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Melatoninapara los trastornos

del sueoJAVIER GARJN PARRAFarmacutico. Servicio de Prestaciones Farmacuticas. SNS-O

ENE-MAR 2014VOLUMEN 22, N 1www.bit.navarra.es

@BITNavarra.es

BOLETN DE INFORMACINFARMACOTERAPUTICADE NAVARRA

resumenObjetivo:sintetizar las evidencias sobre la eficacia y seguridad

del uso de melatonina para el tratamiento de los trastornos delsueo en adultos y nios. Mtodos: se presenta los resultadosde revisiones sistemticas de ensayos clnicos, guas de prcti-ca clnica basadas en la evidencia, ensayo clnicos aleatoriza-dos publicados con posterioridad a las revisiones sistemticasy guas. La bsqueda bibliogrfica se realiz en Pubmed y Tripdatabase (fecha de ltima bsqueda 14/01/2014). Resulta-dos y conclusiones:la melatonina est comercializada comosuplemento diettico y como medicamento, este ltimo conla indicacin de insomnio en mayores de 55 aos. Los ensayoscon el medicamento comercializado muestran una eficacia decuestionable relevancia clnica (8 min de reduccin de la laten-cia del sueo). No hay pruebas de la eficacia de la melatoninaen reducir la latencia del sueo en adultos con trastornos delritmo circadiano. En nios con trastorno por sueo retrasadoo con trastorno por dficit de atencin e hiperactividad, losdatos son escasos e inconsistentes. En nios con trastornosdel desarrollo neurolgico ha mostrado una modesta eficacia.No est claro cul sera la dosis ms adecuada.

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Introduccin

La melatonina es una hormona producida por la glndu-la pineal. Al caer la noche, las seales neuronales queconectan la retina y el sistema nervioso central con laglndula producen una liberacin de noradrenalina queinduce la transformacin de la serotonina en melatonina,la cual se secreta a la sangre y al lquido cefalorraqudeo.Al ser muy liposoluble, atraviesa fcilmente la barrerahematoenceflica. La mayor parte de la melatoninacirculante se metaboliza en el hgado por enzimas del

citocromo P450. Se elimina principalmente por orina enforma de metabolitos inactivos.

En humanos se han identificado receptores en la mem-brana y en el ncleo celular de mltiples tejidos y siste-mas en los que la melatonina ejerce diversas acciones,entre ellas, la regulacin de los ritmos circadianos1,2. Elpatrn rtmico de secrecin de melatonina es importanteporque aporta a los organismos informacin sobre eltiempo que les permite adaptar algunas de sus funcio-nes fisiolgicas a las variaciones diarias y estacionales3.Otras funciones fisiolgicas de la melatonina no son

bien conocidas4. La melatonina disminuye los nivelesde hormonas sexuales (GnRH, LH, FSH)2, por lo que seha sugerido que puede alterar el inicio de la pubertad5.

El objetivo de este artculo es sintetizar las evidenciassobre la eficacia y seguridad del uso de melatonina parael tratamiento de los trastornos del sueo en adultosy nios. Se seleccionaron los estudios que valoran laeficacia de melatonina a dosis bien definidas en adultosy nios con insomnio primario o asociado a otros proble-mas. Los comparadores aceptados fueron placebo o notratamiento, terapias no farmacolgicas e hipnticos. Sediscuten los resultados observados en el tiempo hasta

conciliar el sueo, duracin de sueo y calidad del sueo.

Como fuentes de informacin se seleccionaron revisio-nes sistemticas de ensayos clnicos, guas de prcticaclnica basadas en la evidencia, ensayos clnicos alea-torizados publicados con posterioridad a las revisionessistemticas y las guas. La bsqueda bibliogrfica serealiz en Pubmed y Trip database (fecha de ltimabsqueda 14/01/2014).

Una extraa regulacin de su comercializacin

Mientras que el uso de otras hormonas requiereprescripcin mdica, la regulacin de la melatoninaes bastante contradictoria. En EE.UU. se considera unsuplemento diettico. En Australia, un frmaco que

requiere prescripcin mdica. En Europa se comercializade ambas formas.

Por un lado, como suplemento diettico con la decla-racin de propiedad saludable de reduccin de latenciadel inicio del sueo. La revisin de la Autoridad Europeade Seguridad Alimentaria concluye que, para obtener elefecto, se debe consumir 1 mg de melatonina al acostar-se6. Hay presentaciones comercializadas con 1,95 mg demelatonina por comprimido.

