Biosimilares en Oncología:¿Oportunidad o Amenaza?

César A. RodríguezHospital Universitario de Salamanca-IBSAL

Medicamentos Biosimilares.Definición

1.- EMA 2017. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Leaflet/2017/05/WC500226648.pdf2.- Calabozo B. 2016. http://www.saludcastillayleon.es/portalmedicamento/es/cim-sacyl/ojo-markov/medicamentos-biosimilares-despejando-dudas

• Un medicamento biosimilar es un medicamento biológico quese desarrolla para que sea similar a un medicamentobiológico ya comercializado (el «medicamento dereferencia»), cuya patente ha caducado1,2.

Medicamentos Biosimilares.Definición

1.- EMA 2017. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Leaflet/2017/05/WC500226648.pdf2.- Calabozo B. 2016. http://www.saludcastillayleon.es/portalmedicamento/es/cim-sacyl/ojo-markov/medicamentos-biosimilares-despejando-dudas

• Un medicamento biosimilar es un medicamento biológico quese desarrolla para que sea similar a un medicamentobiológico ya comercializado (el «medicamento dereferencia»), cuya patente ha caducado1,2.

• El principio activo de un biosimilar y su medicamento dereferencia es esencialmente la misma sustancia biológica,aunque pueden existir ligeras diferencias entre ellosdebidas a la complejidad de su naturaleza y a los métodos deproducción. Al igual que el medicamento de referencia, elbiosimilar posee un grado de variabilidad natural.

Medicamentos Biosimilares.Definición

1.- EMA 2017. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Leaflet/2017/05/WC500226648.pdf2.- Calabozo B. 2016. http://www.saludcastillayleon.es/portalmedicamento/es/cim-sacyl/ojo-markov/medicamentos-biosimilares-despejando-dudas

• Un medicamento biosimilar es un medicamento biológico quese desarrolla para que sea similar a un medicamentobiológico ya comercializado (el «medicamento dereferencia»), cuya patente ha caducado1,2.

• El principio activo de un biosimilar y su medicamento dereferencia es esencialmente la misma sustancia biológica,aunque pueden existir ligeras diferencias entre ellosdebidas a la complejidad de su naturaleza y a los métodos deproducción. Al igual que el medicamento de referencia, elbiosimilar posee un grado de variabilidad natural.

Para el Sistema Nacional de Salud la llegada de Biosimilares enOncología constituye una oportunidad que contribuye a susostenibilidad, en un contexto de acelerada incorporación deimportantes innovaciones terapéuticas en el Tratamiento delCáncer. <<<

biosimilares OPORTUNIDAD

INNOVACIÓN SOSTENIBILIDAD

Medicamentos Biosimilares.Oportunidades e Incertidumbres

Para el Sistema Nacional de Salud la llegada de Biosimilares enOncología constituye una oportunidad que contribuye a susostenibilidad, en un contexto de acelerada incorporación deimportantes innovaciones terapéuticas en el Tratamiento delCáncer. <<<

biosimilares OPORTUNIDAD

INNOVACIÓN

· INCERTIDUMBRES· CUESTIONES NO RESUELTAS

SOSTENIBILIDAD( en precios)

Medicamentos Biosimilares.Oportunidades e Incertidumbres

Medicamentos BiológicosDiferencias en tamaño y complejidad estructural

A diferencia de los fármacos genéricos que son réplicas idénticas afármacos de síntesis química, la complejidad de la elaboración defármacos biológicos en sistemas vivos, hace que los biosimilarestan solo puedan ser consideradas como similares.

Medicamentos Biosimilares.Incertidumbres

Medicamentos BiológicosVariabilidad entre lotes del mismo fármaco

Many Biologics Have Undergone Multiple Manufacturing Changes During Their Life Cycle

• 1. Data from EMA. http://www.ema.europa.eu/ema/ All files accessed March 2015. 2. Zrubka et al. Ann Rheum Dis 2015;74(Suppl 1):A8.31

Number of Manufacturing Changes for Biologics Used in Rheumatologic Indications,

From Time of First Approval in Europe1

02/06/1998

03/02/2000

08/09/2003

21/05/2007

16/01/2009

01/10/2009

23/10/2009

13/07/2011

13/8/1999

As of September 2014 a total of 404 mAb manufacturing changes have been approved in the EU2

number of manufacturing changes

Medicamentos BiosimilaresVariabilidad entre Biosimilar y Fármaco de referencia

A diferencia de los fármacos genéricos que son réplicas idénticas afármacos de síntesis química, la complejidad de la elaboración defármacos biológicos en sistemas vivos, hace que los biosimilarestan solo puedan ser consideradas como similares.

