BLOC IX. QUIMIOTERAPIA DE LES MALALTIES MICROBIANES ...media.seguim.com/vv/3-Tercero/farmaco2/BLOCS...

1

BLOC IX. QUIMIOTERAPIA DE LES MALALTIES MICROBIANES,

MICÒTIQUES, VÍRIQUES I PARASITÀRIES.

TEMA 23. PRINCIPIS GENERALS DE LA TERAPÈUTICA DE LES MALALTIES

INFECCIOSES.

23.1. Introducció.

Els antibiòtics són fàrmacs d’ús molt freqüent, amb prescripcions elevades i sovint errònies, això fa que les

conseqüències i repercussions augmentin. En medicina veterinària els antibiòtics tenen molta importància en

el món de la producció animal, ja que des de fa un temps es venen utilitzant com a promotors del creixement

(administrats via oral per l’aigua o el pinso). Un dels problemes més greus de l’ús inadequat i massiu

d’antibiòtics és l’aparició de resistències, sobretot a veterinària ja que les aplicacions que es fan són

massives i tant a animals sans com malalts.

Origen: anti (grec) significa contra i bios, vida.

Definició: substància natural, semisintètica o sintètica que, a concentracions baixes, inhibeix el

creixement dels microorganismes (bacteriostàtics) o provoquen la seva mort (bactericides).

Quimioteràpia: utilització de substàncies enfront de determinades cèl·lules (dues dianes cel·lulars):

Antibiòtic: substància química produïda per microorganismes que utilitzem com a antiinfecciosa.

23.2. Mecanisme d’acció.

La farmacologia antiinfecciosa utilitza fàrmacs que actuen sobre les cèl·lules del microorganisme

causant de la malaltia i no enfront de les cèl·lules del pacient, degut a diferències biològiques entre hoste

i infestant.

Les dianes farmacològiques dels quimioteràpics antibacterians són les estructures i els processos propis

d’una cèl·lula procariota.

* Alguns, pel fet de ser Gram (-) poden impedir el pas d’antibiòtics per la membrana externa. La

membrana interna, en canvi, és molt permeable als fàrmacs.

Diferents mecanismes d’acció:

Inhibició de la síntesi de la paret cel·lular bacteriana.

Alteracions a la permeabilitat de la membrana.

Inhibició de la síntesi de proteïnes.

Inhibició de l'activitat o síntesi de l'àcid nuclèic.

Inhibició del metabolisme bacterià.

2

23.2.1. Antibacterians que inhibeixen la síntesi de la paret cel·lular bacteriana.

Es tracta d’un mecanisme utilitzat per molts AB.

Bloquegen la síntesi, exportació, organització o formació de la paret cel·lular a nivell de

peptidoglicans. Això provoca un augment de la pressió interna de la cèl·lula, es trenca la paret i es

produeix la mort del bacteri.

Exemples: bacitracina, penicil·lina

23.2.2. Alteracions a la permeabilitat de la membrana cel·lular.

Es tracta d’antibiòtics que inhibeixen la síntesi de constituents i lesionen la membrana, sense

membrana, el bacteri mor.

Exemples: polimixines (actuen com a detergents: s’uneixen amb els lípids de membrana del bacteri

destruint la seva integritat i penetrant així dintre de la cèl·lula).

23.2.3. Inhibició de la síntesi de proteïnes.

Aproximadament, el 50% dels antibiòtics actuen inhibint la síntesi de proteïnes a nivell dels

ribosoma. Els ribosomes bacterians (procariotes) són diferents en composició dels ribosomes dels

mamífers (eucariotes). Són bacteriostàtics, ja que inhibeixen el creixement del bacteri, però no

provoquen la seva mort directament.

Exemples: aminoglicòsids (s'uneixen de forma irreversible a la subunitat 30S del ribosoma);

tetraciclines (bloquegen la unió ARNt aminoacil al complexa ARNm-ribosoma); eritromicina(

s'uneixen subunitat 50 S del ribosoma).

23.2.4. Inhibició de l'activitat o síntesi de l'àcid nuclèic.

Alguns antibiòtics bloquegen la síntesi de l´ADN i/o de l’ARN.

Exemples: quinolones i fluoroquinolones (actuen sobre enzims bacterians que ntervenen en la

replicació bacteriana).

23.2.5. Inhibición del metabolisme bacterià:

Bloquegen els enzims que participen en la síntesi de proteïnes, donant lloc a proteïnes defectuoses.

Exemples: sulfamides i trimetoprim: bloquegen enzims que intervenen en la síntesi del folat (el folat

és una vitamina necessària per a la replicació del DNA i per a la formació de proteïnes estructurals).

3

23.3. Mecanismes de resistència

Alguns microorganismes s’adapten al medi de forma natural, encara que hi hagin substàncies

quimioteràpiques. Apareixen microorganismes resistents a l’efecte antibiòtic.

Quan hi ha resistència, els antibacterians suprimeixen la bactèria sensible i respecten la resistent.

Es poden presentar resistències creuades quan es dóna la resistència enfront a diferents antibiòtics

amb estructures similars. A veterinària hi ha hagut casos de resistències creuades entre fàrmacs

emprats a animals, que provoquen resistències en humana al metabòlit del mateix fàrmac, és el cas

de la ciprofloxacina.

23.3.1. La resistència es pot produir:

Per mutació espontània: poden aparèixer gens de resistència (gen r). La tasa d’aparició és molt baixa

(1 per cada 10 milions). Els bacteris mutants solen ser menys perillosos (més sensibles).

Per transferència de gens extracromosòmics:

o Plàsmids R que transporten gens de resistència.

o Transposons: és el fragment d´ADN d'un plàsmid que es pot transferir. Característiques:

• No es poden replicar per si mateixos com els plàsmids.

• Poden portar un o més gens de resistència.

• Poden fer “autoestop” en un plàsmid cap a una nova espècie bacteriana.

• La transferència es dóna per conjugació, transducció o transformació

23.3.2. Diferents mecanismes de resitència.

De forma general, els microorganismes han desenvolupat els següents mecanismes:

1. Producció d’enzims inactivadors del fàrmac.

2. Modificació del lloc d’unió del fàrmac: canvi de la zona reconeguda pel fàrmac (enzims, ribosomes,

etc.).

3. Disminució de l’acumulació de fàrmac en l’interior del bacteri:

• Expulsió de l’antibiòtic.

• Pèrdua de permeabilitat al fàrmac (membrana).

4. Desenvolupament de vies metabòliques alternatives

23.3.3. Conseqüències de l’aparició de resistències.

Prevalença del bacteri resistent en els animals.

Possible transmissió de les resistències de forma directa o via gastrointestinal a l’home (ex. quinolones).

Increment de la incidència d’infeccions en humana causades per patògens resistents.

Una potencial fallida terapèutica en humana i animals.

Augment dels costos suplementaris en matèria de salut i assistència sanitària. En clínica de petits animals

es poden proposar tractaments més cars, però en producció animal no.

23.4. Criteris de selecció d’antibiòtics

Objectius de la teràpia

Aconseguir concentracions efectives de fàrmac en el lloc d’infecció durant un temps suficient per aconseguir

curació clínica i bacteriològica i, alhora, evitar efectes no desitjats (toxicitat, resistència i residus).

- Aconseguir concentracions efectives del fàrmac en el lloc de la infecció depèn de la Farmacocinètica

del fàrmac. Ex: en una infecció a les meniges, hem d’utilitzar un fàrmac que travessi la barrera

hematoencefàlica.

- Que les concentracions es mantinguin el temps suficient depèn de la biodisponibilitat, és a dir, quant

del fàrmac que subministrem es troba a la sang. Ex. Si en un fàrmac la biodisponibilitat és del 100%,

no el podrem utilitzar per tractar una enteritis.

- Hi ha microorganismes que són concentració-depenents o temps-depenents. Per això, abans de fer

teràpia, hi ha que identificar el microorganisme que està causant la malaltia (això és molt més

complicat de fer a Producció animal, i la responsabilitat és molt major).

- Hi ha que aconseguir la curació clínica i bacteriològica, evitant els efectes perjudicials.

4

Consideracions importants

Benestar de l’animal i cost econòmic.

Obtenció de mostra del material infectat per a anàlisi microbiològic (quan sigui possible).

Identificació del germen i avaluació de susceptibilitat als antibacterians.

A partir d’aquí tractament amb espectre antibacterià mes estret.

23.5. Elecció del fàrmac.

L’ elecció del fàrmac s’ha de fer en base a:

Diagnòstic etiològic: si la infecció és greu iniciem un tractament empíric (basat en l’experiència o

percepció) i una vegada tinguem resultats (sapiguem quin és el bacteri infectant) es valorarà el canvi

d’antibiòtic si l’evolució no és favorable.

Si tenim més d’un tractament possible:

- És millor utilitzar bacteriostàtic que bactericida, ja que l’organisme pot generar defenses naturals

contra el microorganisme si utilitzem un bacteriostàtic, mentre que amb un bactericida no, a més, els

bactericides poden tenir efectes perjudicials en la flora gastrointestinal. *A un animal

inmunodeprimit, MAI li donarem un bacteriostàtic.

- Excepció: si la infecció és greu, millor emprar bactericida. Sempre amb un espectre el més reduït

possible per evitar toxicitats (sobretot a producció animal).

Lloc d'infecció: factor més important per:

Escollir lÁB

Determinar la dosi

Escollir la via

LÁB ha d'arribar a la CIM en el lloc d'infecció.

Dependrà de característiques físico-químiques, de lírrigació del teixit…

TEMA 24. SULFAMIDES- TRIMETOPRIM. QUINOLONES I ANTISÈPTICS URINARIS.

24.1. Sulfamides i la seva associació amb Trimetoprim, Quinolones i antisèptics urinaris.

24.1.1. Introducció

Les sulfamides o sulfonamides van ser el primer exemple d’antibiòtic sintetitzats per l’home Gerhard

Domagk (1935). Van ser els únics antibiòtics emprats durant la II Guerra Mundial. Al mateix temps, també

varen ser les primeres drogues utilitzades amb éxit en el tractament sistèmic d’infeccions bacterianes en

l’home.

Inicis:

- Anys 30: Síntesi de les primeres sulfamides hidrosolubles: solució als problemes de cristal·lització en

orina.

- Anys 50: Utilització de sulfamides potenciades: solució als problemes de resistència a les sulfamides.

La seva acció es basa en l’administració d’un colorant (protonsil) que actua com a prefàrmac, aquest es

metabolitza a un principi actiu

(sulfanilamida), el qual funciona

com a antibiòtic al modular vies

metabòliques unint-se a receptors

determinats.

Sulfamides Potenciades:

Les sulfamides potenciades són

sulfamides juntament amb

diaminopirimidines (DAP). L’acció d’aquests fàrmacs administrats conjuntament té un efecte sinèrgic.

