Muestreos en Validación de Limpieza

Desde hace tiempo la validación de limpieza ha comenzado a ser un tema muy importante para las Agencias Regulatorias y muchas observaciones o hallazgos de las mismas han sido efectuadas a compañías farmacéuticas que tienen programas de limpieza que no llegan a ser satisfactorios.

Algunos de los hallazgos encontrados fueron:• Falta de procedimientos escritos para la limpieza de equipos, áreas• No hay estudios de validación de limpieza

Para las agencias regulatorias (como por ej la FDA), es muy importante que todos los SOPs de limpieza estén validados. Ellas no establecen límites para la limpieza de los equipos, esto es responsabilidad de cada compañía. Los elaboradores deben establecer límites responsables para la validación de limpieza, en otras palabras, ellos deben establecer un nivel de limpieza para todo el equipamiento y asegurar que ese nivel es cumplido. Teniendo límites establecidos protegen al público de sustancias dañinas y salvaguardan a la compañía de problemas regulatorios y legales.

Puntos de muestreo

Al referirnos a los puntos de muestreo, podemos mencionar una variedad de ubicaciones o posiciones, pero siempre debemos pensar en aquellas difíciles de limpiar (Hard to clean).

Hard to clean

Los operadores son generalmente concientes de cuales son aquellas posiciones difíciles de limpiar, a veces como resultados provenientes de estudios anteriores sobre otros productos.

Estos puntos difíciles de limpiar pueden ser divididos en dos casos diferentes: • Las zonas del equipo que, si se contaminan, permitirán que el contaminante se distribuya uniformemente a lo largo del próximo lote. Estas zonas deberían estar limpias de manera de asegurar que no estaremos contaminando el lote del producto siguiente. • Sitios con potencialmente contaminables muy cercanos de la etapa final en el proceso de manufactura. Dada la proximidad de la etapa final en la elaboración, si estos sitios se contaminan por una inadecuada limpieza, el proceso no continuará lo suficiente como para que la contaminación se distribuya homogéneamente a lo largo del lote entero. Cuando esta situación ocurre la primera dosis del lote del producto siguiente podrá contener el contaminante.

Para determinar cuáles áreas son difíciles de limpiar, entreviste a los operadores encargados de efectuar la limpieza y examine cada pieza del equipo e identifique las ubicaciones o posiciones difíciles de limpiar. Algunos equipos requieren ser desarmados para alcanzar una limpieza adecuada.

Estos puntos de muestreo deben ser incluidos dentro del protocolo de validación de limpieza. Algunos ejemplos de estos puntos son: ejes y paletas de mezcladores, agujas de llenado, mangueras, cañerías, ensamble de juntas, etc.

Mapas de muestreo

Se pueden confeccionar mapas de ubicación de los puntos de muestreo, indicando donde las muestras deben ser tomadas y las posiciones Hard to clean, estos mapas luego son

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PROMOCIONES SOP's

CAPACITACIÓN

incluidos en los protocolos de validación de limpieza.Un método para esto puede ser: confeccionar un CAD (Computer Assisted Diagram) y en él se marcan las puntos a ser muestreados y el mismo es incluido dentro del protocolo de validación de limpieza.

Métodos de muestreo

Los métodos más utilizados son:• Muestreo por hisopado• Muestreo por enjuague

Pero además podemos mencionar otros como: muestreo con solventes de extracción y monitoreo en proceso. El uso de solventes es frecuente para equipos utilizados en síntesis química (APIs = Active Pharmaceutical Ingredients) para farmacéuticos. Consiste en adicionar una cantidad específica de un solvente al sistema y permitir la recirculación del mismo. Luego el solvente es analizado.

El caso de monitoreo en proceso, por ejemplo el testeo de conductividad del agua de lavado, puede ser de valor para monitoreo de rutina en producción.

Muestreo por hisopadoEn este método se utiliza un material para frotar una superficie y remover residuos. La combinación del frotado físico más la acción de disolución del solvente en el cual el hisopo está mojado remueve los residuos. Este tipo de muestreo es particularmente útil para ensayos donde tenemos la presencia de materiales insolubles.