En el caso de los Anticuerpos Monoclonales Antitumorales:

• Comparados con los Biosimilares de Tratamientos de Soporte,no existen pocos marcadores subrogados de eficacia nirápidos ni fáciles de medir.

• Limitada correlación entre esos marcadores subrogados y elbeneficio clínico

• Alta complejidad estructural con mecanismos de acciónmúltiples para un mismo anticuerpo.

• Diferentes indicaciones (diferentes tumores, diferentesestadios) con diferentes marcadores de eficacia.

Medicamentos Biosimilares.Incertidumbres

A diferencia de los fármacos genéricos que son réplicas idénticas afármacos de síntesis química, la complejidad de la elaboración defármacos biológicos en sistemas vivos, hace que los biosimilarestan solo puedan ser consideradas como similares.

En el caso de los Anticuerpos Monoclonales Antitumorales:

• Comparados con los Biosimilares de Tratamientos de Soporte,no existen pocos marcadores subrogados de eficacia nirápidos ni fáciles de medir.

• Limitada correlación entre esos marcadores subrogados yel beneficio clínico

• Alta complejidad estructural con mecanismos de acciónmúltiples para un mismo anticuerpo.

• Diferentes indicaciones (diferentes tumores, diferentesestadios) con diferentes marcadores de eficacia.

Medicamentos Biosimilares.Incertidumbres

A diferencia de los fármacos genéricos que son réplicas idénticas afármacos de síntesis química, la complejidad de la elaboración defármacos biológicos en sistemas vivos, hace que los biosimilarestan solo puedan ser consideradas como similares.

En el caso de los Anticuerpos Monoclonales Antitumorales:

• Comparados con los Biosimilares de Tratamientos de Soporte,no existen pocos marcadores subrogados de eficacia nirápidos ni fáciles de medir.

• Limitada correlación entre esos marcadores subrogados yel beneficio clínico

• Alta complejidad estructural con mecanismos de acciónmúltiples para un mismo anticuerpo.

• Diferentes indicaciones (diferentes tumores, diferentesestadios) con diferentes marcadores de eficacia.

Medicamentos Biosimilares.Incertidumbres

Spector. JCO 2009

Múltiples Mecanismos de Acción de los AcMo.Ej.: Trastuzumab

A diferencia de los fármacos genéricos que son réplicas idénticas afármacos de síntesis química, la complejidad de la elaboración defármacos biológicos en sistemas vivos, hace que los biosimilarestan solo puedan ser consideradas como similares.

En el caso de los Anticuerpos Monoclonales Antitumorales:

• Comparados con los Biosimilares de Tratamientos de Soporte,existen pocos marcadores subrogados de eficacia nirápidos ni fáciles de medir.

• Limitada correlación entre esos marcadores subrogados yel beneficio clínico

• Alta complejidad estructural con mecanismos de acciónmúltiples para un mismo anticuerpo.

• Diferentes indicaciones (diferentes tumores, diferentesestadios) con diferentes marcadores de eficacia.

Medicamentos Biosimilares.Incertidumbres

Metastático Neo-Adyuvancia/Adyuvancia

PK (-)Afectada por el estado del paciente

y la extensión del tumor

(+)Población Homogénea en buen

estado general

Eficacia/Seguridad (-)Población Heterogénea que afectaa al

resultado final. Necesita control y

estratificación por múltiples factores

(uso previo de quimioterapia y AcMo,

evolución del status,…). Difícil de

seleccionar un grupo homogéneo

(+)Características base del paciente

que permite seleccionar una

población homogénea no afectada

por factores externos

Inmunogenicidad (-)Pacientes inmuno-comprometidos con

un sistema inmune afectado por su

estado y por la quimioterapia

concomitante que recibe

(+)Sistema inmune parcialmente

deteriorado durante los ciclos de

quimioterapia, pero podría recuperar

su estado normal tras ese período

Ej.: ¿Cuál es la Población más apropiada para establecer lasimilitud de biosimilares de Trastuzumab en Ca. de Mama?

Desarrollo de Biosimilares· Requerimientos para su aprobación

1.- Fase Analítica (Comparabilidad Cualitativa)

Es esencial en el inicio del desarrollo de biosimilares. Debenexigirse los máximos grados de similitud técnicamenteanalizables en el caso de los biosimilares antitumorales.

