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BRAF:
MÁS ALLÁ DEL
TRATAMIENTO DEL
MELANOMA MALIGNO
Juan Carlos Torrego García
Oncología Médica. H.U. Río Hortega. Valladolid
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INTRODUCCIÓN
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INTRODUCCIÓN
1.- Concepto BRAF
2.- Importancia BRAF
3.- BRAF en distintos tumores
4.- Fármacos antiBRAF
5.- Mecanismos de resistencia
6.- Conclusiones
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….FAMILIA RAF QUINASA….
Rahman et al. Exper and Mol Path 2014. B-Raf mutation: A key player in molecular biology of cancer
A-RAF
B-RAF
C-RAF
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…. y BRAF….
Rahman et al. Exper and Mol Path 2014. B-Raf mutation: A key player in molecular biology of cancer
A-RAF
B-RAF
C-RAF
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….B-RAF
Rahman et al. Clin Reviews in Oncology/Hematology 2014. BRAF inhibitors: From laboratory to CT
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•FRECUENCIA
•CARACTERÍSTICAS PROPIAS
•IMPLICACIONES TERAPEÚTICAS
Importancia BRAF en Cáncer
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Davies et al. Nature 2002. Mutations of the Braf gene in human cancer
Mutaciones BRAF en Cáncer
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Mutaciones BRAF en Cáncer
TIPO TUMORAL % (Aprox.)
TODOS 7-8%
MELANOMA 40-60%
TIROIDES (Papilar) 45%
COLORECTAL 5-15%
OVARIO (Seroso bajo grado/border line)
35%
SNC (Astrocitomas pilocíticos) 60-80%
PULMÓN NO MICROCÍTICO 1-3%
HEPATO/BILIAR 0-22% (pocos estudios)
LEUCEMIA CÉLULAS PELUDAS 100% (pocos estudios)
Pakneshan et al. Pathology 2013. Clinicopathological relevance of BRAF mutations in human cancer
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Mutaciones BRAF en Cáncer
TIPO TUMORAL % (Aprox.)
TODOS 7-8%
MELANOMA 40-60%
TIROIDES (Papilar) 45%
COLORECTAL 5-15%
OVARIO (Seroso bajo grado/border line)
35%
SNC (Astrocitomas pilocíticos) 60-80%
PULMÓN NO MICROCÍTICO 1-3%
HEPATO/BILIAR 0-22% (pocos estudios)
LEUCEMIA CÉLULAS PELUDAS 100% (pocos estudios)
Pakneshan et al. Pathology 2013. Clinicopathological relevance of BRAF mutations in human cancer
TIPO MUTACIÓN
V600E / V600K
V600E
V600E
V600E
V600E / KIAA1549 / BRAFins598T
V600E / G469A
V600E
V600E
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Inhibidores BRAF
FÁRMACO TIPO DIANA TIPO EC
VEMURAFENIB I V600E / BRAFWT / CRAF Melanoma III
DABRAFENIB I V600E / BRAFWT / CRAF Melanoma III
LGX 818 I V600E Melanoma I
PLX4720 I V600E / BRAFWT / CRAF Preclinical
SB-590885 I V600E / BRAFWT / CRAF Preclinical
SORAFENIB II V600E / BRAFWT / CRAF RET/cKIT/VEGF/FGF/Flt3
Hepatocarcinoma Renal Tiroides
III III III
REGORAFENIB II V600E / BRAFWT / CRAF RET/KIT/VEGF/FGF/PDFG
Colorectal GIST
III III
XL-281 II V600E / BRAFWT / CRAF Colorectal I/II
RAF265 II V600E / BRAFWT / CRAF Ckit/VEGF/PDGF
Melanoma II
ARQ736 ¿? V600E / BRAFWT / CRAF Sólidos I
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Inhibidores BRAF
FÁRMACO TIPO DIANA TIPO EC
VEMURAFENIB I V600E / BRAFWT / CRAF Melanoma III
DABRAFENIB I V600E / BRAFWT / CRAF Melanoma III
LGX 818 I V600E Melanoma I
PLX4720 I V600E / BRAFWT / CRAF Preclinical
SB-590885 I V600E / BRAFWT / CRAF Preclinical
SORAFENIB II V600E / BRAFWT / CRAF RET/cKIT/VEGF/FGF/Flt3
Hepatocarcinoma Renal Tiroides
III III III
REGORAFENIB II V600E / BRAFWT / CRAF RET/KIT/VEGF/FGF/PDFG
Colorectal GIST
III III
XL-281 II V600E / BRAFWT / CRAF Colorectal I/II
RAF265 II V600E / BRAFWT / CRAF Ckit/VEGF/PDGF
Melanoma II
ARQ736 ¿? V600E / BRAFWT / CRAF Sólidos I
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Mutaciones BRAF en Cáncer
TIPO TUMORAL % (Aprox.)
