y serositis. Si hay un incremento de PCR desde un principio entonces, posiblemente los niveles de PCR puedan ser utilizados para evaluar la actividad de la enfermedad. Si un paciente, cuyos niveles de PCR estn normales y luego se observa un incremento en dichos nieveles, especialmente si es admitido en un hospital, se debe de pensar en una posible infeccin bacteriana. La razn por la cual los niveles de PCR no se encuentran elevados en pacientes con LES no se conoce con exactiud, pero se piensa que hay una resistencia a nivel del post-receptor en la unin de la IL-6 con su receptor especifico en el hgado. En otras enfermedades reumatoides que no sean AR ni LES la PCR puede ser un buen indicador de la actividad de la enfermedad [3,4]

Tan pronto como la relacin entre sndromes coronarios agudos y la PCR fueron establecidos, la PCR fue una vez ms sujeto de inters clnico [11]. Se piensa que puede ser un buen indicador de prognosis despus de un infarto al miocardio. Sin embargo en pacientes con angina estable o no estable, se han observado resultados contradictorios [11]. A pesar de esto hay estudios que muestran que en angina estable y no estable PCR puede ser utilizada para correlacionarla con un evento coronario agudo [16-18]

FRIBRINGENO

Una de las protenas de fase aguda que se originan en el hgado es fibringeno. El fibringeno juega dos roles importantes en el organismo. El primero, es que es un componente importante de la ruta de coagulacin. El segundo, forma parte de la respuesta de fase aguda despus de una inflamacin o lesin del tejido. Niveles altos de fibringeno tambin se han visto asociados a desordenes del sistema circulatorio. Adicionalmente, en tumores malignos de estmago, mama and renal system y enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide se observa una subida del fibringeno. El fibringeno tambin es utilizado como marcador de la Familial Mediterranean fever. Adicionalmente, el uso de estrgenos exgenos y anticonceptivos orales se ha asociado a altos niveles de fibringeno.Niveles bajos de fibringeno puede verse en enfermedades hepticas, cnceres de prstata y pulmn, malnutricin y algunos desrdenes hemorrgicos. Afribrinogenemia, hipofibrinogenemia y disfibrinogenemia son enfermedades congnitas las cuales estn caracterizadas por la falta o niveles vahos de fibringeno. En complicaciones de parto y traumas tambin pueden observarse niveles bajos. Los niveles de fibringeno en plasma tambin pueden decaer en respuestas por grandes cantidades de transfusiones sanguneas. Drogas como esteroides, andrgenos, fenobarbital, uroquinasa, estreptoquinasa y cido valproico pueden causar descensos de los niveles de fibringeno. Los niveles normales de fibringeno en plasma son entre los 200 a 400 mg/dL. Esto no es una prueba que refleja inicialmente la respuesta de fase aguda. Debido que tiene un aumento de los niveles retardado, larga vida media, niveles altos prolongados despus que la inflamacin ha pasado, poca de estabilidad en plasma congelado y plasma preservado son una de las desventajas de esta prueba.

FERRITINA

Normalmente refleja las reservas de hierro en el organismo. Sus valores normales estn entre de 27-329 ng/mL en hombres y 9-125 ng/mL en mujeres. Sin embargo, en procesos inflamatorios puede aumentar sus niveles como parte de la respuesta de fase aguda. Tambin aumenta en procesos de tumores malignos y lesin en hgado.

OTRAS PROTENAS DE FASE AGUDA

Aunque el amiloide srico A es conocido por ser una de las principales protenas de fase aguda, su rol en la fase de respuesta no ha sido dilucidado. El amiloide srico A es miembro de la familia de las apoliprotenas. Durante la inflamacin se une a las lipoprotenas de alta densidad y altera el metabolismo del colesterol. Hay estudios que demuestran que el amiloide srico A puede ser efector en la adhesin de las clulas fagocticas y linfocitos y es responsable de la quimotaxis, causa la oxidacin de las HDL, por lo tanto juega un rol en el desarrollo de la inflamacin en arteroesclerosis coronarias. Otra protena, amiloide srico P. Tiene una estructura pentmerica (comprende alrededor del 14% de los depsitos amiloides. Tiene un rol en el proceso inflamatorio.La lectina con unin a manosa (MBL), es miembro de la superfamilia de las lectinas, es una protena, miembro del sistema inmunitario. Tiene un rol en el primer paso de reconocimiento inmunitario de microorganismos tales como bacterias, virus, y hongos.Muchas protenas de fase aguda son responsables por el inicio de la respuesta inflamatoria y su progreso. Muchos de los componentes de las va clsica del complemento son protenas de fase aguda, tienen roles pro-inflamatorios en la formacin de inmunidad. La activacin del complemento juega roles en la quimotaxis, incremento de las protenas plasmticas en la regin inflamada, opsonizacin de los agentes infecciosos y dao celular.Algunas protenas de fase aguda tienen propiedades antiinflamatorias. Por ejemplo, haptoglobulina y hempexina tienen propiedades antioxidantes y tienen roles de proteccin contra reactive oxygen species. 1-inhibidor de proteasa y 1-antiquimiotripsina inhiben la produccin de aniones superxidos. Dos protenas de fase aguda juegan un papel importante en la sanacin de la herida. Fibringeno, acta en la adhesin, proliferacin y diseminacin de las clulas endoteliales; mientras que, haptoglobulina ayuda en la sanacin de la herida estimulando la angiognesis.En conclusin, alteraciones en la respuesta de fase aguda demuestra la presencia y gravedad de la inflamacin. Han sido utilizadas como guas en el mbito clnico, en el proceso de diagnstico y tratamiento. La PCR y VSG an siguen sido frecuentemente utilizadas en la clnica. Estudios clnicos investigan el uso de otros componentes para medir estos parmetros. (Clinical studies are in progress for the use of others)