Es necesario el desarrollo de protocolos específicos parabiosimilares de anticuerpos, y que en estos protocolos seconcreten los rangos de variación asumibles y que sólo aquellosque ofreciesen resultados de similitud aceptable en todos losparámetros analizables (incluido el perfil de glicosilación,fucosilación…, que pueden influir sobre la respuesta inmunitaria),pudiesen ser considerados para un desarrollo ulterior.

Desarrollo de Biosimilares

2.- Fase Preclínica (Comparabilidad Biológica)

Es también de la máxima importancia y debe, al igual que la FaseAnalítica, ser minuciosamente desarrollada, con un diseñoespecífico para biosimilares de anticuerpos

El descartar diferencias desde el punto de vista inmunitariocreemos que es muy relevante en Oncología dado que larespuesta inmune, aparte de ser una posible causa deinactivación del biosimilar o de toxicidades, también puede serun mecanismo importante de la actividad antitumoral(especialmente en el caso de algunos biológicos determinados oen contextos clínicos determinados como son los tratamientoscomplementarios o los tumores más inmunodependientes).

Desarrollo de Biosimilares

3.- Fase Clínica

Es aceptable que en los estudios de comparabilidad clínica sepriorice la alta sensibilidad para encontrar diferencias entre elbiosimilar y el biológico original a la hora de establecer losobjetivos escogidos (Farmacocinética, Farmacodinámica,Respuesta Patológica, Toxicidad… en vez de objetivosclínicamente más relevantes que habitualmente manejamos enOncología como supervivencia global o supervivencia libre deprogresión).

En cualquier caso, es importante que los ensayos clínicos incluyan“endpoints” secundarios (por ejemplo SLE, SLP, SG) quepermitan estimar si la comparabilidad del biosimilar frente alanticuerpo de referencia en cuanto al objetivo primario (sensible)se sostiene en endpoints de mayor importancia clínica.

Desarrollo de Biosimilares

4.- Extrapolación

➢ Ampliar los datos de eficacia y seguridad de unaindicación para la que se ha probado un productobiosimilar a otras indicaciones para las que se hayaautorizado el producto de referencia.

– La extrapolación plantea problemas complejos por laheterogeneidad de los pacientes en diferentes escenarios

– Sin embargo, no es realista el plantear ensayos clínicos queestablezcan la comparabilidad clínica en todas lasindicaciones posibles para un biológico de referencia.

– Cuanto más estrictos y validados sean los criterios paraestablecer la comparabilidad analítica, biológica y clínica, masasumible podría ser la aceptación de la extrapolación

Biosimilares: Conceptos Clave

4.- Extrapolación

Biosimilares: Conceptos Clave

4.- Extrapolación

Biosimilares: Conceptos Clave

4.- Extrapolación

Biosimilares: Conceptos Clave

5.- Sustitución

➢ Práctica de la dispensación un medicamento en lugarde otro equivalente e intercambiable a nivel defarmacia sin consultar al responsable de suprescripción

– La sustitución no es aceptable para los medicamentosbiológicos, según la legislación española. Ningún órgano yen ningún ámbito, debe sustituir lo prescrito por un oncólogomédico concreto a su paciente concreto.

Biosimilares: Conceptos Clave

5.- Sustitución

Biosimilares: Conceptos Clave

5.- Sustitución

Biosimilares: Conceptos Clave

6.- Intercambiabilidad

Cambio de un medicamento por otro que seespera que obtenga el mismo efecto clínico enun determinado cuadro clínico y en cualquierpaciente por iniciativa —o con elconsentimiento— del médico que la prescribe.

Biosimilares: Conceptos Clave

6.- Intercambiabilidad

Una vez iniciado el tratamiento el intercambio a otrofármaco (sea al biosimilar o al de referencia) no deberealizarse de manera automática.

Los estudios clínicos miden efectos en grupos depacientes, en cambio la intercambiabilidad proponecambios de tratamiento en pacientes individuales,y en este escenario las evidencias son muy limitadas.

Biosimilares: Conceptos Clave

6.- Intercambiabilidad

Biosimilares: Conceptos Clave

(1) The physician is well-informed about the products(2) The patient is fully briefed by the physician and,(3) Closely monitoring the changes and tracking any

adverse events.