TODOS 7-8%
MELANOMA 40-60%
TIROIDES (Papilar) 45%
COLORECTAL 5-15%
OVARIO (Seroso bajo grado/border line)
35%
SNC (Astrocitomas pilocíticos) 60-80%
PULMÓN NO MICROCÍTICO 1-3%
HEPATO/BILIAR 0-22% (pocos estudios)
LEUCEMIA CÉLULAS PELUDAS 100% (pocos estudios)
Pakneshan et al. Pathology 2013. Clinicopathological relevance of BRAF mutations in human cancer
TIPO MUTACIÓN
V600E / V600K
V600E
V600E
V600E
V600E / KIAA1549 / BRAFins598T
V600E / G469A
V600E
V600E
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Mutaciones BRAF en Cáncer
TIPO TUMORAL % (Aprox.)
TODOS 7-8%
MELANOMA 40-60%
TIROIDES (Papilar) 45%
COLORECTAL 5-15%
OVARIO (Seroso bajo grado/border line)
35%
SNC (Astrocitomas pilocíticos) 60-80%
PULMÓN NO MICROCÍTICO 1-3%
HEPATO/BILIAR 0-22% (pocos estudios)
LEUCEMIA CÉLULAS PELUDAS 100% (pocos estudios)
Pakneshan et al. Pathology 2013. Clinicopathological relevance of BRAF mutations in human cancer
TIPO MUTACIÓN
V600E / V600K
V600E
V600E
V600E
V600E / KIAA1549 / BRAFins598T
V600E / G469A
V600E
V600E
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BRAF y MELANOMA
•INCIDENCIA: 40-60%
•TIPO MUTACIÓN:
- V600E: 65-75%
- V600K: 20-30%
- Otras: 5%
• CLÍNICO/AP:
- Exposición intermitente al sol > crónica
- Edades más jóvenes < 55 años
- Cutáneo (40-60%) > Mucosas (7%) > Uveal (0%)
- Tronco (60-65%) > Extremidades -CyC (45-50%) > Mano/pie (28%)
- Extensión superficial (63%), nodular (50%), léntigo maligno
(20%), lentiginoso acral (13%).
- AP: Engrosamiento epidermis-incremento melanocitos intra-
epidérmicos, mayor pigmentación, mayor infiltración linfocitaria
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Long et al. JCO 2011. Prognostic and clinicopathologic associations of BRAF in metastatic melanoma
BRAF y MELANOMA
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BRAF y MELANOMA
Long et al. JCO 2011. Prognostic and clinicopathologic associations of BRAF in metastatic melanoma
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RAF
MEK
RTK
ERK
RAS
BRAF y MELANOMA
Vemurafenib Dabrafenib
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BRAF Y MELANOMA: VEMURAFENIB
Mc Arthur et al. Lancet Oncol 2014. Safety and efficacy vemurafenib in BRAF V600E and BRAF
V600K mutation positive melanoma (BRIM3): a extended follow-up of a phase III study
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BRAF Y MELANOMA: VEMURAFENIB
Mc Arthur et al. Lancet Oncol 2014. Safety and efficacy vemurafenib in BRAF V600E and BRAF
V600K mutation positive melanoma (BRIM3): a extended follow-up of a phase III study
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BRAF V600E BRAF V600K
Dacarbazine Vemurafenib Dacarbazine Vemurafenib
Median OS
(months)
10.0
(95% CI: 8.0, 14.0)
13.3
(95% CI:11.9, 14.9)
7.6
(95% CI: 6.1, 16.6)
14.5
(95% CI: 11.2, NA)
Median
PFS
(months)
1.6 6.9 1.7 5.9
Best ORR
(%)
11 59 4 45
OS, overall survival; PFS, progression-free survival; ORR, overall response rate; NA, not available (cannot be reliably estimated).