Por otro lado, hay un medicamento con 2 mg de me-latonina de liberacin prolongada (Circadin), con laindicacin autorizada de tratamiento en monoterapia,a corto plazo, del insomnio primario caracterizado porun sueo de mala calidad en pacientes mayores de 55aos7. Requiere prescripcin mdica. No est financiadopor el Sistema Nacional de Salud.

Los trastornos del sueo

De forma sencilla se pueden clasificar como insomnio

primarioe insomnio secundarioque, a su vez puededividirse en: trastorno del ritmo circadianoque incluye eltipo sueo retrasado (en el que ciclo sueo-vigilia estretrasado en relacin a las demandas de la sociedad), eltipo jet lag y el originado por cambios de turno de trabajo;e insomnio debido a enfermedad mdica,relacionadocon trastorno mental o inducido por sustancias8.

La melatonina se ha estudiado en todos estos tipos detrastornos del sueo, en adultos y en nios.

La variable ms empleada en los ensayos clnicos es lalatencia del sueo o tiempo desde que el paciente inten-

ta dormirse hasta que lo consigue. Esta puede ser subje-tiva, medida mediante registro en el diario del sueo delpaciente, u objetiva, medida mediante polisomnografa oactigrafa. Tambin se miden la duracin total del sueoy la calidad del mismo medida mediante cuestionarios.

Insomnio primario

La Gua de Prctica Clnica del Sistema Nacional deSalud para el Manejo de Pacientes con Insomnio enAtencin Primaria concluy que no hay suficiente evi-

dencia para recomendar la utilizacin de melatonina enel tratamiento del insomnio ni para la interrupcin deluso prolongado de benzodiazepinas. Sin embargo, susconclusiones se basan en revisiones sistemticas queno incluyen los ensayos ms recientes8.

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MELATONINA PARA LOS TRASTORNOS DEL SUEO 3

-4 min [IC95% -10 a 1 min]). En el subgrupo de pacientesmayores de 55 aos hubo diferencias estadsticamentesignificativas aunque de escasa relevancia clnica (-8min [-14 a -2 min]). Se llev a cabo una extensin del

ensayo de 26 semanas para la que se aleatorizaba a lospacientes con placebo, mientras que los pacientes conmelatonina continuaban con ella. Durante la extensinse mantenan las diferencias de eficacia9.

Metanlisis de diversos ensayos

Se ha publicado un metanlisis sobre la eficacia de lamelatonina comparada con placebo en el tratamientode los trastornos primarios del sueo en adultos ynios. Se incluyeron 19 ensayos con 1683 pacientes.

Los estudios eran muy variopintos en cuanto la edad delos participantes, las dosis utilizadas y el diseo. Incluaestudios en insomnio primario, sueo retrasado y unoen trastorno de conducta del sueo REM (tabla 2). No seevalu el riesgo de sesgo de los estudios. Los resultadosfueron que la melatonina era eficaz en reducir la laten-cia del sueo respecto a placebo en 7 min (4 a 10 min),aumentar la duracin del sueo en 8 min (2 a 15 min) ymejorar la calidad del sueo. No se encontraron pruebasde sesgo de publicacin. La relevancia clnica de estosefectos es muy escasa10.

Datos de eficacia del medicamento comercializado

El informe pblico de evaluacin de la EMA (EPAR) sobrela melatonina 2 mg de liberacin prolongada, incluye dosensayos clnicos principales (Neurim VII y IX), aleatoriza-dos, doble ciego, controlados con placebo y un estudiopreliminar. Los pacientes incluidos eran mayores de 55aos diagnosticados de insomnio primario. Se excluy alos que padecan depresin, ansiedad o demencia, as co-mo los que tomaban psicofrmacos o benzodiazepinas.Haba una fase preinclusin, ciego sencillo con placebo,tras la cual se exclua a los pacientes que respondiesenal placebo. La duracin del tratamiento fue de tressemanas.

Se realiz otro ensayo (Neurim VIII) que fue terminadoprematuramente por problemas con la inclusin depacientes, ya que la inspeccin detect que el 35% de

los incluidos en realidad no padecan insomnio primario.Slo se utilizaron sus datos para el anlisis de seguridad.