Les diaminopirimidines són fàrmacs que inhibeixen la síntesis de folat en el bacteri mitjançant la interacció

amb el enzim dihidrofolato-reductasa (que s’encarrega de passa el folat a àcid tetrahidrofòlic per tal de poder

5

sintetitzar bases d’ADN). S’utilitzen normalment com a potenciadores de les sulfamides (s’uneixen a

aquestes en una relació 5:1). D’aquesta manera s’obtenen les sulfamides potenciades, amb pocs efectes

tòxics i molt ampli espectre.

24.1.2. Classificació.

Sulfamides:

- sulfametazina, sulfadiazina

- sulfanilamida, sulfisoxazol

- sulfametoxazol

Diaminopirimidines

- trimetoprim, ormetoprim

- aditoprim, baquiloprim

Sulfamides potenciades més comuns.

- sulfadimetoxina-ormetoprim

- sulfadiazina-trimetoprim

- sulfametoxazol-trimetoprim (la suma d’aquestes dues s’administra com a cotrimoxazol).

24.1.3. Estructura i funció

L’estructura de les sulfamides és molt semblant

al PABA (àcid p-aminobenzoic).

24.1.4. Mecanisme d´acció.

- Les sulfamides o diaminopirimidines

inhibeixen el creixement però no maten el

bacteri, és a dir, són bacteriostàtiques. Les

sulfamides substitueixen al PABA en el lloc d’unió amb la Dihidrofolat sintetasa blocant la síntesis

d’àcid fòlic i produint una disminució en el creixement microbià.

- Sulfamides + DAP tenen efecte bactericida. Si s’administren les sulfamides juntament amb una

Diaminopirimidina, aquesta inhibeix també la síntesis d’àcid tetrahidrofòlic. La suma dels efectes

d’ambdues substàncies produeix un efecte bactericida, ja que inhibeix la síntesis de DNA.

- Tenen poca toxicitat en mamífers, ja que les cèl·lules eucariotes no tenen PABA, per la qual cosa

obtenim el folat de la dieta (vegetals), i no de síntesis. A més, les diaminopirimidines tenen baixa afinitat

per la DHF reductasa de mamífer, tot i que aquestes sí que ens poden produir efectes secundaris, ja que

es tracta d’una via compartida entre eucariotes i procariotes.

6

24.1.5. Mecanismes de Resistència.

- La resistència a les sulfamides és un fet freqüent, i normalment és deguda a canvis d’afinitat de

l’enzim pel grup p-aminobenzè per un plàsmid o una mutació. Aquest tipus de resistència

afavoreixen l’aparició de resistències creuades per similitud estructural.

- La resistència a les sulfamides potenciades és menys freqüent.

- Els microorganismes amb resistència a les sulfamides normalment ho aconsegueixen amb una

sobreproducció de àcid p-aminobenzoic (PABA); amb enzims que tinguin poca afinitat per la

sulfamida; o amb pèrdua de permeabilitat pel fàrmac.

24.1.6. Característiques Farmacocinètiques.

Sulfamides

- Absorció oral ràpida (70-100% a nivell budell prim però també estòmac)

- Unió a proteines plasmàtiques variable (60-90%)

- Distribució àmplia a teixits. Difundeix bé en líquids pleurals, peritoneal, sinovial, ocular. Arriben a

circulació fetal.

- Eliminació via renal + metabolisme hepàtic

Diaminopirimidines

- Absorció oral molt ràpida (compostos molt liposolubles)

- Distribució molt àmplia (elevada afinitat pels teixits = acumulació). Conc. en pulmó i LCR

- Travessa Placenta

- Metabolisme hepàtic (20% de dosi)

- Eliminació renal (80 % sense modificar)

- Semivida curta però persistència elevada en teixits

24.1.7. Efectes Adversos.

Abans s’utilitzaven com a antibiòtics d’ampli espectre, però el seu ús s’ha reduït pels efectes que comporten.

Sulfamides potenciades

- Poc tòxiques (toxicitat normalment de la sulfamida).

- Hipersensibilitat cutània (erupcions i necrosis) i hemàtiques (citopènies).

- Un dels possibles efectes adversos és la obstrucció urinària deguda a la formació de cristalls

(cristalúria degut a insolubilització dels metabolits acetilats i precipitació). Actualment es dóna

menys, ja que les sulfamides són més hidrosolubles.

- Hepatitis en gossos,

7

24.1.8. Espectre antibacterià.

- Ampli espectre, que s’amplia quan les utilitzem associades a les DAP.

- No funciona en front d’anaerobis estrictes.

- Altres microorganismes són resistents a les Sulfamides i a les DAP, com poden ser Micoplasma i

Rickettsia (que no només és resistent, si no que sembla ser estimulada per les sulfamides).

- En general és recomanable la utilització de sulfamides potenciades (infeccions urinàries, infeccions

gastrointestinals, infeccions respiratòries) per ampliar l’espectre.

24.2. Quinolones.

Aquest grup de fàrmacs van ser molt importants en els 70’s, tenen activitats diferents segons les

modificacions.

24.2.1. Inicis.

Les quinolones són derivats sintètics obtinguts a partir de la Cloroquina (un antimalàric amb efecte

antibacterià). Les primeres quinolones sintetitzades varen ser l’àcid oxolínic i l’àcid nalidíxic. Aquets tenien

una sèrie d’inconvenients:

- Espectre antibacterià limitat

- Baixa biodisponibilitat oral i distribució limitada

- Elevada capacitat d´inducció de resistències

Actualment es diferencien en dues fases: antigues (4-quinolones) i fluorades (fluoroquinolones).

Totes les quinolones tenen la mateixa estructura química funcinal. El flúor augmenta l’espectre i la potència.

24.2.2. Quinolones i Fluoroquinolones

4-Quinolones: (antigues) S’administren per via oral i s’utilitzen per infeccions urinàries per la seva

ràpida eliminació pel ronyó sense ser metabolitzades..

- Àcid oxolínic

- Àcid nalidíxic

Fluoroquinolones: es mantenen més temps en l’organisme i serveixen per tractar infeccions

sistèmiques greus.

- Enrofloxacina

- Norfloxacina

- Marbofloxacina

- Orbifloxacina

- Difloxacina

- Sarafloxacina

24.2.3. Mecanisme d’acció.

8

El seu mecanisme d’acció és la inhibició de la subunitat alfa de la DNA girasa (topoisomerasa bacteriana II)

dels bacteris. De manera que el material genètic dels bacteris no s’empaqueta bé, queda estirat i deforma i

llisa la paret bacteriana. Són fàrmacs bactericides. La topoisomerasa II dels animals és molt més insensible.

24.2.4. Mecanismes de resistència.

La resistència a 4-quinolones és més frequent, i normalment és deguda a mutacions en la DNA-girasa.

També acostumen a presentar resistències creuades amb fluoroquinolones.

En canvi, la resistència a fluoroquinolones és més limitada, i quan apareix, no acostuma a presentar

resistències creuades amb 4-quinolones, tot i que sí amb altres fluoroquinolones.

9

Els tres mecanismes principals de resistència són:

1. Mutació de la permeabilitat bacteriana (disminuint la síntesis de porines).

2. Bomba de flux. Per un mecanisme de flux, mitjançant el qual es secreten de manera activa les

quinolones cap el exterior del bacteri.

3. Mutació de l’enzim topoisomerasa del DNA bacterià (necessari per produir el gir a les cadenes DNA

i que actuï la DNA-girasa).

24.2.5. Característiques farmacocinètiques de les Fluoroquinolones.

- Absorció oral i parenteral ràpida. Normalment administrades per via parenteral.

- Distribució àmplia en el medi intracel.lular. Es dona acumulació en ossos i tracte respiratori.

- Eliminació via metabolisme hepàtic. Alguns metabòlits continuen sent actius i tenen activitat

antibacteriana (com la ciprofloxacina). Això ens serveix per allargar l’efecte amb menys dosis.

Depenent de l’espècie animal, aquests metabòlits tindran més efecte o menys.

- Elevades concentracions en orina: ús com a antisèptics urinaris.

24.2.6. Efectes adversos de les fluoroquinolones.

En general són poc tòxiques. Alguns dels efectes que provoquen són:

- Alteracions del creixement ossi: artropaties en cadells a elevades concentracions i tractaments llargs

(per acumulació en els cartílags en creixement).

- Es recomana no utilitzar-les en animals en creixement de qualsevol espècie, sobretot canins.

Les quinolones antigues no en tenen, ja que tenen molt poca permanència en l’organisme.

Espectre antibacterià: el de les FQ és molt ampli, mentre que el de les 4-quinolones és molt estret. Les FQ

són especialment actives contra aerobis G(-). Les 4-quinolones no són efectives contra els G(-), segurament

perquè aquests hagin creat resistències.

24.3. Antisèptics urinaris.

- Nitrofurans (nitrofurantoina; nitrofurazona i furazolidona).

- Molts problemes de resistències i de toxicitat (possibles carcinògens).

- Fàrmacs per tractaments tòpics i de segona elecció.

- Prohibits en animals de producció.


- Bactericides: actuen a nivell ARNm alterant la interacció codó-anticodó.

24.3.2. Farmacocinètica.

- No s’assoleixen nivells plasmàtics perquè s’elimina molt ràpidament per orina

- Es concentren als túbuls renals i també a la bufeta.

TEMA 25. ANTIBIÒTICS BETA-LACTÀMICS.

25.1. Inicis.

Fa molts anys que s’utilitzen.

Alexander Fleming (1928) va descobrir el primer antibiòtic, la Penicil·lina (Penicillium notatum).

Fleming va ser un metge a la I Guerra Mundial i va quedar molt marcat amb les infeccions

bacterianes de les ferides. La penicil·lina s’havia de purificar per poder ser efectiva.

Més tard, Florey i Chain (1935) van demostrar l’eficàcia de la penicil·lina en ratolins infectats.

Tots dos van rebre el Premi Nobel compartit.

Inconvenients dels Beta-lactàmics

Inestable al pH de l’estómac administració parenteral.

Inactiu contra gram negatius.

10

Molt sensible a l’acció d’enzims inactivants produïts pels bacteris (beta-lactamases), això genera

moltes resistències.

Solucions

Desenvolupament de derivats semi-sintètics a partir de la part activa de la molècula (anell beta-

lactàmic): penicil·lines sintètiques. Sobretot per evitar resistències.

Desenvolupament de cefalosporines (més actives i resistents).

Desenvolupament de nous beta-lactàmics (elevada eficàcia).

25.2. Estructura.

Estructura comuna a tots els beta-lactàmics: Anell β-lactàmic

25.3. Beta-lactàmics: Classificació

- penicil·lines

- cefalosporines

- inhibidors de beta-lactamases


Inhibeixen la formació de la paret bacteriana, per inhibició de peptidoglicans. Això fa que la cèl·lula es

deformi, modificant la pressió osmòtica interna. Aquest procés acaba amb la lisi del bacteri per osmosi, és a

dir, tenen efecte bactericida. Només actuen en fases de desenvolupament dels microorganismes, que és quan

es produeix la síntesis d’aquesta estructura.