BRAF Y MELANOMA: VEMURAFENIB
Mc Arthur et al. Lancet Oncol 2014. Safety and efficacy vemurafenib in BRAF V600E and BRAF
V600K mutation positive melanoma (BRIM3): a extended follow-up of a phase III study
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BRAF Y MELANOMA: DABRAFENIB
Hauschild et al. Lancet 2012. ASCO 2013. Dabrafenib in BRAF-mutated metastasic melanoma: a phase III RCT
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BRAF y MELANOMA
Chapman et al. NEJM 2011. Improved survival with vemurafenib in melanoma BRAFV600E mutation
Hauschild et al. Lancet 2012. Dabrafenib in BRAF-mutated metastasic melanoma: a phase III RCT
Vemurafenib
Dafrafenib
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RAF
MEK
RTK
ERK
RAS
BRAF y MELANOMA
Vemurafenib Dabrafenib
Trametinib
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BRAF Y MELANOMA: DABRAFENIB+TRAMETINIB
Flaherty et al.NEJM 2012.Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma BRAF V600 Mutated
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BRAF Y MELANOMA: DABRAFENIB+TRAMETINIB
Daud A Oral Presentation SMR 2013
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TOXICIDAD: VEMURAFENIB
Chapman et al. NEJM 2011. Improved survival with vemurafenib in melanoma BRAFV600E mutation
Vemurafenib, n=337 Dacarbazine, n=287
Adverse events All Grade 3 Grade ≥4 All Grade 3 Grade ≥4
Arthralgia 56 6 – 4 1 –
Rash 41 9 – 2 – –
Fatigue 46 3 – 35 2 –
Photosensitivity 41 4 – 5 – –
LFTs 26 10 1 6 2 –
Cutaneous SCC 19 19 – <1 <1 –
Keratoacanthoma 11 10 – <1 <1 –
Skin papilloma 28 <1 – <1 <1 –
Nausea 38 2 – 45 2 –
Neutropenia <1 – <1 12 6 3
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TOXICIDAD: DABRAFENIB
Hauschild et al. Lancet 2012. ASCO 2013. Dabrafenib in BRAF-mutated metastasic melanoma: a phase III RCT
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TOXICIDAD: DABRAFENIB+TRAMETINIB
Flaherty et al.NEJM 2012.Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma BRAF V600 Mutated
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TOXICIDAD
Anforth et al. The Lancet Oncology 2013. Cutaneous toxicities of RAF inhibitors
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BRAF y CA. TIROIDES
•INCIDENCIA: 45% en Carcinoma Papilar Tiroideo (CPT)
•TIPO MUTACIÓN: V600E (posible papel iniciador en CPT)
•DIAGNÓSTICO:
- DD con patología benigna / otros carcinomas. Valor marginal (sobre PAAF…)
- Tall cell variante > convencional > variante folicular
- AP: Crecimiento infiltrativo, cels. eosinofílicas, no encapsulados
- Extensión extratiroidea, afectación ganglionar, TNM más avanzado
- Mayor riesgo persistencia/recurrencia
•PRONÓSTICO: “Should be considered a poor prognostic marker”
•PREDICTIVO: - Sugiere peor respuesta a radioIo (pérdida de captación)
- NO valor predictivo de respuesta a terapias biológicas
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BRAF y CA. TIROIDES
Kim et al. Cancer 2012. The association of the BRAF(V600E) mutation with prognostic factors and
poor clinical outcome in papillary thyroid cancer: a meta-analysis.
Invasión extratiroidea Afectación ganglionar
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BRAF y CA. TIROIDES
Kim et al. Cancer 2012. The association of the BRAF(V600E) mutation with prognostic factors and
poor clinical outcome in papillary thyroid cancer: a meta-analysis.
TNM avanzado Persistencia/recurrencia
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BRAF y CA. TIROIDES
Kim et al. Cancer 2012. The association of the BRAF(V600E) mutation with prognostic factors and
poor clinical outcome in papillary thyroid cancer: a meta-analysis.
TNM avanzado Persistencia/recurrencia
Conclusion: “….BRAF mutation V600E should be
considered as a poor prognostic marker in CPT”
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BRAF y CA. TIROIDES
Brose et al. The Lancet Oncol 2014. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or
metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial
“Progression-free
survival improved in
all prespecified
clinical and genetic
biomarker
subgroups,
irrespective of
mutation
status”
DECISION Trial SLP
SORAFENIB 10,8 meses
PLACEBO 5,8 meses
HR:0,59 (0,45-0,76) p><0,0001
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BRAF y CA. COLORECTAL
•INCIDENCIA: 5%-15%
•TIPO MUTACIÓN: V600E
•CLÍNICA/AP:
- Vía alternativa tumorogénesis: activación aberrante MAPK
- metilación CIMP (CpG), metilación MLH1, MSI+ (DD con Sdr. Lynch)
- Adenoma serrado
- Sexo femenino, >60 años, colon proximal.