El EPAR incluye un metanlisis de los dos estudios prin-cipales y uno preliminar, que mide la variable respuestade importancia clnica en calidad de sueo y en vigilanciamatutina, definida como mejoras de al menos 10 mm enlas escalas QOS y BFW del Cuestionario de Evaluacindel Sueo de Leeds (LSEQ). Como la exclusin previade pacientes que respondan a placebo poda introducirsesgo, se realiz un anlisis incluyendo a pacientes quehaban sido excluidos en la fase preinclusin y para los

que haba datos (tabla 1)

3

.Posteriormente se public un ensayo doble ciego en pa-cientes de 18 a 80 aos con insomnio primario. Haba unafase de preinclusin de dos semanas con placebo, tras lacual se aleatoriz a 791 pacientes a recibir melatonina2 mg de liberacin prolongada o placebo durante 3semanas. La variable principal era cambio en la latenciadel sueo recogida en el diario del paciente. El resultadofue que no se encontraron diferencias significativas en elconjunto de la poblacin (diferencia melatonina-placebo:

Tabla 1. Metanlisis realizados en el EPAR3.

Placebo Melatonina Diferencia de respuestas (IC95%) NNTB* (IC95%)

Respuesta de importancia clnica

N 322 308

% Respondedores 18% 29% 11% (4% a 18%) 10 (6 a 24)

Latencia del sueo

N 165 169

Latencia del sueo -12,9 min -24,3 min -8,8 min (-16,7 a -1,0)

*NNTB: n que es necesario tratar para una respuesta adicional

Medicamento,suplementola melatonina es

una hormona

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Una revisin sistemtica Cochrane (Herxheimer 2009)evalu la efectividad de la melatonina para aliviar el jetlag tras viajes de avin a travs de varias zonas horarias.Las medidas de resultado eran la calificacin subjetivade desadaptacin horaria o componentes relacionados,tales como el bienestar, cansancio en horario diurno, co-mienzo y calidad del sueo, funcionamiento psicolgico,

duracin del retorno a la normalidad o indicadores de losritmos circadianos. Incluy diez ensayos clnicos con untotal de 954 participantes, aunque slo cuatro ensayosaportaron informacin de la variable principal (tabla 5).

Los resultados fueron que la melatonina, administradacerca de la hora de dormir en el punto de destino (desdelas 10 p.m. hasta la medianoche), disminuy la desadap-tacin horaria para vuelos que cruzaron cinco o mszonas horarias. Las dosis diarias de melatonina entre0,5 mg y 5 mg fueron igual de efectivas, excepto que laspersonas se durmieron ms rpido y durmieron mejor

con la dosis de 5 mg/d. Las dosis por encima de 5 mg/dno parecen ser ms efectivas. La menor efectividad de 2mg/d de melatonina de liberacin lenta sugiere que unaconcentracin mxima ms alta de melatonina funcionamejor13.

Un pequeo estudio no encontr diferencias entremelatonina y placebo como ayuda para la retirada debenzodiazepinas11.

Insomnio por sueo retrasado

Una revisin sistemtica incluy ensayos en pacientescon trastorno por sueo retrasado en los que se hubieraadministrado melatonina acorde con el reloj circadiano(tabla 3). Los resultados en adultos fueron que la me-latonina adelant la hora de dormirse, aunque no seencontraron diferencias con placebo estadsticamentesignificativas en la latencia y ni en el tiempo total desueo (tabla 4)12.

Trastornos del ritmo circadiano tipo jet lagy cambios de turno de trabajo

La accin reguladora de la melatonina sobre el relojbiolgico despert un gran inters sobre su posibleutilidad para tratar los trastornos del ritmo circadianoproducidos por los cambio de horario.

Tabla 2. Ensayos incluidos en el metanlisis de Ferracioli-Oda10.

Autor /ao n /diseo Poblacin Problema Dosis diaria Duracin

Wade AG 2011 746 Paralelo Adultos IP 2 mg 21 d / 182 d

Kunz D 2010 8 Cruzado Adultos TCS-REM 3 mg 28 d

Luthringer R 2009 40 Paralelo Adultos IP 2 mg 56 d

Garzn C 2009 22 Cruzado Adultos IP 5 mg 126 d

Lemoine P 2007 (Neurim VII) 170 Paralelo Adultos IP 2 mg 21 d

Wade AG 2007 (Neurim IX) 354 Paralelo Adultos IP 2 mg 21 d

Mundey K 2005 13 Paralelo Adultos SR 0,3 mg o 3 mg 28 d

Almeida Montes LG 2002 10 Cruzado Adultos IP 0,3 mg, 1 mg 21 d

Kayumov L 2001 22 Cruzado Adultos SR 5 mg 28 d

Zhdanova IV 2001 30 Cruzado Adultos IP 0,1 mg, 0,3 mg, 1 mg 28 d

Dawson D 1998 12 Cruzado Adultos IP 0.5 mg 8 dNagtegaal JE 1998 25 Cruzado Adultos SR 5 mg 28 d