Proteïnes lligadores de penicil·lines (PBP): són els llocs d’unió de les penicil·lines, i no deixen que

s’uneixin els peptidoglicans.

GRAM (-)

11

Tenen una membrana externa que el fàrmac ha de travessar, per això els beta-lactàmics són més efectius

contra els gram (+).

25.5. Mecanismes de Resistència.

Mecanismes de resistència més comuns:

- Producció de beta-lactamases. Si són gram positius les produeixen a nivell extracel·lular. Els gram

negatius les produeixen a l’espai periplasmàtic, o entre la membrana externa i la paret cel·lular. La

probabilitat de que els beta-lactàmics actuïn contra grams negatius és inferior que contra els gram

positius.

- Modificació del lloc d’unió de les PBP (cocs resistents a la meticil·lina).

- Impermeabilitat de la membrana externa (innat en alguns gramnegatius).

Classificació de les beta-lactamases

- Segons l’especificitat: Penicinil·lases, Cefalosporinases.

- Segons la procedència genètica: Cromosòmiques, Plasmídiques.

- Segons el tipus de bacteri: de grampositius, de gramnegatius.

25.6. Característiques farmacocinètiques

Administració parenteral via natural. Tot i que s’han desenvolupat algunes formulacions que actuen

per via oral (encara que normalment tenen baixa biodisponibilitat, i si és amb aliment, encara més

baixa).

Distribució limitada. No s’han d’utilitzar per a infeccions al SNC, perquè de forma general no

travessen la BHE.

12

Semivida curta algunes formulacions són d’absorció lenta.

Eliminació principalment via renal (elevades concentracions en orina).

S’administren excipients conjuntament amb el fàrmac per tal de disminuir la velocitat d’absorció del fàrmac

i la seva alliberació. Permeten fer polsos de fàrmac a la sang d’una manera controlada i constant, sense

necessitar una administració continua.

25.7. Les penicil·lines.


A. Penicil·lines naturals:

- Penicil·lina G (Benzilpenicil·lina). S’utilitza molt, a nivell local, per tractar mastitis en

vedelles lleteres.

- Penicil·lina V (Fenoximetilpenicil·lina). S’utilitza amb garrins deslletats per evitar infeccions

associades a l’estrés (30-40 dies).

B. Aminopenicil·lines: són barates, molt utilitzades.

- Amoxicil·lina

- Ampicil·lina

C. Penicil·lines resistents a les beta-lactamases:

- Cloxacil·lina

- Meticil·lina

D. Penicil·lines d’ampli espectre: són molt més cares. Són opcions alternatives quan la infecció és greu.

- Carbenicil·lina

- Piperacil·lina

E. Nous beta-lactàmics:

- Carbapenèmics: Imipenem

- Monobactàmics: Aztreonam

- Carbacefèmics: Loracarbef

A. PENICIL·LINES NATURALS.

- Benzilpenicil·lina (Penicil·lina G) Administració parenteral (aquesta és la que va descobrir

Fleming).

- Fenoximetilpenicil·lina (Penicil·lina V) Administració oral

En general la toxicitat és baixa, però poden produir reaccions al·lèrgiques.

Espectre d’acció: principalment grampositius

B. AMINOPENICIL·LINES.

S’afegeix un grup amino a l’estructura inicial.

Es tracta del grup d’antibiòtics més utilitzat en veterinària. Les seves principals avantatges són:

- Ampli espectre d’acció (grampositius i gramnegatius).

- Baix cost econòmic.

- Toxicitat molt baixa.

- Resistents pH estómac

També tenen inconvenients:

- Elevades resistències, per això s’administren en combinació amb inhibidors de β-lactamases.

- Efectes adversos: diarrees i vòmits, ja que interaccionen amb la flora intestinal.

C. PENICIL·LINES RESISTENTS A LES Β-LACTAMASES

- Resistència a les β-lactamases d’Staphylococcus aureus.

- No actives contra gramnegatius.

D. PENICIL·LINES D’AMPLI ESPECTRE

13

- Susceptibilitat a les β-lactamases. S’utilitzen a dosis molt altes per evitar l’aparició de resistències.

- Molt actives contra gramnegatius.

- Administració parenteral. En porcí i aviar hi ha molt poca resposta, ja que en les naus es contagia

molt ràpidament.

- Poc utilitzades en veterinària.

E. NOUS Β-LACTÀMICS

Intenten solucionar els problemes de la resta de penicil·lines. L’únic inconvenient que tenen és el preu,

per la qual cosa són l’última elecció i només s’utilitzen en greus infeccions. Tenen un ús reservat i

intrahospitalari, sempre que les cepes siguin resistents a altres fàrmacs de primera elecció.

- Carbapenèmics

Estables enfront de beta-lactamases

Molt actius contra gramnegatius

- Monobactàmics

Un sol anell

No actius contra grampositius

- Carbacefèmics.

25.8. Inhibidors de beta-lactamases.

Són beta-lactàmics, però no tenen activitat per si sols.

Mecanisme d’acció: inactivació de les β-lactamases.

Administració conjunta amb altres beta-lactàmics (aminopenicil·lines), per tal d’augmentar l’espectre

d’acció i augmentar l’eficàcia.

Combinacions més freqüents: permeten que l’antibiòtic pugui actuar amb més eficàcia.

- Amoxicil·lina + Àcid clavulànic.

- Ampicil·lina + Sulbactam.

Tenen una estructura semblant a l’anell lactàmic de les penicil·lines, per la qual cosa actuen unint-se a les

beta-lactamases, actuant com a substrat fals de manera que l’enllaç sensible de les penicil·lines es manté

intacte.

25.9. Cefalosporines.

Classificació segons la data d’aparició i l’espectre d’acció. Cada nova generació intenta suplir les mancances

de l’anterior.

Cefalosporines de primera generació: Cefalexina, Cefalotina.

Molt actives contra grampositius (perquè no produeixen beta-lactamases).

Poc actives contra gramnegatius Baixa capacitat de travessar la membrana externa;

sensibles a beta-lactamases.

Cefalosporines de segona generació: Cefuroxima, Cefaclor, Ceforanida.

Molt actives contra grampositius (similar a les de primera generació).

Més actives contra gramnegatius: són més resistents a beta-lactamases; tenen més capacitat de

travessar la membrana externa

Tractament d’infeccions resistents a les de primera generació.

Cefalosporines de tercera generació: Ceftiofur, Cefoperazona, Ceftazidima

Poc actives contra grampositius.

Molt actives contra gramnegatius.

*Ceftiofur: cefalosporina exclusiva d’ús veterinari. Per porcí i boví, via subcutània o

intramuscular pel tractament d’infeccions respiratòries.

Cefalosporines de quarta generació: cefquinome

Tenen un ampli espectre que inclou: grampositius (++ que 3ª generació) i gramnegatius.

Cefquinome: cefalosporina d’alta eficàcia d’ús veterinari en boví, té l’inconvenient de que és

molt cara.

TEMA 26. TETRACICLINES I CLORAMFENICOL.

14

26.1. Tetraciclines.

Descoberts a finals dels anys 40 (oxitetracilina i clortetraciclina). Es tracta d’un grup d’AB que s’han emprat

de forma molt àmplia. En els 70’s es va alertar sobre el seu ús com a promotors del creixement per l’aparició

de resistències.

26.1.1. Estructura:

Nucli tetracíclic amb estructura lineal confereix la capacitat quelant.

És important anar amb comte amb la capacitat quelant de les tetraciclines.

Si les donem a animals en creixement, quelen el calci (aparició de dents

negres).

26.1.2. Característiques:

Ampli espectre.

Bacteriostàtics.

Resistències han limitat el seu ús.

1ª elecció en remugants i porcí: ús molt generalitzat. S’administra dissolt en l’aigua perquè és molt

solvent.

També es pot utilitzar en animals de companyia i aqüicultura.

26.1.3. Classificació:

Tres categories en funció de la seva farmacocinètica:

- t1/2 curta (6-8h)

- t1/2 mig (12-14h) metaciclina.

- t1/2 llarg (16-18h) toxiclina, midociclina.

26.1.4. Mecanisme d’acció:

Actuen a nivell de la unitat 30S del ribosoma bacterià

inhibint la síntesi proteica.

GRAM +: la tetraciclina en forma neutra

travessa la membrana interna per transport

actiu.

GRAM -: per travessar la membrana externa

s’uneix a un catió Magnesi i passa per difusió. Un cop travessada, passarà la membrana interna per

transport actiu.

15

Un cop dins, la tetraciclina s’uneix de manera reversible al lloc receptor de la subunitat 30S del ribosoma

bacterià, inhibint aixó la síntesis proteica. Com la unió és reseversible, no mata, es bacteriostàtic.

26.1.5. Mecanismes de resistència:

És freqüent trobar resistències creuades entretetraciclines.

Hi ha menys resistències en les tetraciclines d’última generació, ja que són més liposolubles i no usen

transport actiu.

Tipus de Resistències:

1. No deixar que penetri el fàrmac.

2. Expulsar-lo a l’exterior si entra.

3. Actuar en front a la tetraciclina quan es troba dins el citoplasma unint-se a ella.

4. Evitant la unió amb la subunitat 30S.

26.1.6. Espectre antibacterià:

- Ampli espectre

- Gram + i Gram –

- 1ª elecció en: Brucella, Rickettsia, Chlamydia, Ehrlichia i Mycoplasma

- Protozoos.

Es tracta de fàrmacs de primera elecció quan no sabem exactament quin és el patogen que està provocant la

infecció, mentre esperem el diagnòstic etiològic que ens confirmi quin és el patogen causant.

26.1.7. Farmacocinètica de les tetraciclines:

- La seva farmacocinètica està condicionada per la seva estructura i composició química.

- Absorció oral irregular e incomplerta (en presencia d’aliments i cations divalents). Si l’administrem

amb aliment, la tetraciclina reacciona amb els ions presents en l’aliment i no s’absorbeixen ni els

nutrients ni el fàrmac. Important no administrar a nadons lleters perquè la quelació del calci els

produirà deformacions òssies.

- Molt baixa absorció amb llet, antiàcids i preparats de ferro (no doxiciclina ni minociclina). Si cal

donar tetraciclines i un complex vitamínic-mineral, donarem primer el complex amb el menjar i 2/3

hores després li donarem l’AB. Això és difícil de controla en animals amb alimentació ad libitum. El

mateix si pretenem donar-li tetraciclines i un antiàcid.

- Les de nova generació no són tan quelants i no tenen tantes interaccions.