- TNM más avanzado, grado III, histología mucinosa.
•PRONÓSTICO: “Could be used to supplement standard clinical and pathologìcal
staging and could be considered as a poor prognostic marker CCR”
•PREDICTIVO: NO concluyente
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BRAF y CA. COLORECTAL
Chen et al. PlosOne 2014. BRAFV600E Mutation and Its Association with Clinicopathological
Features of Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis
Estadios
Grado
Mucinosos
Proximal
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BRAF y CA. COLORECTAL
Chen et al. PlosOne 2014. BRAFV600E Mutation and Its Association with Clinicopathological
Features of Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis
MLH1+
CIMP+
MSI+
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BRAF y CA. COLORECTAL
Chen et al. PlosOne 2014. BRAFV600E Mutation and Its Association with Clinicopathological
Features of Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis
MLH1+
CIMP+
MSI+
Conclusion: ”Could be used to supplement standard clinical
and pathologìcal staging and could be considered as a poor
prognostic marker CCR”
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BRAF y CA. COLORECTAL
Bokemeyer el al. Eur J Cancer 2012. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for
KRAS wild-type metastati colorectal cancer: pooled analysis of CRYSTAL and OPUS random trials
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BRAF y CA. COLORECTAL
Bokemeyer el al. Eur J Cancer 2012. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for
KRAS wild-type metastati colorectal cancer: pooled analysis of CRYSTAL and OPUS random trials
Conclusion: “BRAF mutation does not appear to be a
predictive biomarker in this setting, but is a marker of poor
prognosis”
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BRAF y CA. COLORECTAL
Bokemeyer el al. Eur J Cancer 2012. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for
KRAS wild-type metastati colorectal cancer: pooled analysis of CRYSTAL and OPUS random trials
Conclusion: “BRAF mutation does not appear to be a
predictive biomarker in this setting, but is a marker of poor
prognosis”
![Page 46: BRAF: MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL …basesbiologicascancer.com/wp-content/uploads/2014/05/...MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL MELANOMA MALIGNO Juan Carlos Torrego García Oncología](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022022618/5bab6a8e09d3f27d588c080d/html5/thumbnails/46.jpg)
BRAF y CA. COLORECTAL
Bokemeyer el al. Eur J Cancer 2012. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for
KRAS wild-type metastati colorectal cancer: pooled analysis of CRYSTAL and OPUS random trials
Conclusion: “BRAF mutation does not appear to be a
predictive biomarker in this setting, but is a marker of poor
prognosis”
![Page 47: BRAF: MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL …basesbiologicascancer.com/wp-content/uploads/2014/05/...MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL MELANOMA MALIGNO Juan Carlos Torrego García Oncología](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022022618/5bab6a8e09d3f27d588c080d/html5/thumbnails/47.jpg)
BRAF y CA. COLORECTAL
Bokemeyer el al. Eur J Cancer 2012. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for
KRAS wild-type metastati colorectal cancer: pooled analysis of CRYSTAL and OPUS random trials
Conclusion: “BRAF mutation does not appear to be a
predictive biomarker in this setting, but is a marker of poor
prognosis”
![Page 48: BRAF: MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL …basesbiologicascancer.com/wp-content/uploads/2014/05/...MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL MELANOMA MALIGNO Juan Carlos Torrego García Oncología](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022022618/5bab6a8e09d3f27d588c080d/html5/thumbnails/48.jpg)
BRAF y CA. COLORECTAL
Grothet et al. Lancet 2013. “Regorafenib monotherapy for previously treated metastaticcolorectal cancer
(CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial”
“….. status
bRAF¿?”
CORRECT Trial SG
REGORAFENIB 6,4 meses
PLACEBO 5 meses
HR:0,77 (0,64-0,94) P=0,0052
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BRAF y OTROS TUMORES
Pakneshan et al. Pathology 2013. Clinicopathological relevance of BRAF mutations in human cancer
TIPO
TUMORAL
% TIPO
MUTACIÓN
CARACTERÍSTICAS
OVARIO 35% V600E - Serosos bajo grado / borderline - Parece estadios más iniciales (mejor pronóstico?)