Ellis CM 1996 15 Cruzado Adultos IP 5 mg 7 d

Haimov I 1995 26 Paralelo Adultos IP 2 mg 7 d

Dahlitz M 1991 8 Cruzado Adultos SR 5 mg 28 d

James SP 1989 10 Cruzado Adultos IP 1 mg, 5 mg 14 d

van Geijlswijk IM 2010 70 Paralelo Nios SR 0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg,0,15 mg/kg

7 d

Smits MG 2003 62 Paralelo Nios SR 5 mg 28 d

Smits MG 2001 40 Paralelo Nios SR 5 mg 28 d

IP: insomnio primario. SR: sueo retrasado. TCS-REM: trastorno de conducta del sueo REM

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Tabla 3.Estudios en adultos con trastorno por sueo retrasado12.

Autor /ao n/ diseo Dosis diaria Duracin tratamiento

Dahlitz 1991 8 Cruzado 5 mg 28 d

Laurant 1997 25 Cruzado 5 mg 14 d

Nagtegaal 1998 25 Cruzado 5 mg 14 d

Kayumov 2001 22 Cruzado 5 mg 28 d

Mundey 2005 11 Paralelo 0,3/3 mg 28 d

Tabla 4. Datos de eficacia en adultos para trastorno por sueo retrasado12.

Variable principal N estudios/ pacientes Resultados: diferencias frente a placebo

Latencia del sueo 4/111 -30 min (-63 a 3)

Hora de dormirse 5/111 -42 min (-62 a -22)Tiempo total de sueo 3/67 1 min (-34 a 35)

Tabla 5. Ensayos clnicos incluidos en las revisiones sistemticas sobre desadaptacin horaria13-15.

Autor /ao Problema n /diseo Dosis diaria Duracin tratamiento

Beaumont* 2004 Jet lag 18 Paralelo 5 mg 5 d

Suhner* 1998 Jet lag 234 Paralelo 0,5 mg; 5 mg; 2 mg liberacin prolongada 4 d

Suhner* 2001 Jet lag 74 Paralelo 5 mg 4 d

Folkard* 1993 Turnos 7 Cruzado 5 mg 6 d

James* 1998 Turnos 22 Cruzado 6 mg 4-6 d

Jockovich* 2000 Turnos 19 Cruzado 1 mg 3 d

Jorgensen* 1998 Turnos 18 Cruzado 10 mg Variada

Wright* 1998 Turnos 15 Cruzado 5 mg 3 d

Waldhause* 1990 Privacin 20 Paralelo 80 mg 1 d

Arendt 1988 Jet lag 59 Cruzado 5 mg 4 d

Claustrat 1992 Jet lag 30 Paralelo 8 mg 3 d

Nickelsen 1991 Jet lag 36 Paralelo 5 mg 5 d

Arendt 1987 Jet lag 17 Paralelo 5 mg 4 d

Edwards 2000 Jet lag 31 Paralelo 5 mg 3 d

Nickelsen 1991 Jet lag 36 Paralelo 5 mg 5 d

Petrie 1989 Jet lag 20 Cruzado 5 mg 3 d

Petrie 1993 Jet lag 52 Paralelo 5 mg 5 d; 8 d

Spitzer 1997 Jet lag 257 Paralelo 5 mg; 0,5 mg 6 d

Sharkey 2001 Turnos 21 Cruzado 1,8 mg liberacin prolongada 2 d

Yoon 2002 Turnos 12 Cruzado 6 mg 2 d

(*)Aportan datos a la variable principal de Buscemi14. () Aportan datos a la variable principal de Herxheimer13.

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Otra revisin sistemtica (Buscemi 2006), evalu la efi-cacia de la melatonina para trastornos con restriccin desueo como los producidos por jet lag o cambio de turnode trabajo. La variable de resultado principal era latenciadel sueo. Los resultados fueron que la melatonina nomostr diferencias respecto a placebo (tabla 5). Tampo-co se encontraron diferencias en eficiencia del sueo, nien calidad del sueo. El tiempo total de sueo fue mayorcon melatonina en 18 min (8 a 28 min). Tampoco habadiferencias con placebo en efectos adversos14. La dosisms empleada en los ensayos clnicos fue la de 5 mg.

Cmo entender las diferencias entre ambas revisionessistemticas? Las variables utilizadas eran diferentes:evaluacin subjetiva del jet lag en la revisin de Herx-heimer y latencia del sueo en la de Buscemi (tabla 6).Tampoco los estudios incluidos eran los mismos.