- Si són més liposolubles es distribueixen més bé i poden fixar-se als ossos, dents.. Poden quelar el

calci dificultant el creixement. Passen barrera placentària però no BHE.

- Metabolisme variable

16

- Excreció per bilis i orina. Poden aparèixer a femtes.

- Les de t1/2 llarg presenten cicle enterohepàtic. Doxiciclina eliminació per femtes.

26.1.8. Aplicacions terapèutiques:

- En porcí, boví, aus i animals de companyia per via oral i parenteral. Les de nova generació tenen

bona absorció i no donen tants problemes de quelació amb aliments. Algunes només s’absorbeixen

per via oral, altres, com la oxitetraciclina, s’han d’administrar per via muscular. Utilitzarem unes o

altres segons ens sigui més fàcil o no punxar l’animal o donar oralment.

- No s’aconsella el seu ús en cavalls perquè el seu sistema gastrointestinal és molt delicat i les

tetraciclines els hi causen alteracions, a més de dificultar l’absorció de nutrients.

- Pel tractament d’infeccions mixtes (mastitis,enteritis, salmonel·losis, problemes respiratoris).

*Dosificació d’AB: dosifiquem l’AB en funció dels kg de PV de l’animal. Amb animals de companyia és

molt fàcil calcular el pes de l’animal, però amb una vaca o un cavall és molt més difícil. La diferència de

pes entre el que nosaltres estimem i el que és real pot ser massa gran i comportar problemes greus (fins i tot

la mort) si el compost que hem d’administrar té un marge molt estret. És especialment perillós en cavalls.

26.1.9. Reaccions adverses de les tetraciclines:

- Gastrointestinals : Son molt irritants.

- Ossos i dents: formen quelats amb el calci, alteren el creixement, taques als dents (hipoplàsia

d’esmalt i ennegriment).

- Renals (necrosi túbuls renals), hepàtiques (degeneració grassa)

- Fotosensibilitat (oxitetraciclina) reacció al·lèrgica si l’animal està exposat a la llum del sol.

26.1.10. Interaccions:

No administrar amb β-lactàmics (per la seva mala absorció) ni amb cloramfenicol.

No administrar amb llet, antiàcid o preparats vitamínics minerals (formació de quelats que

disminuexen absorció)

Inductors enzimàtics –barbitúrics. Perquè augmenten el metabolisme de les tetraciclines i

disminueixen la seva vida mitja.

26.2. Cloramfenicol.

- Ampli espectre

- Bacteriostàtic (excepte Haemòfilus influenciae)

- Alta liposolubilitat àmplia distribució. Certa toxicitat,

s’han descrit possibles efectes teratogènics. Degut a aquesta

toxicitat (anèmia aplàsica no dosis-depenent) l’ús està

restringit a animals de companyia i aquàtics. Prohibit el seu

ús en animals de producció.

- Aïllat d’Streptomyces.

- Derivat d’un àcid.

- Molt efectiu.


El cloramfenicol s’uneix a la subunitat 50S del ribosoma

bacterià, actuant com a antagonista de la

peptidiltransferasa, un enzim que s’encarrega de la

formació d’enllaços peptídics entre aminoàcids adjacents

durant la traducció del RNA missatger i, per tant, de la

síntesis proteica.

26.2.2. Mecanismes de resistència.

Formació d´enzims hidrolítics que impedeixen la fixació

del cloramfenicol al ribosoma.

17

26.2.3. Característiques farmacocinètiques.

- Absorció ràpida i completa via oral

- Bona distribució cap als teixits. Passa BHE, placenta, líquid sinovial, pleural i peritoneal

- Es metabolitza pel fetge en un 90% i la resta s´excreta per orina. Atenció amb problemes hepàtics

perquè poden augmentar la seva toxicitat.

26.2.4. Espectre antibacterià.

- Ampli espectre, generalment bacteriostàtic.

- Gram + i Gram –

- Rickettsia

- Bactericida amb: Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae

*Normalment els bacteris que actuen en la síntesi proteica són bacteriostàtics, mentre que els que actuen a

nivell de la paret són bactericides.

26.2.5. Reaccions adverses del cloramfenicol

- Hematològiques: discràsies sanguínies en gats (dosi depenent); anèmia aplàsica fatal (home) (és fatal

perquè no és dosi-depenent).

- Gastrointestinals, hipersensibilitat.

- Efectes teratogènics

26.2.6. Interaccions.

- Amb eritromicina i clindamicina (ABs).

- Potencia de forma important l’efecte dels barbitúrics.

26.2.7. Aplicació terapèutica.

- Reservat per infeccions greus.

- Per meningitis bacterianes.

- Bona alternativa a les tetraciclines quan apareixen resistències.

- S’utilitza molt per a infeccions oculars i de la pell.

26.3. Altres.

Semblants al cloramfenicol, però menys tòxics.

- Tianfenicol.

- Florfenicol.

TEMA 27. ANTIBIÒTICS AMINOGLUCÒSIDS.

27.1. Inicis.

Els aminoglucòsids deriven de cultius d’Estreptomycees.

1944 Streptomices griseus (terra): ESTREPTOMICINA

1949 Stretomices fraidae (terra): NEOMICINA (molt tòxic pel ronyó)

1957 Streptomices kanamicetus: KANAMICINA (toxicitat y resistències elevades) AMICACINA

1963 Microspora purpurea: GENTAMICINA (per infeccions urinàries)

1970 Streptomices tenabris: TOBRAMICINA (per infeccions urinàries)

- Son bactericides, d´ampli espectre

- Primer grup eficaç en front de G(-), fins a llavors la penicil.lina actuava molt sobre G(+) i sols els

sulfas actuaven sobre G(-).

- Únics bactericides inhibidors de la síntesi proteica dels bacteris sensibles (normalment els inhibidors

de la síntesis proteica son bacteriostàtics). Son bactericides dosi depenent.

- Importants efectes indesitjables: provoquen ototoxicitat, és a dir, s’acumulen a l’oïda (problema

irreversible).

18

27.2. Estructura química.

- Contenen aminosucres units per enllaços glucosídics a un grup d’hexosa o aminociclitol (estreptidina

en el cas de estreptomicina) que dóna nom al grup.

- Són solubles en aigua (hidrosolubles i polars).

- Estables a variacions de pH

- Son polications (bases débils), per tant, no travessen membranes de forma passiva.

- Espectre d’acció: sobretot els bacteris gram negatius, a diferència dels beta-lactàmics.


Segons el tipus de bacteri, l’entrada del fàrmac dins la cèl·lula és diferent:

- Gram negatius: a través de porines.

- Gram positius: per transport actiu.

- Funcionen unint-se a la subunitat 30S dels ribosomes bacterians impedeixen l’aparellament de les

bases interfereixen en la traducció del missatger proteïnes errònies efectes sobre la

membrana alteracions. Per això són antibiòtics bactericides.

- Són bactericides dosi-depenents.

- Tenen un elevat efecte

postantibiòtic, és a dir, l’activitat

bactericida continua encara que la

concentració en sang sigui inferior a

la CMI. Això es dona perquè els

bacteris es troben sensibilitzats.

27.4. Factors que afecten l’acció

antimicrobiana dels aminoglucòsids.

Concentració de l’antibiòtic fora la

bacteri (com més alta sigui la

concentració, major és l’efecte).

19

Bacteris anaeròbics no presenten sistema de transport actiu els aminoglucòsids no funcionen.

Pocs efectes en teixits amb baixa tensió d’O2.

El Ca2+ i el Mg2+ competeixen pel lloc d’unió a la membrana.

El pH alcalí augmenta la potència antibacteriana..

Hi ha sinergisme amb els beta-lactàmics actuen a nivell de la paret bacteriana efecte

bactericida mes ràpid.

27.5. Mecanismes de Resistència.

Alteracions punt d’unió al ribisoma: estreptomicina

Inactivació enzimàtica: mitjançant acetilació, adenilació o fosforilació.

Reducció entrada a l’interior del citoplasma: Pseudomona aeruginosa

27.6. Farmacocinètica.

Absorció

- Baixa absorció a nivell gastrointestinal (< 10%)

- Només s’administra via oral si hi ha una inflamació gastrointestinal.

- Vies d’administració: oral (efecte local), IM (90% del fàrmac), IV (augmenten els efectes

indesitjables), intrauterina.

Distribució

- En líquid extracel·lular.

- No arriba fàcilment als teixits, però sí s’elimina ràpidament per ronyó i s’acumula en allà. S’utilitza

per tractaments d’infecció urinària.

- En líquid pleural si administracions repetides

- En LCR <10 % del plasma. Fins 25 % si meningitis (no suficient)

- Acumulació en líquid amniòtic i plasma fetal si administració embaràs.

Metabolisme

- No metabolisme (80-100% orina inalterat)

- Reabsorció túbul proximal i nansa henle

- Eliminació depenent de funció renal (si disfunció renal > acumulació i > toxicitat)

27.7. Efectes indesitjables.

- Ototoxicitat Reversible: degeneració de les cèl·lules ciliars a nivell coclear i vestibular (oïda intern).

L’efecte canvia segons el fàrmac:

- Bloqueig neuromuscular: Alteracions en l’entrada de Ca++ (només a dosis molt altes del fàrmac)

- Nefrotoxicitat: necrosi tubular aguda (neomicina)

27.8. Interaccions

- Relaxants musculars si es combina amb curare es produeix una paràlisi més duradora.

- Furosamida (ototoxicitat).

TEMA 28. MACRÒLIDS, LINCOSAMINES I POLIPEPTÍDICS

28.1. Macròlids.

Són macromolècules (per això el seu nom).

Eritromicina (1952, Streptomyces eritreus).

Tilosina (veterinària).

28.1.1. Espectre d’acció.

Laptona macrocíclica

20

L’espectre d’activitat és principalment enfront dels bacteris gram positius. En humana s’empren només si es

té al·lèrgia o resistència a la penicil·lina (com aquests no tenen anell beta-lactàmic, són insensibles a les

betalactamases).

Actuen de manera semblant al cloramfenicol.


S’uneixen a ribosomes bacterians (fracció 50S)

inhibint la síntesis proteica, per tant disminueix

el creixement dels microorganismes, és a dir,

són bacteriostàtics.

28.1.3. Mecanismes de Resistència.

- Modificacions en el locus d’unió.

- Alteració de la permeabilitat paret.

- Eliminació del fàrmac mitjançant bomba

de transport.

28.1.4. Farmacocinètica

Absorció:

- S’absorbeix en tracte G.I. però només en un 60-80%.

- La Eritromicina és inestable via oral no s’absorbeix, pot utilitzar-se com a descontaminant

intestinal.

- La presència d’aliments disminueix l’absorció.

- Administració i.v. pot provocar tromboflevitis per evitar-ho ho podem diluir.

- Administració i.m. causa dolor. Genera molta irritabilitat amb inflamació i sortida de líquid. Sobretot

amb tilosina. El dolor provocat no sempre es troba associat al fàrmac, també pot ser degut a

l’excipient.