SNC 60-80% KIAA1549 – BRAF / V600E / BRAFins598T
- Astrocitomas pilocíticos - Específica - DD astrocitomas pilocíticos vs otros astrocitomas de bajo grado
PULMÓN
NO
MICROCÍTICO
1-3% V600E / G649A - Mayoría adenocarcinomas - Excluyente con mutEGFR - V600E parece asociado a mujeres, agresivo, no tabaco
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MECANISMOS DE RESISTENCIA
RAF
MEK
RTK
ERK
RAS
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RAF
MEK
RTK
ERK
RAS
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Vemurafenib Dabrafenib
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RAF
MEK
RTK
ERK
RAS
RTK
ERK DEPENDIENTE ERK INDEPENDIENTE
MECANISMOS DE RESISTENCIA
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Pakneshan. Pathology 2013. Clinicopathological relevance of BRAF mutations in human cancer
ERK DEPENDIENTE ERK INDEPENDIENTE
MECANISMOS DE RESISTENCIA
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Pakneshan. Pathology 2013. Clinicopathological relevance of BRAF mutations in human cancer
April et al. Clin Can Research 2013. BRAF in Melanoma: Current Strategies and Future Directions
Pritchard et al Clin Can Res 2013. Molecular pathways: MAPK pathway mutations and drug resistance
2
3
4
5
0
8
1
9
7
6
4
3
2
1
Mutación NRAS
Amplificacion
/splicing BRAF
Amplificación /
mutación CRAF
Mutación MEK
Sobrexpresión
CyclinD / COT
Sobreexpresión
PDGFR/HER
Sobreexpresión
IGF-R1
MutPTEN/PI3K
+PGC1alfa mitoc.
Sobreexpresión
HGF
9
8
7
6
0
MECANISMOS DE RESISTENCIA
5
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MECANISMOS DE RESISTENCIA
Trunzer et al. JCO 2013. Pharmacodynamic effects and mechanisms of resistance to vemurafenib in
patients with metastasic melanoma
![Page 56: BRAF: MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL …basesbiologicascancer.com/wp-content/uploads/2014/05/...MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL MELANOMA MALIGNO Juan Carlos Torrego García Oncología](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022022618/5bab6a8e09d3f27d588c080d/html5/thumbnails/56.jpg)
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Straussman et al. Nature 2012. Tumor microenvironment induces innate RAF-inhibitor
resistance through HGF secretion
![Page 57: BRAF: MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL …basesbiologicascancer.com/wp-content/uploads/2014/05/...MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL MELANOMA MALIGNO Juan Carlos Torrego García Oncología](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022022618/5bab6a8e09d3f27d588c080d/html5/thumbnails/57.jpg)
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Corcoran et al. Oncotarget 2011. Potential therapeutic strategies to overcome acquired resistance to
BRAF or MEK inhibitors in BRAF mutant cancers
![Page 58: BRAF: MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL …basesbiologicascancer.com/wp-content/uploads/2014/05/...MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL MELANOMA MALIGNO Juan Carlos Torrego García Oncología](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022022618/5bab6a8e09d3f27d588c080d/html5/thumbnails/58.jpg)
April et al. Clin Can Research 2013. BRAF in Melanoma: Current Strategies and Future Directions.
Inhibidores BRAF
![Page 59: BRAF: MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL …basesbiologicascancer.com/wp-content/uploads/2014/05/...MÁS ALLÁ DEL TRATAMIENTO DEL MELANOMA MALIGNO Juan Carlos Torrego García Oncología](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022022618/5bab6a8e09d3f27d588c080d/html5/thumbnails/59.jpg)
CONCLUSIONES
TIPO TUMORAL CLÍNICO-PATOLÓGICAS
PRONÓSTICO PREDICTIVO
MELANOMA No (edad) No Sí
TIROIDES PAPILAR Sí Sí No
COLORECTAL Sí Sí No (¿?)
1.- Frecuencia global: 7-8% 2.- Importancia variable según tipo tumoral 3.- Influye características AP/clínicas ciertos tumores: papilar tiroides, colorectal. 4.- Valor pronóstico desfavorable en papilar tiroides y colorectal. 5.- Valor predictivo en melanoma frente a inhBRAF (colorectal¿?) 6.- “Basket trials”, muestras AP…
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¡¡MUCHAS GRACIAS!!