Buenos Aire, Argentina, Marzo 2012 Dosimetría Interna en la … · • Series de imágenes...
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Dosimetriacutea Interna en la terapia de TNE
Leonel A Torres Aroche
Centro de Investigaciones Cliacutenicas
Habana Cuba
Curso Regional
Terapias en Medicina Nuclear Proyecto RLA0063 ARCAL CIX
Buenos Aire Argentina Marzo 2012
111-In DOTATOC
1h 3h 24h 48h
Dosimetriacutea Interna en la terapia con Peacuteptidos marcados con 90Y y 177Lu
Dosimetriacutea Interna en la terapia con 131I-MIBG
CONTENIDO
90Y-PRRT 177Lu-PRRT
No- de ciclos
Aciclo A total
Interv Tiempo
(sem)
No- de ciclos
Aciclo A total
Interv Tiempo
(sem)
4 0925-185-
278-37 GBqm2 up to 32 GBq 6-9 4 37-74 GBq 222-296 GBq 6-10
3 111-259 GBq 6-9 4 52-74 GBq 222-296 GBq 8-12
2 296-555 GBq 6-9 4-7 37-52 GBq 8-12
ge 4 39-89 GBqm2
61 13 GBqm2
6
4 185 GBq 74 GBq 6
ESQUEMAS TERAPEUTICOS 90Y- amp 177Lu-PRRT
Sin embargo los resultados de evaluaciones dosimeacutetricas han sido seriamente
consideradas y tenidas en cuenta para planeacioacuten de la terapia debido a la
ocurrencia de efectos adversos serios Esto ha permitido recopilar y mejorar la
informacioacuten dosimeacutetrica para futuras terapias
Todos estos esquemas son empiricos basados
fundamentalmente en actividad estandard
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
VARIABILIAD DE LAS DOSIS MEDIAS ENTRE PACIENTES
Dosis Absorbida 90Y-DOTATOC (mGyMBq)
0
2
4
6
8
10
12
14
Kidneys Liver Spleen RM UBladder TB
mG
yM
Bq
Valores Medios ndash Autores Diferentes
LAS TERAPIAS DEBEN SER PERSONALIZADAS
Para optimizar la relacioacuten
riesgos vs beneficios
Dosis a los rintildeones vs actividad
0
10
20
30
40
50
5 10 15 20 25 30
Actividad Cumulativa (GBq)
DO
SiS
(G
y)
Efecto
esperado por
una misma
actividad
0
10
20
30
40
50
5 10 15 20 25 30
Actividad Cumulativa (GBq)
DO
SIS
(G
y)
pacietes con factores de riesgo
pacietes sin factores de riesgo
AUSENCIA DE OPTIMIZACIOacuteN
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIS MEDIA ACTIVIDAD
(06-56)
90Y-DOTATOC 177Lu-DOTATATE
Dosis Actividad _GyGBq
0 1 2 3 4 5 6 1
RM
kidneys
liver
spleen
testes
ubladder
TB
Los rintildeones son los oacuterganos criticos
principales a pesar de l proteccioacuten
renal (reduccioacuten entre 25 - 65)
(2-42)
Dosis relativamente baja a meacutedula roja
(MR)
Para ambos radiopeptidos
Gran variabilidad en dosis a tumor Tumours GyGBq
Rintildeones 27 Gy con proteccioacuten MR 04 Gy
Usualmente para una actividad aumulada de 11 GBq
Caracteriacutesticas principales
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
A(t) para todos los organos fuentes
Dosis media Distribucioacuten de dosis
1 h 3 h 24 h 48 h
111In-DOTATOC
BIOCINETICADosimetriacutea dePeacuteptidos
Bazo rintildeones hiacutegado (testiculos)
+ CE vejiga Urinaria MOhellip
METODOS
bull Imaacutegen de transmision para correccioacuten de
atenuacioacuten
bull Series de imaacutegenes gammagraacuteficas de CE
SPECT etc
bullEmpleo de TAC para estimaciones de masa
Organos fuentes principales
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
COLECCION DE ORINA
A en la vejiga urinaria
(u bladder dynamic model MIRD 14)
A eliminda por orina
BIOCINETICA ELIMINACION DE LOS PEPTIDOS
Dosis significativa a
VUrinaria
ELIMINACION POR ORINA Significativa y
Rapida
KIDNEYhellip
A (
)
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40 50 hours
AcM-Zevalin
Peptidos
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Ared
marrow
BIOCINETICA ACLARAMIENTO SANGUINEO
Ablood
01
1
10
100
0 50 100 150 200 250 hours
A (
)
in t
he
blo
od
MoAbs
Aclaramiento Sanguiacuteneo (Biologica)
Modelo aceptado
ARM mRM
mSangre
x = f ASangre x
peptides f ~ 1 (MoAbs f ~ 03)
Forrer F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009
NDblood NDRM
peptides
Dosis baja a MOsea
ND peptides ~ 02 h
ND MoAbs ~ 25 h 90Y
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Esser et al EJNMMI 2006 1346-51
DOTATOC o DOTATATE
Comparacioacuten de tiempos de Residencia de 177Lu-peptidos
Bodei et al J Endocrinol Invest 2008 360-9
para DOTATATE Mayor dosis a tumor pero tambieacuten mayor dosis renal
Debido a la alta dosis en tumor el 177Lu parece mas conveniente para marcar el DOTATATE
Debido a las alta dosiss renales 90Y parece mas conveniente para marcar el DOTATOC