- Derivats esters augmenten l’absorció.

Distribució

- Alta distribució pels teixits.

- No passa al Líquid Cefaloraquidi ni al cervell (no passa la BHE).

- Passen barrera placentària

21

- Alta concentració en fagòcits (40 % > que en sang)

Metabolisme

- Parcialment en cas d’eritromicina.

- La intensitat sembla saturable (farmacocinètica no lineal en cas de claritromicina)

Eliminació

- Per mecanismes renals i extrarrenals (es concentra en fetge i s’elimina via bilis de forma important).

Se elimina també per llet, però fa baixar la producció.

- Les mastitis augmenten la concentració en llet.

- Pròstata concentració fins un 40 % del plasma.

28.1.5. Efectes indesitjables dels Macròlids

- Reaccions alèrgiques.

- Colestasi intrahepàtica (hepatotòxic).

- Alteracions digestives (irritació i intolerància gàstrica amb administració oral).

- Administració i.m. dolorosa; i.v. tromboflevitis (sobretot en el cas de l’eritromicina).

INTERACCIONS: Cloranfenicol i Lincosamides (ABs que actuen al mateix lloc). Inhibició metabolisme.

28.2. Lincosamides.

Són antibiòtics semblants als macròlids produïts per Streptomyces

linconensis com la Lincomicina o la Clindamicina.

El pinso no és un bon mecanisme per administrar el fàrmac, hi ha que

cercar alternatives quan tampoc es pot emprar l’aigua (perquè el fàrmac

no és soluble, per exemple).


- Específiques per a bacteris anaeròbics com el del tetanus, sempre que es localitzi en un teixit

accessible per al fàrmac (no passa la BHE). Altres anaerobis sensibles són Clostridium i

Bacteroides.

- Indicada també per bacteris gram positius (stafilo, estrepto i neumococs).


El mateix que els macròlids.

22

28.2.3. Farmacocinètica.

Absorció:

- Lincomicina presenta elevada variabilitat d’absorció.

- Clindamicina baixa variabilitat. F 90%

- Aliments no alteren l’absorció de la clindamicina.

Distribució

- Elevada distribució. Es fixen al teixit ossi (s’utilitza en osteomelitis en humana). No passa la BHE,

per tant no es troba en el LCR ni en el cervell (no és útil en infeccions del SNC).

- Passen barrera placentària.

- Elevada concentració en leucòcits polimorfonuclears i en macròfags pulmonars.

Metabolisme

- Fins un 50 % lincomicina i 80-90 % clindamicina. Menys eficaces que l’eritromicina, ja que es

metabolitzen més.

Eliminació

- Per mecanismes renals i extrarrenals (es concentra en fetge i s’elimina via bilis principalment).

- Poc en orina.

- Amb mastitis augmenta la concentració en llet (4-5 vegades > sang).

28.2.4. Efectes indesitjables de les lincosamides.

- Colitis (en cavalls encara més). Al tractar-se d’un AB d’ampli espectre, la microflora intestinal es

troba alterada i es possibilita el creixement de sapròfits que produeixen toxines.

- Bloqueig neuromuscular.

- Reaccions d’hipersensibilitat.

- Disminució de la producció de llet a les vaques.

- Administració i.m. dolorosa; i.v. tromboflevitis.

28.3. Altres antibiòtics (NO inhibidors de la síntesi proteïca).

1. Polimixines

2. Bacitracina

3. Rifampicina

Tant les polimixines com la bacitracina són d’espectre restringit i bactericides. La rifampicina és

bacteriostàtica.

28.3.1. Polimixines.

Són cadenes d’aminoàcids produïdes per bacils.

Bacillus polymyxa (polimixina B), Bacillus colistinus

(polimixina E o colistina).

Estructura química: detergents catiònics actuen com a

tensioactius.

23

28.3.1.1. Espectre d’acció.

Actuen principalment en bacteris gram negatius, però també produeixen toxicitat en cèl·lules animals.

28.3.1.2. Mecanisme d’acció.

Actuen alterant els fosfolípids de membrana afectant a la permeabilitat de la membrana.

Són bactericides.

28.3.1.3. Farmacocinètica

- No s’absorbeix al tracte gastrointestinal.

- Via sistèmica molt tòxics (toxicitat renal i neurològica) i també per via

tòpica.

- Travessa barrera placentària i BHE

28.3.2. Bacitracina. Antibiòtic polipèptid format per cadenes d’aminoàcids produïdes pel bacil

(Bacillus subtilis).


24


Actua a nivell de la paret bacteriana. S’uneix al transportador evitant el transport dels pèptids del

peptidoglicà.

Té un efecte sinèrgic amb els beta-lactàmics.

28.3.3. Rifampicina.

- És un fàrmac amb una estructura molt complexa.

- És tracta d’un antituberculós d’ampli espectre.

- Inhibeix la síntesi del RNA del bacteri.



- Inhibeix la RNA polimerasa dels bacteris.

- És bacteriostàtic i bactericida a concentracions altes.

Resistències: Alteracions de la ARN Polimerasa.

TEMA 29. ANTIMICÒTICS I ANTIVÍRICS.

29.1. Classificació dels antimicòtics.

Naturals (antibiòtics):

o Poliènics: dobles enllaços, pes molecular alt i solubles en aigua.

NISTATINA

ANFOTERICINA B

25

o No poliènics: GRISEOFULVINA

Sintètics:

o Àcid salicílic+ ac. benzoic; violeta de genciana; iodurs inorgànics

o FLUCITOSINA

o AZOLS (imidazols i triazols)

29.2. Antimicòtics Poliènics.

Els antimicòtics poliènics són substàncies produïdes per fongs que tenen activitat antimicòtica.

Nistatina: espectre reduït. Al principi beneficien el fong, després tenen efecte fungicida. Són també

fungostàtics.

Anfotericina B: Fungostàtic i fungicida a elevades dosis.

Estructura: es diuen poliènics perquè tenen molts

enllaços dobles. Formen anells voluminosos.


- Candidiasi (Candida).

- Aspergilosi (Aspergilus).

Generen baixes resistències (anfotericina B)


Els fongs tenen cèl·lules eucariotes, la qual cosa fa que l’actuació amb fàrmacs sigui difícil. L’anfotericina B

s’uneix a l’ergosterol (esterol que forma part de les membranes cel·lulars dels fongs) formant porus a la

membrana per tal que les substàncies citoplasmàtiques (sobretot potassi) surtin a l’exterior i els protons

entrin dins la cèl·lula, acidificant-la (mort).

29.2.3. Farmacocinètica poliènics.

- Baixa absorció oral s’administren localment.

- Eliminació renal lenta. Esterols en orina fins 2 mesos. Això els fa més tòxics, per tant es reserven per

infeccions sistèmiques molt greus (infusió lenta junt amb dextrosa).

29.2.4. Toxicitat.

26

- Si s’administren per via i.v. la toxicitat és immediata: febre i esgarrifanses (tremolors), sobretot amb

l’anfotericina B (s’ha de diluir en suero).

- Disminueix la funció renal. Contraindicat en malalts que prenen aminoglucòsids. L’anfotericina B és

especialment nefrotòxica.

- Antifúngics d’elecció per infeccions sistèmiques.

29.3. Antifúngics no poliènics (griseofulvina).

Fungostàtic. És útil en dermatofitosi (micosis superficials). Prové de Penicillium grisiofulvum.


Funciona unint-se a la tubulina, provocant una disfunció en la mitosi i el transport cel·lular, és a dir,

impedeix la replicació i el creixement dels fongs.

29.3.2. Farmacocinètica no poliènics.

- Absorció oral variable (en general baixa).

- Distribució elevada. Passa BP i BHE.

29.3.3. Efectes adversos i espectre d´acció no poliènics.

- Teratogènia. No administrar en gestants.

- Trastorns neurològics dosis elevades.

- Anèmia i leucopènia en gats.

- Pel tractament de tinyes en diferents

espècies (via oral).

29.4. Antimicòtics sintètics.

29.4.1. Flucitosina.

- En situacions normals, la citosina

passa a uracil i, per acció de l’enzim

timidilat sintetasa, sintetitza

ARN/ADN. El mecanisme de la

flucitosina aprofita l’enzim citosina

desaminasa (exclusiu dels fongs) i

passa a 5-fluorouracil inhibint la

timidilat sintetasa i, per tant, la síntesi

d’ARN i la síntesi proteica.

- No es pot emprar sol perquè genera

resistències amb facilitat.

- També s’utilitza com a tractament de

càncer, és antineoplàstic (el 5-

fluorouracil).

27

29.4.1.1. Farmacocinètica Antifúngics sintètics i efectes adversos (Flucitosina).

- Elevada absorció per via oral.

- Baixa toxicitat (deguda al 5-fluorouracil).

29.4.2. Imidiazols.

Els azols són un grup d’antimicòtics que inhibeixen la síntesi d’ergosterol. L’ergosterol dels fongs utilitza

les mateixa vies que els mamífers per formar el seu colesterol, la qual cosa fa que sorgeixin toxicitats. Es

tracta d’una via que comença a partir de la molècula escualè i durant tot el procés fins arribar a donar

ergosterol poden actuar diversos fàrmacs.

L’ergosterol és un component principal de la membrana cel·lular dels fongs, inhibir la seva síntesi condueix

a alteracions en els fosfolípids de membrana.

Els principals emprats en veterinària són:

- Ketoconazol (per infeccions fúngiques sistèmiques). S’administra via oral. És un imidiazol.

- Clotrimazol (per infeccions tòpiques). És un imidiazol.

- Fluconazol (per infeccions sistèmiques, sobretot causades per Candida). Aquest pertany al grup dels

triazols.

- Són fungostàtics, encara que a concentracions elevades tenen acció fungicida.

29.4.2.1. Farmacocinètica, efectes adversos i espectre dels imidazols.

- Amplia distribució però no passa BHE

- Efectes indesitjables si s’administra via iv.

- Actua principalment enfront Candida i Aspergillus.

29.5. Fàrmacs Antivirals.

Característiques dels virus (Virió):

- Tenen cadena d´ADN o RNA, simple o doble.

- Tenen una coberta proteica (càpside).

- Alguns tenen coberta de lipoproteines que poden tenir glicoproteines víriques antigèniques.

- No disposen de mecanisme propi metabòlic i fan servir el de l’hoste. Per això sempre és preferible

desenvolupar immunitat.


1. Inhibició de la unió i/o entrada del virus en la cel·lula.

28

- Amantidina

- Immunoglobulines

2. Inhibidors de la transcripció del genoma viral.

- Inhibidors de l’ADN polimerasa

- Inhibidors de la transcriptasa inversa

3. Inhibició dels processos postranscripcionals.

- Inhibidors de les proteases

4. Immunomoduladors.

- Immunoglobulines

- Interferó

29.5.1.1. Inhibició de la unió i/o entrada del virus en la cèl·lula.

Amantadina: es tracta d’una amina tricíclica. També té activitat antiparkinsionana.