Muestreo por enjuague:Este método supone colectar una muestra de la solución de lavado usado en la última etapa del enjuague del equipo o la aplicación de un enjuague adicional para validación.

Reproducibilidad del muestreo

Hay dos formas de asegurar reproducibilidad del tamaño de la muestra. Una es mediante el uso de un modelo, similar a un marco de pintura, el cual es colocado sobre el equipo para definir el área a ser hisopada. Aunque debemos tener en cuenta que el material residual puede ser absorbido dentro de estos modelos y pueden subsecuentemente ser liberados nuevamente en el equipo limpiado o en posteriores hisopados.

Otro método es desarrollar una técnica que especifique la superficie del área a hisopar (ej. 5 x 5 ó 10 x 10 cm) y entrenar al personal de muestreo para visualizar el área estimada.

Es importante recordar cuando usamos hisopos, los siguientes puntos:

La calidad de las muestras de hisopado es técnica dependiente, es por eso que el entrenamiento es muy importante

El material del hisopo debe ser cuidadosamente elegido para minimizar el potencial impacto sobre la muestra o el método analítico

El tamaño de la muestra debe ser cuidadosamente controlado para asegurar consistencia entre las muestras

Cuáles son las ventajas y desventajas de los métodos de muestreo?

Las ventajas van desde métodos económicos hasta métodos fáciles de usar. Las desventajas van desde métodos que son técnica dependiente a métodos que son invasivos. Por ejemplo:

Método

Ventajas Desventajas

Hisopado Remueve materiales Técnica dependiente

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insolubles.Es adaptable a una amplia variedad de superficiesEconómicoDa información relacionada con un área específicaPuede ser efectuado con el equipo seco o húmedo

No adecuado para ubicaciones de difícil accesoEs invasivoDebe determinarse el % de recuperaciónEl material del hisopo puede inhibir la recuperación o interferir con la s.a. a determinar

Enjuague Apropiado para áreas con superficies no accesiblesProduce resultados rápidosSon requeridas menos muestrasEs un método simplePermite muestrear sin desarmar el equipoRelativamente no invasivoNo es técnica dependienteAdaptable a monitoreo on line

Da un promedio de los contaminantes hallados en las áreas controladasEs imposible identificar la ubicación del contaminanteLos volúmenes pueden variarPuede requerir concentrar o extraerlas con solventes

Recuperación

La recuperación del material residual es un proceso incompleto a menos que el 100 % del residuo sobre el equipo sea removido mediante hisopado. El % de recuperación es determinado mediante carga o colocación de cantidades conocidas de residuos sobre pequeñas planchas de materiales los cuales son de la misma composición y terminación que las superficies que serán hisopadas (por ejemplo acero inoxidable 316L).

NO HAY MÉTODO PERFECTO

Una combinación de los métodos anteriores es requerido para un muestreo ideal.

Por último quiero dejarles un concepto que en mi opinión es sumamente importante y está relacionado a la Validación, pero altamente aplicable al clearing:

Dígale al Operador que Ud. está validando el procedimiento, no su performance, que no sufra, que solamente se encargue de respetar los pasos, ni más ni menos.

  Monitoreo ambiental en elaboraciones NO estériles

Según la Disposición 2819/2004 del ANMAT, debe existir un procedimiento normatizado y sus registros asociados para el monitoreo ambiental.

Haciendo foco en la importancia de la contaminación cruzada y microbiológica durante la producción, las áreas donde se elaboran productos susceptibles de ser contaminados deberían tener un monitoreo ambiental periódico (por ejemplo: control microbiológico de aire, superficies de pisos y paredes y conteo de partículas).

Si bien las Agencias Regulatorias no tienen requerimientos publicados para un programa de monitoreo ambiental para la elaboración de productos no estériles, dada la importancia de disponer de áreas de elaboración controladas, pensamos que es vital definir requerimientos mínimos de monitoreo ambiental.

