Els hipnosedants són àmpliament prescrits. L’any 2011 a Catalunya, se’n van consumir 80 DDD per 1.000 habitants i dia (figura 1). Sembla que al 2011 el consum per habitant a Espanya va superar el d’Estats Units i el de França, i possiblement va ser el més alt del món. A més, el consum es concentra en la gent gran (figura 2). L’ampli ús d’aquests fàr-macs, sobretot en persones d’edat avançada, i els riscos associats (pèrdua de memòria, caigudes i fractures, fatiga durant el dia, tolerància i addicció) aconsellen revisar-ne la relació benefici-risc.

Els resultats d’una enquesta realitzada al Regne Unit a persones a qui s’havia prescrit algun hipnò-tic en els sis mesos anteriors posen en relleu el que succeeix a la pràctica clínica. La majoria dels en-questats (92%) rebia prescripcions repetides d’hip-nòtics, i més de dos terços els prenien diàriament, i no de manera intermitent. Un 42% no havia rebut consells sobre la durada del tractament, i entre els que n’havien rebut, a un 45% se’ls havia aconsellat que allarguessin el tractament més enllà de les re-comanacions oficialment aprovades. Un 87% creia que el seu insomni havia millorat amb el fàrmac i un 72% volia continuar prenent-lo.1

Els resultats dels assaigs en pacients amb insomni indiquen que les benzodiazepines tenen eficàcia, bé que limitada, en l’insomni de curta durada. La informació sobre la seva eficàcia a llarg termini és escassa.2

Una metanàlisi de 24 assaigs clínics sobre hipno-sedants per al tractament de l’insomni va mostrar que de cada 13 persones de més de 60 anys que prenen algun d’aquests fàrmacs durant cinc o més nits consecutives:3

•Nomésenunahimilloraelson,peròaquestami-llora només consisteix en dormir 25 min més per terme mitjà i en un despertar de menys al mig de

butlletí grococtubre - desembre 2012

Vol. 25, n.º 4

bg •13

bg Els perills de l’ús d’hipnòtics i sedants

la nit cada dues nits. En les altres 12 persones, el fàrmac no hi modifica el patró de son, i no el millora més que un placebo.

•Dues persones presenten algun efecte advers(ressaca, somnolència, confusió, efectes psico-motors), que no hauria aparegut amb placebo.

En la metanàlisi no s’hi van observar diferències d’eficàcia entre benzodiazepines i fàrmacs z. Els autors conclouen que en persones de més de 60 anys, les millores del son produïdes pels hipnose-dants són marginals i els riscos superen els efectes beneficiosos, sobretot en pacients amb alt risc de caiguda o d’alteració cognitiva. Una altra metanàlisi més recent ha confirmat aquests resultats.4

Recentment s’ha publicat una metanàlisi de 14 estudis sobre risc de fractura de coll de fèmur en relació a l’ús de fàrmacs hipnòtics i sedants. En tots ells s’hi va observar un augment del risc. L’augment de risc global de fractura de fèmur va ser de 42% (figura 3). També s’hi va avaluar el possible impacte de l’ús d’hipnosedants sobre la incidència de fractura de maluc en cinc paï-sos europeus (França, Alemanya, Itàlia, Espanya i Regne Unit) i als Estat Units.5 D’aquests països,

Eficàcia modesta en l’insomni de curta durada

Figura 1. Consum d’hipnosedants a diversos països.

2007 2008 2009 2010 2011

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

CatalunyaFinlàndia

Dinamarca

Països BaixosAlemanya

DD

D p

er 1

.000

hab

. i d

ia

Caigudes i fractures

Espanya és el que consumeix més hipnosedants per habitant, i en conseqüència és el país amb la proporció més alta de fractures de coll de fèmur atribuïbles al consum d’aquests fàrmacs (8,2%, comparat amb 1,8% a Alemanya, 2% al Regne Unit, 5,2% a Itàlia, 7,4% a França i 8% als Es-tats Units). A Catalunya això és traduiria en unes 750 fractures de coll de fèmur atribuibles només a hipnosedants.