La American Academy of Sleep Medicine recomiendacon fuerza moderada la utilizacin de melatonina parapromover el sueo diurno en trabajadores que cambiana turno de noche16, a pesar de que en su revisin admiteque las pruebas son discordantes y que la variedad deesquemas teraputicos y dosis hace difcil sacar conclu-siones. En realidad, sus recomendaciones estn basadasms en razones tericas que en los resultados de losensayos clnicos (tabla 7)15.

En lo que respecta aljet laghace una recomendacinfuerte a favor del uso de melatonina16. Se basa funda-

mentalmente en los mismos estudios recogidos en larevisin sistemtica de Herxheimer.

Insomnio secundario a otras patologas

Una revisin sistemtica no hall que la melatoninatuviera efecto en la latencia del sueo en el insomniosecundario a otros problemas (tablas 8 y 9)14. Poste-riormente, en un pequeo ensayo en pacientes conesquizofrenia tampoco mostr eficacia en la latenciadel sueo17.

La American Academy of Sleep Medicine concluye quela melatonina no est indicada en ancianos con demen-

cia y ritmo sueo-vigilia irregular, ya que ninguno de losestudios demostr eficacia16.

Tabla 6. Datos de eficacia de la melatonina para la desadaptacin horaria.

Revisin Problema Variable principal N ensayos/pacientes

Resultados: diferenciasfrente a placebo

Herxheimer13 Jet lag Diferencia en puntuacin de jet lag* 4/142 -19,5 (-28,1 a -10,9)

Buscemi14 Jet lag Latencia del sueo 3/326 -4,7 min (-12,6 a 3,1)

Cambio de turnos Latencia del sueo 5/162 -0,8 min (-1,9 a 0,3)

Conjunto Latencia del sueo 9/508 -1,0 min (-2,3 a 0,3)

(*) En vuelos hacia el este. Sobre una escala de 100 puntos.

Tabla 7.Ensayos de cambio de turnos de trabajo con resultados sobre el sueo incluidos en la revisin15.

Autor /ao Resultado

Sharkey 2001 Slo mejor el sueo del primer da y no la alerta nocturna

Folkard 1993 Mejor la calidad y duracin del sueo autoevaluadas

James 1998 Sin diferencias con placebo ni en sueo ni en estado de alerta

Jorgensen 1998 Sin diferencias con placebo ni en sueo ni en estado de alerta

Yoon 2002 Aument la duracin del sueo

La higiene del sueosiempre debe ser laprimera eleccin

La eficacia clnicade la melatonina escuestionable

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Tabla 8.Ensayos en insomnio secundario con resultados sobre el sueo14,17.

Autor/ ao Problema n /Diseo Dosis diaria Duracin tratamiento

Serfaty 2002 Demencia 25 cruzado 6 mg LP 14 d

Serfaty 2003 Depresin mayor 31 paralelo 6 mg LP 14 d

Shamir 2000a Esquizofrenia 19 cruzado 2 mg LP 21 d

Shamir 2000b Esquizofrenia 14 cruzado 2 mg 21 d

Singer 2003 Alzheimer 151 paralelo 2,5 mg LP; 10 mg 56 d

Suresh Kumar 2007 Esquizofrenia 40 paralelo 3 a 12 mg 15 d

LP: liberacin prolongada.

Tabla 9. Eficacia de la melatonina en reducir la latencia del sueo en insomnio secundario.

Problema N ensayos/ pacientes Resultados: diferencias frente a placebo (IC95%)

Depresin14 1/31 -14 min (-33 a 6)

Esquizofrenia14 2/66 -5 min (-30 a 21)

Conjunto14 3/97 -7 min (-25 a 11)

Esquizofrenia17 1/40 -17 min (-55 a 21)*

(*) IC95% calculado para este artculo (ver nota).

Nios con Trastorno por Dficit de Atencine Hiperactividad (TDAH)El NICE britnico ha hecho una revisin sobre el uso demelatonina para esta indicacin diferente a la autorizada.La limitada evidencia se identific a partir de 2 pequeosensayos a corto plazo (tabla 11) y un pequeo estudiode 2 aos de seguimiento (n = 94) de los pacientes deuno de ellos. Los estudios incluan a nios de 6 a 14aos. El mayor de los estudios incluy slo a nios notratados con estimulantes. El otro slo a nios tratados

con estimulantes. Los estudios utilizaron dosis de 3 a 6mg de melatonina de liberacin rpida. En ninguno seutiliz la melatonina de liberacin prolongada autorizadapara adultos.