7.- Trazabilidad y Farmacovigilancia

Es indispensable el respeto a la trazabilidad para lo cual lanormativa comunitaria y nacional establece la obligatoriedad deidentificar los medicamentos biológicos y sus biosimilares pormarca comercial (y no por principio activo).

En este sentido SEOM coincide en la necesidad de prescripción pormarca y, además, demanda que antes de la introducción de losbiosimilares en un hospital se adecuen los circuitos deprescripción, dispensación, administración y registro utilizando lamarca comercial.

La farmacovigilancia de los biosimilares está regulada comoobligatoria a nivel europeo y es esencial para descartardiferencias con el biológico original en la efectividad o en latoxicidad en la población real.

Biosimilares: Seguridad postcomercialización

Comparabilidad

Cualitativa y

Biológica

ADECUADAS

Biosimilares“Checklist de Calidad”

Comparabilidad

Cualitativa y

Biológica

ADECUADAS

Biosimilares“Checklist de Calidad”

Comparabilidad

Cualitativa y

Biológica

ADECUADAS

Fase Clínica

POBLACIÓN

SENSIBLE

Biosimilares“Checklist de Calidad”

Fase Clínica

POBLACIÓN

SENSIBLE

Biosimilares“Checklist de Calidad”

Comparabilidad

Cualitativa y

Biológica

ADECUADAS

Fase Clínica

POBLACIÓN

SENSIBLEFase Clínica

Endpoints

Primarios de

Eficacia

SENSIBLES

ej.: pCR

Biosimilares“Checklist de Calidad”

Fase ClínicaEndpoints

Primarios de

Eficacia

SENSIBLES

ej.: pCR

Biosimilares“Checklist de Calidad”

Comparabilidad

Cualitativa y

Biológica

ADECUADAS

Fase Clínica

POBLACIÓN

SENSIBLE

Fase ClínicaEndpoints

Secundarios de

Eficacia

RELEVANTES

ej.: DFS, OS

Fase ClínicaEndpoints

Primarios de

Eficacia

SENSIBLES

ej.: pCR

Biosimilares“Checklist de Calidad”

Fase ClínicaEndpoints

Secundarios de

Eficacia

RELEVANTES

ej.: DFS, OS

Biosimilares“Checklist de Calidad”

Fase ClínicaDatos de

TOXICIDAD e

INMUNOGENIC.

de

CALIDAD

Comparabilidad

Cualitativa y

Biológica

ADECUADAS

Fase Clínica

POBLACIÓN

SENSIBLE

Fase ClínicaEndpoints

Secundarios de

Eficacia

RELEVANTES

ej.: DFS, OS

Fase ClínicaEndpoints

Primarios de

Eficacia

SENSIBLES

ej.: pCR

Biosimilares“Checklist de Calidad”

Fase ClínicaDatos de

TOXICIDAD e

INMUNOGENIC.

de

CALIDAD

Biosimilares“Checklist de Calidad”

TRAZABILIDAD

yFARMACOVIGILANCIA

GARANTIZADAS

Fase ClínicaDatos de

TOXICIDAD e

INMUNOGENIC.

de

CALIDAD

Comparabilidad

Cualitativa y

Biológica

ADECUADAS

Fase Clínica

POBLACIÓN

SENSIBLE

Fase ClínicaEndpoints

Secundarios de

Eficacia

RELEVANTES

ej.: DFS, OS

Fase ClínicaEndpoints

Primarios de

Eficacia

SENSIBLES

ej.: pCR

Biosimilares“Checklist de Calidad”

TRAZABILIDAD

yFARMACOVIGILANCIA

GARANTIZADAS

Fase ClínicaDatos de

TOXICIDAD e

INMUNOGENIC.

de

CALIDAD

Comparabilidad

Cualitativa y

Biológica

ADECUADAS

Fase Clínica

POBLACIÓN

SENSIBLE

Fase ClínicaEndpoints

Secundarios de

Eficacia

RELEVANTES

ej.: DFS, OS

Fase ClínicaEndpoints

Primarios de

Eficacia

SENSIBLES

ej.: pCR

BiosimilaresConclusiones I

EXTRAPOLACIÓN

BiosimilaresConclusiones II

EXTRAPOLACIÓN

INTERCAMBIABILIDAD

BiosimilaresConclusiones II

EXTRAPOLACIÓN

INTERCAMBIABILIDAD

SUSTITUCIÓNBiosimilaresConclusiones II

EXTRAPOLACIÓN

INTERCAMBIABILIDAD

SUSTITUCIÓNBiosimilaresConclusiones II