En un estudi en gent gran, el zolpidem s’hi va as-sociar a més risc de fractures que l’alprazolam i el lorazepam, i a un risc similar al de diazepam.6 En un altre estudi, l’ús de zolpidem va augmen-tar el risc de caigudes en pacients ingressats.7 La taxa de caigudes en 4.962 pacients ingressats a la Clínica Mayo que rebien zolpidem (3,04 per 100 pacients) va ser quatre vegades més alta que la taxa en 11.358 pacients ingressats que no en prenien (0,71 per 100). Els autors van calcular que es produiria una caiguda addicional per cada 55 pacients tractats amb zolpidem durant un any.

A Catalunya hi ha, per terme mitjà, més de 40.000 usuaris crònics de zolpidem, dels quals poc més de 21.000 tenen més de 70 anys; si la xifra sug-gerida en l’estudi esmentat s’aplica a la nostra població, hi hauria 393 caigudes atribuïbles no-més a zolpidem.

Diversos medicaments, sobretot les benzodiaze-pines, s’han associat a un augment del risc d’ac-cidents de trànsit.8 En un gran estudi noruec, els conductors de 18 a 69 anys que havien pres zopi-clona o zolpidem en els set dies anteriors van tenir el doble de risc d’accident de trànsit (de 5 a 9 ac-cidents per 1.000 persones i any d’exposició) que els que no n’havien pres (2 per 1.000 i any).9Noesvan registrar diferències entre zopiclona, zolpidem i nitrazepam.

En un altre estudi en 5.200 conductors implicats en accidents i 31.000 controls que no havien pa-tit accident, s’hi va observar un augment del risc d’accident entre els que prenien antidepressius (risc d’1,73), benzodiazepines (1,56) o bé zolpi-dem o zaleplona (1,42), però no s’hi va apreciar

augment de risc amb els antipsicòtics.10 En tots els estudis s’hi ha vist que aquests riscs es multi-pliquen quan hi ha consum concomitant d’alguna beguda alcohòlica.

El fet que els hipnosedants afecten la funció cog-nitiva en el curt termini ha fet pensar que el seu ús crònic podria afectar la funció cognitiva de manera crònica i irreversible. En un estudi realitzat a Taiwan, en el qual la informació va ser extreta de la base de dades de la seguretat social, s’hi va registrar una incidència de demència dues vegades més alta en 5.693 persones amb insomni que havien pres hip-nòtics (benzodiazepines o d’altres tipus), compara-des amb 28.465 sense insomni que no en preni-en.11,12 Els usuaris més joves (entre 50 i 65 anys) van presentar un risc encara més elevat (5,22 vegades més alt). El risc de demència va ser més alt amb dosisméselevadesd’hipnòtic.Noesvanregistrardiferències de risc entre les benzodiazepines i els altres hipnòtics. Els autors van concloure que, tot i que no es pot descartar que l’insomni que va moti-var l’ús d’hipnòtics sigui una de les manifestacions precoces de demència, el consum d’hipnòtics po-dria ser un factor de risc de demència, sobretot en persones relativament joves.

Atès que la demència deu ser conseqüència de processos degeneratius lents en el temps, l’estudi dels seus factors de risc és complicat i està sub-jecte a un possible biaix “protopàtic”: la indicació que conduiria a consumir un hipnosedant podria ser de fet una manifestació precoç, o fins i tot pro-dròmica, de la demència pròpiament dita. Per això té especial interès un estudi prospectiu francès de base poblacional publicat a finals de 2012, en el qual l’ús de benzodiazepines es va associar amb un augment del risc de demència.13

L’estudi va durar 20 anys. Entre el 1987 i el 1989 s’hi van incloure inicialment 3.777 persones de més de 65 anys que no havien consumit hipnose-dants i que no presentaven signes de demència. Els participants eren visitats cada 2 o 3 anys. Es van deixar passar 3 anys, al cap dels quals, dels 2.084 que quedaven, se’n van excloure els que ha-vien consumit hipnosedants en els primers 3 anys

bg • 14

Accidents de trànsit

Demència en gent gran

10-19 30-39 50-59 70-79 >90 Edat

Figura 2. Consum d’hipnosedants a Catalunya l’any 2011 segons edat i sexe.