Actiu en front virus influenza A (ARN). (NOTA: actualment el virus de la grip A és resistent a

l’amantadina, encara que la profe no ho va dir).

Farmacocinètica:

- Absorció oral.

- Eliminació en orina inalterat

Efectes adversos: pocs efectes adversos.

29.5.1.2. Inhibició de la transcripció del genoma viral.

A. Inhibidors de l´ADN polimerasa (intervé replicació ADN)

Fàrmac: aciclovir.

Anàleg del nucleòsid acíclic guanosina.

Espectre: virus herpètics i varicel·la zoster

Farmacocinètica:

- Absorció oral baixa i variable (Biodisponibilitat del 20 %).

- S’administra per vía oral, iv (en casos greus) i tòpica.

- Es distribueix àmpliament (arriba al LCR).

- Es metabolitza en fetge i excreció renal.

Efectes adversos:

- Pocs efectes adversos

- Si s’administra i.v. pot provocar disfunció renal.

Mecanisme d’acció: actua en l’enzim timidina quinasa (del virus), fosforilant-se en aciclovir-

monofosfat, el qual mitjançant la quinasa de l’hoste passa a aciclovir-trifosfat, el qual inhibeix

l’ADN polimerasa viral, inhibint al mateix cop la síntesi d’ADN.

29

B. Inhibidors de la transcriptasa inversa.

- Fàrmac: Zidovudina

- Anàleg de la timidina

- Va ser el primer tractament efectiu enfront VIH (SIDA).

Mecanime d´acció:

- Precisa de l’adició de 3 molècules de fosfat (trifoforilar-se) per activar-se. Un cop activa

(Zidovulina-PPP), bloqueja la transcriptasa inversa dins la cèl·lula de l’hoste.

Farmacocinètica:

- oral (Biodisponibilitat= 60%, també i.v.)

- àmplia distribució (LCR)

- metabolisme 80 % - 20% orina

Efectes adversos:

- Anèmia i neutropènia si fem un tractament prolongat.

- Sint. gastrointestinals

- Insomni, febre.

C. Inhibició dels processos posttranscripcional.

- Inhibidors de les proteases.

- També és útil en VIH (Virus d´inmunodeficiència humana).

Mecanisme d’acció:

El virus sintetitza proteïnes inactives a partir de l’ARN, les quals s’activen mitjançant proteases

virals. El fàrmac actua sobre les proteases per evitar l’activació d’aquestes proteïnes.

- Els fàrmacs no necessiten transformació per a ser actius.

Fàrmacs: Saquinavir, ritonavir.

Administració oral.

Poden provocar alteracions del sistema gastrointestinal i litiasi biliar.

D. Immunomoduladors.

A. Immunoglobulines (Ac).

- Actuen sobre coberta de virus (específic) i el neutralitzen

- Impedeixen unió del virus amb cèl·lula.

B. Interferó.

- Proteïna induïble. Produïda pel sistema immune com a resposta als agents externs (virus

o cèl·lules cancerígenes). En humana s’utilitzen per al tractament de càncers (mielomes).

- D’origen animal.

- Poden augmentar la resposta immune de l’hoste.

TEMA 30. ANTIPROTOZOARIS.

30.1. Generalitats.

La relació hoste/paràsit no té perquè causar una malaltia mentre no hi hagi un desequilibri. Si se’n dona el

desequilibri, llavors es desenvolupa una parasitosis que pot tenir repercussions en la salut de l’animal i en la

salut humana (ja sigui per contacte o per ingestió de l’animal parasitat). En animals de producció (ovelles

que pasturen, per exemple) les repercussions en la salut humana poden ser més greus, així com les pèrdues

econòmiques.

30

PARÀSITS:

REGNE PROTISTA Protozous (interns) antiprotozoaris.

REGNE ANIMALIA:

o Helmints (interns) antihelmíntics

o Artròpodes (aràcnids i insectes) (externs) Acaricides i insecticides.

ANTIPARASITARIS:

INTERNS antiprotozoaris, antihelmíntics.

ENDECTOCIDES antihelmíntics, acaricides i insecticides.

EXTERNS Acaricides i insecticides.

*Els endectocides (antihelmíntics, acaricides, insecticides) actuen dins i fora de l’hoste.

30.2. Antiprotozoaris: Generalitats.

PROTOZOUS

Organismes unicel·lulars, eucariotes, amb motilitat.

Cal que trobar dianes més específiques perquè s’assemblen molt a les cèl·lules animals.

Infecció generalment intracel·lular.

30.3. Anticoccídics.

- Coccidiosi: malaltia entèrica. Es tracta d’una malaltia que afecta molts animals i és especialment

greu en avicultura. Pot ser aviària, bovina, ovina, equina, etc.

- Coccidis específics d’espècie hoste.

- Cicle complet en un sol individu.

- Destrucció de mucosa gastrointestinal.

- CICLE DELS COCCIDIS:

31

- Tipus d’anticoccídics: es tracta d’una classificació poc clara (depèn de la dosi i del temps

d’administració).

o Coccidiostàtics: frenen el desenvolupament del paràsit. Estan permesos en els pinsos amb

finalitat profilàctica i per afavorir el creixement.

o Coccidiocides: maten el paràsit.

30.3.1. Actuació de fàrmacs anticoccídics

Fases extracel·lulars (esporozous i merozoïts) Impedeix penetració cel·lular.

Fases intracel·lulars Inhibeix desenvolupament

Fase esporulació (poc freqüent)

Fase desenquistament (fàrmacs experimentals)

30.3.2. Criteris per a la terapèutica amb anticoccídics.

- Finalitat profilàctica (Profilaxi): normalment són fàrmacs amb acció sobre fases inicials.

- Tractament de brots coccidiòsics: fàrmacs amb acció sobre fases tardana. D’aquesta manera es

permet el desenvolupament d’immunitat natural.

- Administració en pinso o en aigua de beguda. En animals de producció s’ha de tractar molts

individus alhora, per això s’utilitzen vies fàcils d’administració. També es pot administrar amb via

i.m., però no és pràctic punxar tants animals, a més s’estressen i baixen la producció.

- Marge terapèutic: MOLT ESTRET. Poden ser molt tòxics.

- Normalment les dosis són per kg de PV. Si l’administrem per aigua o pinso, normalment els

medicaments porten una equivalència. Això comporta variabilitat en l’administració i si no

coneixem bé el pes de l’animal, pot suposar un risc mortal (sobretot en cavalls).

- Programes rotacionals: rotació d’anticoccídics amb mecanismes d’acció diferents

- Temps d’espera (temps des que dones l’última administració fins que es sacrifica l’animal): cal

respectar temps de supressió. Sobretot en espècies destinades al consum, perquè dona mal gust a la

carn i tenen possible toxicitat.

- Excepció: en broilers, els fàrmacs anticoccídics no tenen temps d’espera fixat, són els únics fàrmacs

que estan permesos com a additius en el pinso, ja que no hi ha cap alternativa per evitar els coccidis.

Els additius en pinso es permeten fins 2012; això es troba regulat pel “Reglamento EC 1831/2003 del

22 sept sobre los aditivos en la alimentación animal”.

30.3.3. Fàrmacs anticoccídics.

A. Quinolones (Decoquinat).

- Hidroxiquinolones, amb activitat anticoccídica i sense activitat antibacteriana.

- Coccidiostàtics, contra estadis inicials (esporozous).

- Ús en profilaxi, no útils en brots coccidiòsics.

- Disminució brusca del consum pot generar coccidiosi latent.

- Mecanisme d’acció: Inhibeixen generació d’energia en mitocondris del coccidi.

- Baixa absorció gastrointestinal.

- Toxicitat baixa (per baixa biodisponibilitat).

- Elevada generació de resistències.

- Elevada liposolubilitat: administració en pinso, no en aigua.

B. Sulfamides potenciades (Sulfadimetoxina-Ormetoprim).

- Són sulfamides + diaminopirimidines, la combinació fa que actuïn a diferents nivells de la via de

síntesis del folat, i la seva administració conjunta augmenta l’efecte anticoccídic.

- Mecanisme d’acció: Inhibició de la síntesi i utilització del folat.

- Coccidiostàtics / Coccidiocides. Contra esporozous i merozoïts.

- Ús en profilaxi i en les primeres fases de les coccidiosis.

- Elevada absorció gastrointestinal. Això limita l’acció local al sistema gastrointestinal.

- Toxicitat per metabòlits acetilats (formats al ronyó) de la sulfamida, aquests precipiten donant lloc a

cristalúria.

32

- Elevada hidrosolubilitat de les sulfamides: administració en aigua.

C. Antibiòtics ionòfors (monensina, lasalocid).

- Exclusius de veterinària. Es van emprar durant molts anys com a estimuladors del creixement.

- Mecanisme d’acció: afecten al transport d’ions: alteració de l’equilibri iònic cel·lular.

- Coccidiostàtics / Coccidiocides. Contra esporozous i merozoïts.

- Actius només contra formes extracel·lulars: permeten cert desenvolupament del protozou i, per tant,

adquisició d’immunitat natural.

- Ús en profilaxi.

- Elevada absorció gastrointestinal, segons l’espècie.

- Toxicitat per inespecificitat. No s’han d’utilitzar en ponedores ni en cavalls, ja que són especialment

tòxics.

D. Amprolium.

- Antimetabòlit de la tiamina (vitamina B1). Estructuralment similar. Antagonista competitiu de la

vitamina.

- Els coccidis, durant divisió cel·lular requereixen altes quantitats de tiamina. Amprolium impedeix el

desenvolupament del cicle del paràsit.

- Coccidiocida. Contra merozoïts i estadis sexuals

- Ús en profilaxi i en coccidiosis clíniques (més en brots que en profilaxi).

- Espectre reduït i elevada generació de resistències: administració conjuntament amb coccidiostàtics,

ja que així s’aconsegueix una mica d’immunitat natural i es pot actuar en més estadis.

- Toxicitat molt baixa: no requereix temps d’espera.

- Administració en aigua.

30.4. Altres protozooaris.

A. CONTROL DE Babesia: Imidocarb

- Inhibició de la síntesi de DNA.

- No elimina totalment els protozous, només en redueix la presència en sang: permet adquisició

d’immunitat natural.

- Ús en babesiosis agudes i en profilaxi.

- Fixació als teixits (sobretot al fetge): eficàcia durant molt temps i temps d’espera també molt llargs

(si l’animal ha d’anar a l’escorxador en poc temps tindrem que agafar un altre tractament).

- Hepatotoxicitat per acumulació en fetge. Marge seguretat estret hi ha que pesar els animals.

- Administració via i.v., subcutània o i.m. (més importància del marge de seguretat).