Efectos de la melatonina en nios

El presuntamente benigno perfil de seguridad de lamelatonina ha despertado el inters sobre su uso enpediatra, a pesar de que los datos de seguridad en niosson muy escasos.

Nios con insomnio por sueo retrasado

Extrayendo los datos de estudios en nios del metan-lisis de Ferracioli-Oda, se aprecia un efecto de reducirla latencia del sueo en 17 min (6 a 28 min) (tabla 10y figura 4)

La revisin del Clinical Evidence que recoge los dosensayos de Smits MG (102 nios de 6-12 aos en total),donde se usaron 5 mg/d durante 4 semanas, concluyeque la evidencia es muy escasa y que las diferencias enlatencia de sueo son de cuestionable relevancia clnica.Aunque no se encontraron diferencias con placebo en losefectos adversos comunicados, apenas se conoce nadasobre los efectos a largo plazo5.

La posologa en nios no est nada clara, ya que en losensayos clnicos se usan dosis superiores a las recomen-

dadas en adultos. Adems, hay indicios de saturacin delreceptor a dosis altas5. En este sentido, resulta chocanteque el ltimo ensayo en nios con sueo retrasado seael de bsqueda de dosis18.

Algunos nioscon trastornos deldesarrollo neurolgicopodran reducir lalatencia del sueo perohay que valorarla respuesta

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como limitaciones que los estudios eran muy pequeosy con diferencias en el diseo20. En otro ensayo clnicoen 134 pacientes con un seguimiento de 12 semanas, lamelatonina 3 mg de liberacin controlada, sola o com-

binada con terapia cognitivo conductual, tuvo un efectopositivo en la latencia del sueo, duracin total del sueoy despertares nocturnos21(tabla 12).

Trastornos del desarrollo neurolgico en general

Un metanlisis sobre estudios en individuos con disca-pacidad intelectual, la mayor parte en edad peditrica,encontr que la melatonina redujo la latencia del sueoen 34 min (25 a 43 min) frente a placebo, aument eltiempo de sueo en 50 min (34 a 65 min), sin diferenciasestadsticamente significativas en despertares noctur-

nos22

.

Posteriormente se ha publicado un ensayo clnico ennios con trastornos del desarrollo neurolgico, comisio-nado por el UK National Institute of Health Research. Se

La evidencia sugiere que la melatonina, tomada de 10das a 4 semanas, puede reducir la latencia del iniciodel sueo en nios con insomnio del inicio del sueo yTDAH en aproximadamente 20 minutos. La melatonina,

adems, puede mejorar la duracin promedio de sueoen 15 a 20 minutos. En ninguno de los estudios hubodiferencias en sntomas del TDAH. Estos pequeosestudios adolecen de limitaciones y no est claro que laeficacia se mantenga a largo plazo19.

Nios con trastornos del desarrollo neurolgico

Trastorno del espectro autista

Una revisin sistemtica que incluy cinco ensayos cl-

nicos con dosis entre 1 y 10 mg/d encontr diferenciasestadsticamente significativas frente a placebo en lareduccin de la latencia del sueo (39 min [31 a 47 min]),en la duracin del sueo (44 min [20 a 68 min]), perono en nmero de despertares nocturnos. Se sealan

Tabla 10.Ensayos en nios con sueo retrasado.

Autor /ao n /diseo Edad Dosis diaria Duracin

Smits 2001 40 Paralelo 6-12 aos 5 mg 28 d

Smits 2003 62 Paralelo 6-12 aos 5 mg 28 d

van Geijlswijk 2010 70 Paralelo 6-12 aos 0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,15 mg/kg 7 d

Figura 1.Eficacia de la melatonina en reducir la latencia del sueo en nios con sueo retrasado.

Tabla 11.Eficacia de la melatonina en nios con TDAH.

Estudio Poblacin Dosis Duracin Latencia del sueo.Diferencia con placebo

(IC 95%)

Tiempo total de sueo.Diferencia con placebo

(IC 95%)

Weiss 2006 Tratados conestimulantes (n=19)

5 mg 10 d -16 min (-33 a 1)

van der Heijden 2007 No tratados conestimulantes (n=105)

3/6 mg 28 d -24 min (-37 a -12) 33 min (12 a 55)

Diferencia media Diferencia mediaEstudio Peso Efectos fijos, IC 95% Efectos fijos, IC 95%

Smits MG 2001 24,8% 15,10 (-6,50 - 36,70)

Smits MG 2003 63,3% 14,00 (0,49 - 27,51)

van Geijilswijk IM 2010 12,0% 36,33 (5,24 - 67,42)

Total (95% CI) 100,0% 16,94 (6,19 - 27,69)

Heterogeneicidad: Chi2 = 1,70 / df = 2 (P = 0,43) / I2 = 0%Test de efecto global: Z = 3,09 (P = 0,002)

-50

MEJOR PLACEBO MEJOR MELATONINA

25-25 500

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insuficiencia heptica, embarazo o lactancia3. La posibleinteraccin con la warfarina detectada en un estudio13nose comenta en la ficha tcnica.