0-9 20-29 40-49 60-69 80-89 Edat

DD

D p

er 1

.000

hab

. i d

ia

400

350

300

250

200

150

100

50

0

Dones Homes

10-19 30-39 50-59 70-79 >90 Edat

Un estudi sobre població del sud de Califòrnia va suggerir que l’ús crònic d’hipnòtics per a l’in-somni podria augmentar la mortalitat.16 S’hi van comparar 10.531 pacients tractats amb hipnòtics amb 23.674 no usuaris d’aquests fàrmacs (con-trols). Els fàrmacs més emprats van ser zolpidem i temazepam. Durant 2,5 anys d’observació, van morir un 6% dels tractats amb hipnòtics i un 1% dels no tractats. Es va registrar un augment de la mortalitat fins i tot en els adults que havien pres menys de 20 comprimits a l’any; a més, la morta-litat augmentava amb la dosi i amb l’edat. L’ús de més de 18 comprimits a l’any es va associar a un augment del risc de càncer. Actualment s’estan realitzant estudis similars per mirar de comprovar aquests inquietants resultats.

A principi d’any, l’FDA va recomanar reduir la dosi de zolpidem per a l’insomni a la meitat, perquè el seu ús es pot associar a alteració de l’estat de vigília el dia següent, sobretot en dones.17 L’alerta es va basar en què l’endemà de prendre el fàr-mac alguns pacients, sobretot els tractats amb zolpidem d’alliberació retardada, en presentaven unes concentracions plasmàtiques elevades, que poden alterar les activitats que requereixen vigi-lància, com per exemple conduir. El risc és més elevat en dones perquè metabolitzen el fàrmac de manera més lenta. L’FDA recomana que en dones tractades amb les presentacions d’alliberació im-mediata, la dosi es redueixi de 10 mg a 5 mg, i amb les presentacions d’alliberació retardada, es redueixi de 12,5 mg a 6,25 mg. Tant amb zolpidem com amb altres hipnòtics, cal prescriure sempre la mínima dosi necessària per tractar els símptomes tant a homes com a dones.

D’altra banda, es van notificant casos de com-portaments complexos durant el son en pa-cients tractats amb zolpidem, molts d’ells amb somnambulisme. A Austràlia entre gener de 2009 i abril de 2012 es van notificar 54 casos de somnambulisme, dels quals 29 eren atribuïts a zolpidem.18 Els pacients s’aixequen sense estar desperts i fan activitats que no recorden l’ende-mà, com conduir un vehicle, menjar o sortir de casa. Aquest efecte és comú a les benzodiazepi-nes d’acció ultracurta.19 Recordem que el zolpi-dem està contraindicat en pacients amb antece-dent de somnambulisme.20

Per evitar l’insomni són fonamentals les mesu-res higièniques del son: horari regular, sopar una bona estona abans d’anar a dormir, assegurar la

bg • 15

(n=735), els que havien desenvolupat demència en els primers 5 anys (per tal d’evitar el biaix pro-topàtic, n=154), i els que tenien informació incom-pleta (n=132), de manera que en van quedar 1.063 dels quals se’n va fer un seguiment durant 15 anys o més. Es van considerar exposats els que havien iniciat el consum d’hipnosedants entre el 3er i el 5è any. Al cap de 15 anys més, la incidència de demència entre els 95 exposats va ser de 4,8 per 100 pacients i any, i entre els no exposats va ser de 3,2 per 100 i any, de manera que el risc ajustat de demència entre els exposats a hipnosedants va ser un 60% més alt [HR=1,60 (IC95%, 1,08-2,38)]. En una anàlisi complementària de casos i controls s’hi va observar un risc similar.

És poc probable que en els propers anys es pu-bliqui algun estudi que confirmi o desmenteixi aquests resultats. Calen molts anys de seguiment acurat per demostrar una relació causal en una malaltia degenerativa. Per aquest motiu, tot i que ara per ara no es pot considerar que existeixi una relació de causalitat definida entre l’exposició a hipnosedants i el risc de demència, ens sembla que aquests resultats obliguen a adoptar una acti-tud molt més prudent que la dominant actualment entre nosaltres, relativa a l’ús de fàrmacs hipnòtics i ansiolítics.