B. CONTROL DE Leishmania: Antimonials pentavalents (grup principal, n’hi ha d’altres).

- Leishmaniasis: malaltia tropical o subtropical transmesa per un Phlebotomus. Segons el protozous

pot ser: visceral, mococutània o cutània.

- Provoquen inhibició enzimàtica del protozou.

- Elevat grau de recidives (quan sembla que s’ha eliminat el paràsit, però no): calen administracions

cícliques.

- Més eficàcia en leishmaniasi cutània que en la visceral.

- Administració via s.c. o i.m..

C. CONTROL DE Giardia, Trichomonas, Histomonas i Entamoeba: Metronidazol.

- Actuació com a profàrmac: en l’interior de la cèl·lula, es metabolitza i els metabòlits desestructuren

DNA.

- Elevada biodisponibilitat oral.

- Administració oral, excepte en remugants (activitat metabòlica del rumen inactiva el fàrmac, via i.v.

o rectal). En remugants s’administra via rectal o i.v..

- Distribució àmplia i metabolisme hepàtic: metabòlits donen color vermell a l’orina.

- Toxicitat: possible carcinogènesi (no permès als EUA).

33

TEMA 31. ANTIHELMÍNTICS.

31.1. Generalitats.

Helmints:

Nematelmints nematodes antinematòdics.

Platelmints:

o cestoces anticestòdics.

o trematodes antitrematòdics.

Criteris per a la terapèutica amb antihelmíntics

Objectiu: Aconseguir concentracions efectives de fàrmac durant el màxim de temps.

Dosi individualitzada: en funció del pes corporal ESTRET MARGE TERAPÈUTIC.

Tractament immediat: evitar disseminació de la parasitosi. Ús de manera profilàctica per evitar el

cicle.

Programes rotacionals: rotació d’antihelmíntics amb estructura química diferent (evitar generació de

resistències).

31.2. Benzimedazols.

- Grup més utilitzat, especialment en remugants, contra paràsits del tracte gastrointestinal.

- INCONVENIENT: Baixa biodisponibilitat oral. Per això sovint s’utilitzen probenzoimidazols, per tal

de mantenir el fàrmac en concentració suficient durant el temps necessari.

- BZD: Albendazol. Com s’elimina ràpidament, no té efecte, per això s’administra com a netobimin.

- PROBZD: Netobimin (Albendazol)


Unió a la tubulina, durant la polimerització Inhibició de la formació de microtúbuls Inhibició de la

divisió cel·lular Desestructuració del citoesquelet

- Baixa afinitat per tubulina de mamífers (toxicitat baixa)

- Efecte no instantani (cal administració sostinguda)

Farmacocinètica:

- Administració oral i intraruminal

- Rumen actua com a reservori: allibera fàrmac lentament mantenint la concentració durant més temps.

- Distribució reversible, es dona un intercanvi plasma-tracte gastrointestinal.

- Metabolisme hepàtic: transformació dels proBZD en fàrmac actiu al fetge. Juntament amb el principi

actiu es dona lloc a metabòlits de BZD actius (ABZ a ABZSO), els quals passen al tracte

gastrointestinal per la bilis i tornen a ser reabsorbits a través de la sang. Tenen el mateix efecte, de

manera que el mecanisme es manté durant més temps. Aquests metabòlits via gastrointestinal es

transformen de nou en principi actiu (metabolisme gastrointestinal: ABZSO a ABZ).

Toxicitat

- Poc tòxics (per baixa biodisponibilitat).

- Efecte advers més important: teratogènia (malformacions fetals en els primers estadis de l’embaràs).

Espectre d’acció.

- Principalment nematodes (formes larvàries i adultes).

- Alguns també activitat trematodicida i cestodicida.

Resistències

- Tubulina del paràsit amb baixa afinitat per BZD.

31.3. Imidotiazols.

34

S’utilitzen molt en remugants, el més important és el levamisol.

Levamisol Inicialment sintetitzat com a tetramisol (mescla de 2 components), però va resultar massa tòxic.

Posteriorment, es va aconseguir l’aïllament del component actiu: levamisol. Aquest era menys tòxic:

- Dosi disminueix a la meitat

- Augmenta marge de seguretat


S’uneix a receptors colinèrgics del paràsit provocant-li una contracció muscular, de manera que el paràsit

s’amolla i se’n va.

Unió als receptors colinèrgics (agonista nicotínic) Contracció permanent de la musculatura paràlisi

Expulsió del paràsit viu

Cal concentració puntual elevada.

Farmacocinètica

Administració oral, subcutània i percutània (i.m. dolorosa i necrotitzant, i.v. tòxica).

La via subcutània és la d’elecció, ja que s’aconsegueixen concentracions elevades en poc temps.

Distribució àmplia: concentració en fetge i en llet si s’utilitzen en ovelles lleteres cal descartar la llet

durant el tractament.

Espectre d’acció

Nematodes gastrointestinals i pulmonars (sobretot fases adultes).

Resistències

Disminució del nombre de receptors colinèrgics o disminució de l’afinitat del receptor pel fàrmac.

31.4. Tetrahidropirimidines

Fàrmacs: Morantel, Pirantel, Oxantel.

Mecanisme d’acció molt similar al levamisol.

DIFERÈNCIES

- Marge seguretat més ampli però només es permet l’administració oral.

- Espectre d’acció: només nematodes gastrointestinals adults.

31.5. Piperazina i derivats.

Mecanisme d’acció

Unió als receptors gabaèrgics provocant flacciditat permanent de la musculatura. Això dona lloc a una

paràlisi flàccida que causa el seu despreniment i la seva mort.

Farmacocinètica

- Absorció oral elevada.

- Metabolisme hepàtic i renal.

Toxicitat

- Marge de seguretat diferent segons l’espècie (neurotoxicitat en gossos i felins, més segurs en equins).

TEMA 32. ECTOPARASITICIDES.

32.1. Generalitats.

Els paràsits externs són els ARTRÒPODES, i aquests poden ser:

- Insectes: mosques, polls i puces. Es tracten amb insecticides.

- Acarins: paparres i àcars. Es tracten amb acaricides.

35

Poden provocar malaltia per:

- Pèrdua de sang (anèmia)

- Irritació de la pell

- Reaccions al·lèrgiques (per verins i toxines alliberats)

- Disminució del pes i de la producció.

- Disminució de la capacitat reproductiva.

- Transmissió de malalties.

32.2. Classificació.

32.2.1. Organofosforats i Organoclorats.

Substàncies amb activitat insecticida i acaricida. Actualment poc usats ja que són altament persistents

(s’acumulen) i tenen efectes adversos molt greus. Alguns fins i tot estan prohibits.

Exemple: diclorvós, diazinon, lindano.


Unió irreversible a la acetilcolinesterasa Inhibició de la hidròlisi d’acetilcolina. Això provoca:

- Hiperexcitabilitat

- Descoordinació

- Mort

Com els seus efectes són molt espectaculars i poden afectar a l’hoste, el marge de seguretat és molt estret.

Farmacocinètica

- Administració via oral i tòpica CONTROLAR MOLT BÉ LA DOSI, ja que pot afectar l’hoste.

Ha de ser una dosi que tingui un mínim de repercussió sobre l’hoste i el màxim possible sobre el

paràsit.

- Fa efecte prèvia absorció i distribució.

32.2.2. Carbamats.

Substàncies amb activitat insecticida i acaricida.

Exemple: carbaril

Mecanisme d’acció.

El mateix que organofosforats, però la unió a l’acetilcolinesterasa és reversible.

Farmacocinètica.

- Administració tòpica, absorció molt baixa.

- Actuació directa sobre el paràsit en la pell.

32.2.3. Piretroids sintètics.

Substàncies derivades de l’extracte natural d’una espècie de crisantem, amb efectes insecticides i acaricides.

Exemple: permetrina.

Mecanisme d’acció.

Despolarització de les membranes del paràsit (conducció d’ions).

36

Farmacocinètica

- Administració tòpica, absorció molt baixa (en alguns casos, l’absorció augmenta quan baixa la

temperatura i això fa que augmenti també la toxicitat).

- Actuació directa sobre el paràsit en la pell.

32.2.4. Amitraz.

Substàncies amb efecte acaricida (àcars de la sarna i paparres).


Acció agonista d’un neurotransmissor dels artròpodes. Provoca hiperexcitabilitat i alteració de la motilitat.

Farmacocinètica

- Administració tòpica.

- Actuació prèvia absorció i distribució.

- Marge seguretat ampli (en algunes races de gos, com els Collies, els efectes tòxics són majors).

32.2.5. Reguladors del creixement.

Anàlegs de l’hormona juvenil del paràsit (ecdisona): metoprè.


Inhibició del sistema regulador del creixement el paràsit no arriba a l’estat adult Mort.

Farmacocinètica

- Administració tòpica.

- Marge de seguretat ampli.

- Efectes retardats perquè el mecanisme d’acció és lent i complex.

32.3. Endectocides: Generalitats.

Activitat contra paràsits externs i interns.

Efecte nematodicida, insecticida i acaricida.

Productes procedents de la fermentació de fongs Streptomyces:

- Streptomyces avermitilis AVERMECTINES (Ivermectina).

- Streptomyces cianeogriseus MILBEMICINES (Moxidectina).


Augmenta la permebilitat de la membrana cel·lular per ions clor Hiperpolarització de la membrana

Paràlisi muscular.

Substàncies actives a concentracions molt baixes, és a dir, amb poques dosis s’aconsegueix un fort

efecte.

Farmacocinètica

- Administració subcutània: retarda l’absorció i l’eliminació (millor manteniment de les

concentracions efectives).

- Acumulació en teixits per elevada liposolubilitat (reservori), semivides molt llargues perquè triguen

molt en eliminar-se de l’organisme. No es poden emprar en espècies destinades al consum humà com

a mínim dos mesos abans del sacrifici.

- Elevades concentracions en llet, per tant no es pot destinar a consum.

- Metabolisme baix: eliminació com a fàrmac mare en bilis i femta risc mediambiental si les

concentracions en femtes són altes.

- Possible cicle enterohepàtic.

- Comportament farmacocinètic dependent de raça i composició de greix corporal. Si la composició en

greix és alta, triga més a eliminar-se.

- Temps residència directament relacionat amb l’eficàcia. O sigui, el fet de que s’acumuli en teixits fa

augmentar l’eficàcia del fàrmac.

37

*Quan utilitzes un medicament en una espècie dedicada al consum has de tenir en compte el temps d’espera

en aquella espècie (no hi ha dades per cada raça concreta). Aquest temps d’espera per espècie inclou un

marge de seguretat per cobrir les varietats interracials.

*Plan de control de residus: es posa en funcionament per a un fàrmac concret, i suposa l’agafament de

mostres de teixit a nivell d’escorxador per detectar el fàrmac. Si es troba i s’ha respectat el temps d’espera

vol dir que cal ampliar-lo.