En las revisiones se describe a la melatonina como untratamiento muy seguro, sin diferencias con placebo enla incidencia de efectos adversos14,20,25. Sin embargo,tambin se seala que, en aquellos ensayos no presen-tados a la EMA, frecuentemente no hubo una recogidasistemtica de reacciones adversas13,22.

La melatonina afecta a la secrecin de hormonassexuales (GnRH, LH, FSH)2y se ha sugerido que puedealterar el inicio de la pubertad5. En una prolongacin deun ensayo clnico, en el que se evaluaron 16 chicos y 30chicas, no se encontraron pruebas de alteracin de la

pubertad comparando con los datos poblacionales26.

En ensayos en nios se han comunicado cefaleas,mareos, sensacin de fro, desnimo, disminucin delapetito. Se describi un caso de elevacin de la fosfatasaalcalina y tambin un caso de epilepsia12. Anteriormentese haba comunicado un efecto proconvulsivante5. Unarevisin reciente no ha encontrado pruebas de que tengaefecto sobre las convulsiones, aunque se admite que losdatos son escasos para sacar conclusiones firmes27.

Hay que sealar que, como mucha de la investigacin en

nios, se ha llevado a cabo en pacientes con trastorno dela atencin o discapacidades, algunos efectos adversospueden haberse pasado por alto, por estar enmascara-dos por las manifestaciones clnicas de las patologas ypor la dificultad de los pacientes para expresarse5.

usaron dosis de melatonina entre 0,5 y 12 mg/d durante12 semanas. Se especificaron las mnimas diferencias derelevancia clnica: 1 h en tiempo total de sueo y 30 minen latencia del sueo. La melatonina aument respectoa placebo el tiempo total de sueo en 22 min (1 a 44 min)y redujo la latencia en 37 min (20 a 55 min),23 por lo quela relevancia clnica no se alcanz para el tiempo totalde sueo y fue dudosa para la latencia.

Qu dicen otras fuentes?

Aun con lo limitado de la evidencia, la Canadian Pae-

diatric Society considera que puede ser til en ciertostrastornos del sueo en nios, especialmente en aque-llos con otras patologas. Slo debera considerarse trasrealizar intervenciones de higiene del sueo24.

Clinical Evidence sita a la melatonina en equilibrio entrebeneficios y riesgo para el insomnio en nios sanos o conTDAH, epilepsia o trastornos del desarrollo neurolgico.Otras intervenciones farmacolgicas son de efectividaddesconocida5.

Es la melatonina tan segura como parece?

La regulacin de la melatonina como suplemento die-ttico dificulta la evaluacin de su perfil de seguridaddebido a la no obligatoriedad de informar las reaccionesadversas de estas sustancias.

En los ensayos clnicos recogidos en el EPAR de lamelatonina 2 mg de liberacin prolongada, el 37% delos pacientes con melatonina notificaron una reaccinadversa, en comparacin con el 31% de los tratadoscon placebo. Los pacientes que interrumpieron el trata-miento debido a una reaccin adversa fueron el 1,3% con

melatonina y el 3,6% con placebo. El plan de gestin deriesgos del medicamento recoge alteraciones visuales,infecciones, trastornos del sistema inmunitario, prdidade conciencia, interacciones farmacolgicas y sntomasde retirada como asuntos a vigilar. No se recomienda en

Tabla 12. Eficacia de la melatonina en nios con trastornos del desarrollo neurolgico.

Estudio Problema Dosis Latencia del sueo Tiempo total de sueo

N ensayos/pacientes

Diferencias conplacebo (IC 95%)

N ensayos/pacientes

Diferencia conplacebo (IC95%)

Rossignol201120

Autismo 2-10 mg 5/57 -39 min (-47 a -31) 5/57 44 min (20 a 68)

Cortesi201221

Autismo 3 mg LP 1/134 -36 min (-45 a-27)*

1/134 61 min (46 a 76)*

Braam200922

Discapacidad intelectual 0,5-9 mg 7/273 -34 min (-43 a -25) 7/257 50 min (34 a 65)

Appelton201223

Trastornos desarrolloneurolgico

0,5-12 mg 1/113 -37 min (-55 a -20) 1/110 22 min (1 a 44)

LP: liberacin prolongada. (*) Datos numricos calculados para este artculo (ver nota).