A continuación vamos a intentar establecer algunos requerimientos básicos a considerar, estos lineamientos deberían ser revisados por cada Laboratorio, en función de las exigencias particulares.

Requerimientos:

La Planta debería definir y documentar cuales son las áreas críticas (impacto directo sobre la calidad del producto) y no críticas. Las áreas No críticas deberían ser monitoreadas por lo menos con partículas viables.

 

Debería haber un programa para el monitoreo del medio ambiente en las áreas críticas conteniendo lo siguiente:

Monitoreo de Partículas viables de rutina Monitoreo de Temperatura y Humedad Monitoreo del Diferencial de presión (DP) entre áreas Monitoreo de Flujo de aire modelos y/o dirección Evaluación periódica de los datos El establecimiento de niveles de alerta y niveles de acción

Cualquier sistema de monitoreo electrónico usado debe estar validado. Excursiones de los requerimientos establecidos deben ser investigados a través

del sistema de manejo de desvíos.

Monitoreo de partículas viables: Desarrollo de un SOP específico de muestreo, basado sobre la información para

justificar, documentar y manejar efectivamente los siguientes detalles: o Cómo muestrear el área (superficies, aire, materiales a usar, lugar de

muestreo, frecuencia de muestreo, etc.) o Manejo de muestras y ensayos (incluyendo el envío de laboratorios

contratados) o Establecimiento de niveles de alerta y de acción, donde existen

requerimientos compendiados, estos deben ser tomados como valores máximos, en otro caso los niveles son determinados sobre la base de la evaluación de resultados históricos

o Investigación de desvíos o Caracterización de los microorganismo aislados durante una

investigación de nivel de acción, realizar un barrido para anual para identificar flora microbiana

o Seguimiento y manejo de tendencias de datos de monitoreo ambiental El personal designado para manejar y supervisar el programa de monitoreo

ambiental debería estar adecuadamente calificado. Los lugares de muestreo deberían ser elegidos para tener resultados

representativos de los niveles microbiológicos en las áreas de producción donde el producto es susceptible de contaminarse microbiológicamente. Considerar entre otras cosas lo siguiente:

o Sitios donde es más probable tener una contaminación microbiana durante la producción actual

o Sitios que representan las áreas más inaccesibles o difíciles para limpiar, sanitizar o desinfectar.

También deberíamos considerar dentro del plan de monitoreo las áreas que no contactan con producto, como por ejemplo:

o Áreas de piso que son difíciles de secar, que no drenan completamente o Áreas directamente bajo ingreso o retorno de aire (ductos) o Áreas horizontales o superiores al nivel de trabajo (por ej. Estanterías)

Los procedimientos del site deben incluir una lista y el layout de las posiciones a ser muestreadas con el suficiente detalle para permitir un muestreo reproducible.

Las muestras deberían ser analizadas para el conteo total en placa y conteo de hongos y levaduras a través o por medio del uso de medios adecuados para soportar ambos con distintas condiciones de incubación o mediante muestreo separado.  Los microorganismos aislados en zonas críticas deberían ser identificados. En las zonas no críticas, se identifican si el recuento observado está fuera de los límites especificados.

El equipamiento utilizado para colectar datos de monitoreo ambiental debe estar calificado y calibrado de acuerdo a los SOPs de calificación y calibración de equipos.

Monitoreo de Temperatura y Humedad Cada Planta debe establecer rangos operativos y niveles de alarma para la

temperatura y la humedad en proceso y áreas de almacenamiento basados en los requerimientos del producto / proceso.

Diferencial de Presión Cada Planta debe definir requerimientos para los DP a través del análisis de

riesgo y luego monitorear y documentar el DP en las áreas donde sea requerido. Los requerimientos incluyen:

o Especificación definida para DP (presiones diferenciales)

o Establecer P positiva o negativa de acuerdo a protección del producto o contención del mismo

o Establecer la frecuencia de monitoreo y/o registro de DP Seguimiento y manejo de tendencias (Trending) Los datos deberían se revisados a intervalos regulares, como mínimo

anualmente, para observar cualquier tendencia. Los resultados de la evaluación deben ser incluidos en un informe.