Toxicitat

- Marge terapèutic elevat (dosis molt baixes).

- No hi ha evidències de teratogènia.

- Algunes races especialment sensibles: Collies.

- Temps d’espera molt llargs.

- Important impacte mediambiental per eliminació en femtes.

BLOC X. QUIMIOTERAPIA DE LES MALALTIES NEOPLÀSIQUES.

TEMA 33. ANTINEOPLÀSICS.

33.1. Qué es la quimioterapia antineoplásica/objetivos.

La quimioterapia antineoplásica incluye el tratamiento de tumores mediante fármacos citostáticos o

citotóxicos. Actualmente existen otros tratamientos no citotóxicos ni citostáticos para someter tumores, pero

no pueden llamarse quimioterapia.

El tratamiento puede ser:

- Tratamiento coadyuvante.

- Tratamiento sistémico.

- Tratamiento alternativo. Tratamiento de elección.

33.1.1. Oncología veterinaria: un área de interés clínico creciente.

La quimioterapia no es un tratamiento curativo como tal, es decir, su objetivo no es curar al paciente, sino

más bien:

- Aumenta la calidad de vida.

- Aumenta la esperanza de vida.

- Permite prolongar los periodos de ausencia de enfermedad (retrasa la recaída).

33.2. Modalidades terapéuticas.

Tratamiento sistémico. En un tratamiento sistémico el objetivo es abarcar una zona amplia del

organismo.

Tratamiento alternativo. En caso de que, por ejemplo, sea imposible realizar una cirugía (perro muy

viejo por ejemplo).

Tratamiento coadyuvante (o neoadyuvante). Sirve de apoyo a otros tratamientos o cirugías.

Tratamiento de elección

33.3. Fundamentos farmacológicos del uso de los citotóxicos.

33.3.1. Mecanismo de acción.

En un tejido tumoral, la fracción de crecimiento tumoral es muy superior que en el resto de tejidos sanos.

Los fármacos citotóxicos actúan sobre estas células en crecimiento, las cuales pueden encontrarse en

cualquier fase del ciclo celular (G0 o latencia, mitosis, etc.).

- Las que se encuentran en G0 pueden restituir las células muertas. No son alteradas por el citotóxico.

- Células diferenciadas: no son alteradas por el citotóxico.

38

Fármacos Citotóxicos:

Alteran las células en diferentes fases del ciclo celular (dependiendo del tipo de citotóxico) e impiden la

división. No obstante, no pueden actuar sobre las células G0.

Desde un punto de vista terapéutico, un tumor con muchas células en

crecimiento será mucho más tratable por citotóxicos. Por ello, cuando el

crecimiento del tumor es evidente, la quimioterapia es más efectiva. Lo

difícil es detectar estos tumores de crecimiento rápido.

33.3.2. Efectos indeseables.

Los citotóxicos no tienen acción selectiva sobre las células

tumorales, sino que también actúan sobre los tejidos en

expansión. Sus efectos adversos pueden observarse en:

• Células del epitelio intestinal: se restituye

constantemente por agresiones provocadas por la

digestión. Esto provoca vómitos y diarreas.

• Células de la médula ósea. Causan inmunosupresión y

anemia.

• Tejidos gonadales, embrionarios, del folículo piloso

entre otros.

33.3.3. Resistencia.

Las células atacadas (tumor) pueden crear formas de resistencia mediante mecanismos similares a las

resistencias bacterianas.

Tipos de resistencias:

Las resistencias pueden deberse a:

- Un proceso adaptativo.

- Un proceso intrínseco de selección.

39

La medida clínica ante la aparición de resistencias es la administración de más de un tipo de medicamento:

POLIQUIMIOTERAPIA.

33.4. Características de los tumores.

Pueden ser:

• Diseminados: normalmente son tumores sistémicos de crecimiento rápido.

• Masas tumorales pequeñas: suelen ser de crecimiento rápido, pero con baja resistencia y buena

accesibilidad (por la vascularización, y el volumen que alcanzan).

33.4.1. Sensibilidad del tumor a la quimioterapia.

La sensibilidad de un tumor a la quimioterapia depende de:

Si es diseminado: que sea hematopoyético o metastásico.

Si son masas tumorales pequeñas: puede ser un tumor en fase inicial, uno que haya hecho metástasis, o un

tumor post-quirúrgico.

Inoperabilidad: dependiendo de la edad y de la localización del tumor.

Histopatología: según su benignidad o malignidad.

Las mejores características son:

- Tumor sistémico

- De crecimiento rápido.

- Con baja resistencia.

- Accesible (buena vascularización y gran volumen).

Las dos primeras características son propias de tumores diseminados, mientras que tanto el crecimiento

rápido, como la baja resistencia y la accesibilidad son propias de una masa tumoral pequeña.

33.5. Objetivos de la quimioterapia.

• Tratamiento sistémico Diseminados

• Tratamiento coadyuvante eficaz Masas tumorales pequeñas post-cirugía

• Tratamiento alternativo/paliativo Inoperabilidad

• Tratamiento de elección Histopatología/sensibilidad intrínseca

33.6. Eficacia terapéutica de la administración de los fármacos citostáticos.

Para conseguir cierta eficacia terapéutica hay que tener en cuenta una serie de consideraciones:

- Dificultad del diagnóstico. Generalmente cuando el animal llega a consulta ya tiene un tumor de

tamaño considerable. Lo ideal sería poder realizar un diagnóstico precoz.

- Resistencia.

- Toxicidad.

- Difícil monitorización.

Podemos hablar de eficacia terapéutica si conseguimos:

- Remisión completa.

- Retrasar la metástasis.

- Prolongar la esperanza de vida y mejorar la calidad de vida, aunque consigamos curar al animal.

33.7. Control sobre los aspectos negativos del uso de citostáticos.

En cuanto a los efectos adversos de los tumores, suelen ser predecibles, transitorios y tratables, pero aún así,

nos auguran un éxito incierto de la terapia. Por lo que se refiere al coste, actualmente está bastante

solventado ya que la gente está dispuesta a gastarse más euros en animales y además el coste es menor

comparado con años atrás.

La eficacia del tratamiento depende de la dosis (a mayor dosis, más efecto).

40

El principal aspecto negativo de los citostáticos es que se acumulan en tejidos sanos. Se trata de su factor

limitante.

33.8. Administración.

Dosis:

La mayoría se administran en función de la superficie del animal (ml/m2) en lugar del peso, ya que está más

relacionado con el metabolismo hepático de los fármacos (metabolismo o eliminación). El objetivo siempre

es evitar los efectos del estrecho margen terapéutico que tienen estos fármacos.

Existen tablas de conversión de peso a m2 para perros y gatos.

33.8.1. Pauta terapéutica / posología.

Tiempo de administración

Duración del tratamiento es la primera cosa que hay que valorar.

¿Cuándo tratar? Puede ser antes, después o antes y después de la cirugía.

Período de suspensión: se necesita un tiempo sin fármaco entre tratamientos, con el objetivo de dejar al

organismo que se recupere, aunque ello conlleve también la recuperación del tumor.

En el caso de establecer una determinada dosis durante un tiempo, hay que tener en cuenta que:

• Dosis son fármacos con un estrecho margen terapéutico; va en función del Metabolismo (m2)

• Tiempo debe permitir la recuperación de los tejidos sanos, por lo que variará según sea: dosis de

supresión, dosis pre y post-quirúrgica, duración del tratamiento.

La dosis x tiempo se ajustarà en cada individuo en función de las experiencias anteriores.

33.8.2. Monitorización de la administración de citotóxicos.

Vigilar:

• El recuento de leucocitos.

• El hematocrito.

• Apetito, comportamiento, etc.

• Función renal.

Se ha de monitorizar durante y tras el tratamiento, con el objetivo de corregir pautas y combatir posibles

toxicidades.

Intervenciones frente a toxicidad

• Toxicidad gastrointestinal:

o Interrumpir tratamiento

o Fármacos (antieméticos...)

• Toxicidad médula ósea

o Interrumpir tratamiento

o Fármacos (antibioterapia, fluidoterapia...)

33.9. Quimioterapia combinada o poliquimioterapia.

a. Objetivos.

• Retrasa la aparición de resistencias Disminuye la probabilidad de aparición de una cepa resistente.

• Mayor eficacia (menor toxicidad) comprobado empíricamente.

b. Condiciones. Las condiciones para aplicar poliquimioterapia son:

41

- Utilizar fármacos con diferentes toxicidades y con diferentes mecanismos de acción (para obtener

una sinergia).

- Que sean activos por separado

- Que actúen simultáneamente.

Posibles combinaciones (son ejemplos):

- Alquilantes + antimetabolitos + alcaloides de la vinca.

- Alquilantes + alacaloides de la vinca.

33.10. Fármacos citotóxicos.

33.10.1. Agentes alquilantes (presencia de grupo alquilo).

Son los que tienen más efectos tóxicos.

Forman uniones covalentes con el DNA durante la replicación rompiendo la cadena (se unen porque la

cadena está poco compacta y se puede abrir fácilmente).

Son muy fuertes.

Ejemplos: ciclofosfamida, clorambucilo, dacarbacina, busulfano. No se han de usar juntos en

poliquimioterapia.

33.10.2. Antimetabolitos.

Antagonistas folato y análogos de purinas y pirimidinas. Iimpiden la formación de ácido nucleico normal.

Son ligeramente menos tóxicos que los agentes alquilantes.

– Metotrexato. Se utiliza sobretodo en personas, también se usa en otras patologías no tumoríticas.

– Arabinósido de citosina

– Fluorouracilo

– Análogos de purinas

33.10.3. Alcaloides de la vinca.

Inhiben polimerización de microtúbulos impidiendo la formación del huso acromático y, por tanto, la

división celular. Son menos potentes, pero con menos efectos tóxicos.

– Vincristina

– Vinblastina

– Vindesina

33.10.4. Antibióticos antitumorales.

Acción directa sobre DNA: inhiben la síntesis, etc. Mecanismos parecidos a los agentes anquilantes

(rompiendo cadenas de DNA).

– Doxorrubicina (adriamicina)

– Actinomicina D

– Bleomicina

33.10.5. Agentes hormonales.

Glucocorticoides.

Ejemplo: Prednisona. No está demostrada su eficacia pero se usa bastante.

33.10.6. Miscelánea.

Otros fármacos.

– Crisantaspasa (L-asparraginasa).

– Cisplatino.

BLOC IX. QUIMIOTERAPIA DE LES MALALTIES MICROBIANES ...media.seguim.com/vv/3-Tercero/farmaco2/BLOCS...

Documents

Transcript of BLOC IX. QUIMIOTERAPIA DE LES MALALTIES MICROBIANES ...media.seguim.com/vv/3-Tercero/farmaco2/BLOCS...