No est claro cul es laposologa adecuada

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BOLETN DE INFORMACIN FARMACOTERAPUTICA DE NAVARRA10

Mucha confusin

Qu dosis es la ms adecuada? En la mayor parte delos estudios se han usado 5 mg/d o ms. Sin embargoen el EPAR del Circadin se dice que la seguridad a dosisde 4 a 8 mg/d no ha sido establecida3. En un estudio debsqueda de dosis en ancianos con insomnio, no seencontraron diferencias entre la dosis de 0,3 mg/d y lade 3 mg/d28. En un ensayo en jet lag, la dosis de 2 mg deliberacin prolongada fue menos eficaz que la de 5 mg13.

La posologa en nios est todava menos clara, ya queen los ensayos clnicos se usaron dosis superiores alas recomendadas en adultos. Adems hay indicios desaturacin del receptor a dosis altas1,5. En este sentidoresulta chocante que uno de los ensayos ms recientessea el de bsqueda de dosis18.

En quienes funciona? En una revisin sistemtica seconcluy que la melatonina reduca la latencia del sueoms en pacientes con sueo retrasado que en pacientescon insomnio primario. Siendo slo la primera de rele-vancia clnica25. En un posterior metanlisis, las diferen-cias frente a placebo en adultos con sueo retrasado nohan llegado a ser estadsticamente significativas12.

En insomnio primario en adultos slo ha mostrado efectoen pacientes mayores de 55 aos.

Cmo saber si funciona? Las puntuaciones en escalas

de calidad del sueo en insomnio primario o de jet lag notienen una correspondencia clara con la disminucin dela latencia del sueo donde los resultados son de escasao nula relevancia clnica.

Puntos para la reflexin

La melatonina es una hormona que ejerce funciones,todava mal comprendidas, en diversos tejidos. Comootras hormonas puede tener efectos teraputicos; peropara aprovecharlos se necesitan ensayos bien realiza-dos que evalen su eficacia y seguridad y, en su caso,

medicamentos que aseguren la reproducibilidad de ladosis. No se justifica su regulacin como suplementoalimenticio.

Podramos pecar de ingenuos si pensamos que la ad-ministracin de una hormona con accin en mltiplesrganos no vaya a producir ningn efecto adverso.

En el caso de los pacientes con TDAH hay que diferenciarentre el insomnio asociado a su patologa y aquel que esun efecto adverso del tratamiento con estimulantes. Alaadir melatonina a este ltimo se puede incurrir en laprescripcin en cascada.

Conclusiones

Ante cualquier problema de insomnio lo primeroes evaluar sus posibles causas e instaurar me-didas de higiene del sueo.

Slo se deben usar medicamentos para lasalteraciones del sueo cuando stas causen unmalestar significativo o afecten a la calidad de

vida.

La eficacia de la melatonina para los trastornosdel sueo es, a lo sumo, modesta. Su uso seha justificado por su perfil de seguridad que,aunque parece mejor que el de otros hipnticos,adolece de una importante carencia de datos.

Los datos de que disponemos provienen deestudios, en general, pequeos y a corto plazo.

La melatonina no mostrado eficacia para los

trastornos del sueo en pacientes con demencia.

No hay pruebas de que la melatonina mejoreel sueo en trabajadores a turnos. En el jet lagparece mejorar los sntomas. En todo caso laevidencia es de baja calidad.

El uso de melatonina para el insomnio en nioscon trastornos neurolgicos puede conside-rarse a la vista de ausencia de datos de otrasalternativas; siempre planteando un tratamientode prueba y monitorizando la respuesta.

Nota: Los IC95% de los resultados de los ensayos Suresh Kumar 2007 y Cortesi 2012 se han calculado segn el mtodo descrito en el CochraneHadbook (sec. 16.1.3.2), asumiendo, al igual que en Buscemi 2005, un coeficiente de correlacin de 0,5. Los grupos con y sin TCC de Cortesi 2012se combinaron mediante un metanlisis de efectos fijos. Los clculos se hicieron en Review Manager y Microsoft Excel.

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MELATONINA PARA LOS TRASTORNOS DEL SUEO 11

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Javier Gorricho MendvilJavier Elizondo ArmendrizJavier Lafita Tejedor

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