Manejo de los desvíos y/o resultados fuera de especificaciones (OOS) Cada Planta debe disponer de un SOP para el manejo de estas situaciones.

Los siguientes aspectos son esenciales en la investigación de la falta de cumplimiento de los límites microbiológicos:

o Chequear si el límite de partículas está excedido o Verificar si se ha excedido el límite de recuento de microorganismos en

superficies o Chequear si los procedimientos de cambio de ropa se siguen

correctamente o Verificar si el sistema de filtración de aire funciona adecuadamente

Para asegurarse que las acciones correctivas funcionan correctamente es apropiado incrementar el monitoreo.

Revisión de datos durante el BRR Cualquier dato anómalo de los anteriormente mencionados puede tener influencia

en la decisión final de liberación del lote en proceso. Debe ser realizada una investigación y la evaluación del riesgo correspondiente.

Por último quiero dejarles estas 3 preguntas para que Ud. las use a modo de autoinspección y pueda evaluar como se encuentra su sistema de calidad en lo que respecta a este tema:¿Tiene sus áreas clasificadas y calificadas?¿Dispone de un plan de monitoreo ambiental en ejecución?¿Evalúa resultados OOS y la tendencia de los datos de monitoreo y los considera en la actividad de liberación de lotes de producto terminado?

Espero les haya resultado interesante, hasta la próxima.

  Manejo del cambio: fomentar imparcialidad, flexibilidad e innovación

Para sobrevivir en el mundo cambiante de hoy en día se require una cultura que fomente la innovación y disponga de un ambiente en el que se guía a la gente. Existen tres pasos principales para crear una cultura a favor de un ambiente que fomenta la innovación:

Desarrollar una manera de pensar enfocada en las posibilidades Entrenar e incitar comportamientos de guía-confortador-participante Comprender los pasos para la ejecución efectiva del cambio

Es esencial que todos en la empresa piensen de una manera enfocada en las posibilidades y busquen las ventajas que tienen todas las ideas, sin importar lo extrañas que parezcan ni de donde vengan. Sobre todo, es importante que los líderes demuestren la manera de pensar y que pongan atención especial a sus comportamientos de crítico frente a guía (*).

(*)Crítico: se concentra en los defectos y en los problemas, identifica barreras, destroza ideas, escucha para poder criticar y juzgar, interrumpe, se detiene en conversar pequeñeces, juzga al expositor, castigas las ideas extrañas y los fracasos.Guia: se enfoca en los resultados deseados, busca la manera de hacer que las cosas funcionen, encuentra las pepitas de oro en las ideas, escucha para comprender y conversar, permite el tiempo necesario para discutir las ideas plenamente, es considerado con los demás y con sus puntos de vista, incita a las personas a formular nuevas ideas y arriesgarse.

Para la mayoría de los directores, supervisores y líderes de equipos, los comportamientos de críticos son más normales que los de guía. Por lo tanto, generalmente es necesario

 

ayudar a la gente a aprender nuevas habilidades de guía–confortador–participante mediante entrenamiento y estímulo. A continuación se describen varias maneras en que puede ayudar a los demás a mejorar sus habilidades como guías.

1. Ponga el ejemplo y cerciórese de buscar siempre las posibilidades en una idea. Suspenda su juicio y vea más allá de lo obvio.

2. Haga observaciones constructivas de una manera confortadora y atenta cuando observe que la persona está actuando como crítico y déle aliento cuando esté actuando como guía.

3. Establezca normas de procedimiento para las reuniones y sesiones para inspirar ideas. Establezca procedimientos para esperar a juzgar y evaluar hasta después de que la persona termine con la porción de producción de ideas.

4. Coloque letreros u otros recordatorios en las paredes, escritorios, etc. para recordarle a la gente que abra su mente a las ideas nuevas, que piense en posibilidades y que sean guías en lugar de críticos.

5. Sostenga conversaciones en grupo acerca de los tipos de comportamiento que son más efectivos para estimular nuevas ideas.

Reproducido de SENN-DELANY Leadership Consulting Group

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