Els resultats dels estudis sobre l’ús de benzodia-zepines i el risc de pneumònia són controver-tits.14 En un estudi recent amb 4.964 casos de pneumònia extrahospitalària i 29.697 controls, l’ús de benzodiazepines es va associar a un augment del risc de pneumònia i de la mortali-tat relacionada d’un 54%.15 Segons els autors, aquest efecte podria ser degut a l’activació dels receptors del GABA a les cèl·lules immunitàries.

Possible risc de pneumònia

Càncer i mortalitat

Altres riscos

Estudi, any RR [IC 95%] RR [IC 95%]

Lichtenstein, 1994 2,05 [1,11-3,77]

Wang, 2001 1,95 [1,08-3,51]

Cummings, 1995 1,20 [0,69-2,10]

Ensrud, 2003 1,20 [0,72-2,00]

Cumming, 1993 1,55 [0,95-2,54]

Guo, 1998 1,41 [0,91-2,19]

Cummings, 1995 1,60 [1,07-2,40]

Chang, 2008 1,70 [1,16-2,50]

Herings, 1995 1,60 [1,22-2,10]

Wang, 2001 1,46 [1,21-1,76]

Ray, 1989 1,10 [0,93-1,30]

Ray, 1989 1,70 [1,45-2,00]

Wagner, 2004 1,24 [1,07-1,44]

Sgadari, 2000 1,09 [0,99-1,20]

Total (95% CI) 1,40 [1,24-1,58]

0,2 0,5 1 2 5

Figura 3. Metanàlisi de 14 estudis sobre el risc de frac-tura de coll de fèmur associat a l’ús d’hipnosedants.

Alguns consells...

bg • 16

Director Joan-Ramon Laporte. Redactora en cap Montserrat Bosch.

Comitè de redacció C Aguilera, M Bosch, I Danés, R Llop.

Comitè editorial A Agustí, C Asensio, JM Castel, G Cereza, A Figueras, I Fuentes, L Ibáñez, D Rodríguez, X Vidal.

© Fundació Institut Català de Farmacologia. Hospital Universi-tari Vall d’Hebron, P Vall d’Hebron 119-129, 08035 Barcelona. Tel. 93 428 30 29. Fax 93 489 41 09. www.icf.uab.cat. La Fun-dació Institut Català de Farmacologia és independent dels la-boratorisfarmacèuticsidelesadministracionssanitàries.Notéfinalitats de lucre i promou un ús saludable dels medicaments.

Els articles i notes publicats a Butlletí Groc no poden ser uti-litzats per a anuncis, publicitat o altra promoció de vendes, ni poden ser reproduïts sense autorització escrita.

ISSN0214-1922-Dipòsitlegal:B-20.962-88

Les peticions de subscripció d’estudiants, que són gratuïtes, s’han de dirigir a la Fundació Institut Català de Farmacologia(envieu-nos document acreditatiu).

Hay una versión de este boletín en castellano. Si desea recibir información de manera regular en castellano, comuníquelo a la Fundació Institut Català de Farmacologia.

Centre Col·laborador de l’OMSper a la Recerca i la Formacióen Farmacoepidemiologia

comoditat del llit, no fer-hi vida, evitar les capcina-des durant el dia, evitar llum i soroll, i descartar −i tractar− malalties, medicaments o dependències de drogues que puguin causar insomni. Els hip-nosedants només s’haurien de prescriure si l’in-somni és greu, incapacitant o causant d’important estrès, i si no es resol amb les mesures no farma-cològiques.21 En els casos en què calgui, es pot utilitzar un hipnòtic com una benzodiazepina, a la mínima dosi eficaç i durant el mínim temps pos-sible. Si el tractament dura més de sis setmanes, es recomana retirar-lo de manera gradual per tal d’evitar-ne un rebot.22 En tots els pacients, però sobretot en la gent gran, és prioritari descartar causes externes o malalties que puguin provocar o empitjorar l’insomni. Els hipnòtics z (zolpidem, zopiclona, zaleplona) no han mostrat avantatges sobre les benzodiazepines.

Per evitar i per tractar l’insomni és fonamental aconsellar sobre les mesures d’higiene del son. L’insomni només s’hauria de tractar amb fàrmacs quan és greu, incapacitant o causant de molt ma-lestar, i si no millora amb les mesures no farma-cològiques.Noesrecomanal’úsprolongatdefàr-macs hipnòtics. Cal revisar i modificar de manera periòdica la prescripció d’hipnosedants, perquè els riscos associats a l’ús continuat i prolongat d’aquests fàrmacs poden superar els seus efectes beneficiosos, sobretot en la gent gran, que és la que en concentra l’ús.

Els hipnòtics poden produir efectes cognitius (pèr-dua de memòria, manca d’atenció), psicomotors (caigudes, fractures i accidents de trànsit), fatiga durant el dia, tolerància i addicció, i els d’acció més curta, com els fàrmacs z, s’han associat a somnambulisme i reaccions paradoxals al dia se-güent. A aquests riscos coneguts des de fa temps, s’hi han afegit recentment senyals que indiquen un possible augment del risc de demència, de pneu-mònia i fins i tot d’augment de la mortalitat. Atès l’elevat consum d’aquests fàrmacs a Catalunya, els riscos associats poden tenir un impacte sanitari considerable.

Bibliografia 1 Siriwardena A, Qureshi MZ, Dyas JV, Middleton H, Orner R. Br J Gen

Pract 2008;58:417-22. 2 Llop R, Clusa D. Butll Inf Ter 2009;21:7-12. 3Glass J, Lanctôt KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. BMJ

2005;331:1169-73. 4 Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, Klonizakis M, Siriwardena

AN.BMJ2012;345:e8343. 5 Khong TP, de Vries F, Goldenberg JSB, et al. Calcif Tissue Int

2012;91:24-31. 6 Finkle WD, Der JS, Greenland S, et al. J Am Geriatr Soc

2011;59:1883-90. 7 Kolla BP, Lovely JK, Mansukhani MP, Morgenthaler TI. J Hosp Med

2013;8:1-6. 8 Orriols L, Delorme B, Gadegbeku B, et al. PLoS Med 2010;7:e1000366. 9GustavsenI,BramnessJG,SkurtveitS,EngelandA,NeutelI,Mørland

J. Sleep Med 2008;9:818-22. 10 Chang CM, Wu ECH, Chen CY, et al. Br J Clin Pharmacol 2012;

75:1125-33. 11 Brefel-Courbon C. BIP31.fr 2012;19:47. 12 Chen PL, Lee WJ, Sun WZ, Oyang YJ, Fuh JL. Plos One 2012;

7:e49113. 13 Billioti de Gage S, Bégaud B, Bazin F, et al. BMJ 2012;345:e6231. 14 Dublin S, Walker RL, Jackson ML, et al. J Am Geriatr Soc 2011;

59:1899-907.15 Obiora E, Hubbard R, Sanders R, Myles PR. Thorax 2013;68:163-70. 16 Kripke DF, Langer RD, Kline LE. BMJ Open 2012;2:e000850. 17 FDA. Risk of next-morning impairment after use of insomnia drugs:

FDA requires lower recommended doses for certain drugs contai-ning zolpidem (Ambien, Ambien CR, Edluar, and Zolpimist). Safety announcement. 10 de gener de 2013.

18 Aust Prescriber 2012 ;35:99.19 Butll Groc 1991;4:13-18. 20WHOPharmaceuticalsNewslett2012;1:14.21 MeReC Bull 2012;22:8-10. 22 Roca M, Delgado L. Butll Inf Ter 2011;22:8-12.

• Calrecomanarladosimínimaquemillorielssímptomes.

• Eltractamentnohadedurarmésde4setmanes.

• No se’n recomana l’ús crònic (pèrduad’eficàcia, depen-dència).

• Eltractaments’haderetirardemaneragradual.

• Quans’utilitzaunabenzodiazepinacomahipnòtic,eltrac-tament ha de ser intermitent en la mesura del possible.

Ús d’hipnòtics en l’insomni.

Conclusió