SELECCIOacuteN DEL PEPTIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
MIRD 17 Bolch et al JNM 199911S-36S
CALCULO DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
Mejorar la exactitud
Dosimetria Estandard
Dosis Media
macroscopic approach
Distrib de dosis a
nivel de voxel
Dosimetriacutea de Voxel
Voxel fuente
D(voxel
k)
hvoxelhS(voxelkvoxelh)
Formalismo MIRD
MC kernels etc
Distribution de Actividad
Distribuciones de Dosis a nivel de voxel
Svoxel Voxel dosimetriacutea
ESTIMACION DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
HDV hellip
Infraestructurahellip
Datos Anatoacutemicos -
TAC
Simulaciones
directas x MC
0
20
40
60
80
100
50 70 85 95 100
Dose
Vo
l factible
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
La variacioacuten de la captacioacuten en tumor y organos normales con el nuacutemero de
ciclos puede ser evaluada
Las caracteriacutesticas fiacutesicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF posibilitando evaluar su
respuestatoxicidad
imaging 177Lu Coleccion Imag177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA) Trieste 2010
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Dosimetriacutea Interna en la terapia con Peacuteptidos marcados con 90Y y 177Lu
Dosimetriacutea Interna en la terapia con 131I-MIBG
CONTENIDO
90Y-PRRT 177Lu-PRRT
No- de ciclos
Aciclo A total
Interv Tiempo
(sem)
No- de ciclos
Aciclo A total
Interv Tiempo
(sem)
4 0925-185-
278-37 GBqm2 up to 32 GBq 6-9 4 37-74 GBq 222-296 GBq 6-10
3 111-259 GBq 6-9 4 52-74 GBq 222-296 GBq 8-12
2 296-555 GBq 6-9 4-7 37-52 GBq 8-12
ge 4 39-89 GBqm2
61 13 GBqm2
6
4 185 GBq 74 GBq 6
ESQUEMAS TERAPEUTICOS 90Y- amp 177Lu-PRRT
Sin embargo los resultados de evaluaciones dosimeacutetricas han sido seriamente
consideradas y tenidas en cuenta para planeacioacuten de la terapia debido a la
ocurrencia de efectos adversos serios Esto ha permitido recopilar y mejorar la
informacioacuten dosimeacutetrica para futuras terapias
Todos estos esquemas son empiricos basados
fundamentalmente en actividad estandard
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
VARIABILIAD DE LAS DOSIS MEDIAS ENTRE PACIENTES
Dosis Absorbida 90Y-DOTATOC (mGyMBq)
0
2
4
6
8
10
12
14
Kidneys Liver Spleen RM UBladder TB
mG
yM
Bq
Valores Medios ndash Autores Diferentes
LAS TERAPIAS DEBEN SER PERSONALIZADAS
Para optimizar la relacioacuten
riesgos vs beneficios
Dosis a los rintildeones vs actividad
0
10
20
30
40
50
5 10 15 20 25 30
Actividad Cumulativa (GBq)
DO
SiS
(G
y)
Efecto
esperado por
una misma
actividad
0
10
20
30
40
50
5 10 15 20 25 30
Actividad Cumulativa (GBq)
DO
SIS
(G
y)
pacietes con factores de riesgo
pacietes sin factores de riesgo
AUSENCIA DE OPTIMIZACIOacuteN
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIS MEDIA ACTIVIDAD
(06-56)
90Y-DOTATOC 177Lu-DOTATATE
Dosis Actividad _GyGBq
0 1 2 3 4 5 6 1
RM
kidneys
liver
spleen
testes
ubladder
TB
Los rintildeones son los oacuterganos criticos
principales a pesar de l proteccioacuten
renal (reduccioacuten entre 25 - 65)
(2-42)
Dosis relativamente baja a meacutedula roja
(MR)
Para ambos radiopeptidos
Gran variabilidad en dosis a tumor Tumours GyGBq
Rintildeones 27 Gy con proteccioacuten MR 04 Gy
Usualmente para una actividad aumulada de 11 GBq
Caracteriacutesticas principales
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
A(t) para todos los organos fuentes
Dosis media Distribucioacuten de dosis
1 h 3 h 24 h 48 h
111In-DOTATOC
BIOCINETICADosimetriacutea dePeacuteptidos
Bazo rintildeones hiacutegado (testiculos)
+ CE vejiga Urinaria MOhellip
METODOS
bull Imaacutegen de transmision para correccioacuten de
atenuacioacuten
bull Series de imaacutegenes gammagraacuteficas de CE
SPECT etc
bullEmpleo de TAC para estimaciones de masa
Organos fuentes principales
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
COLECCION DE ORINA
A en la vejiga urinaria
(u bladder dynamic model MIRD 14)
A eliminda por orina
BIOCINETICA ELIMINACION DE LOS PEPTIDOS
Dosis significativa a
VUrinaria
ELIMINACION POR ORINA Significativa y
Rapida
KIDNEYhellip
A (
)
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40 50 hours
AcM-Zevalin
Peptidos
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Ared
marrow
BIOCINETICA ACLARAMIENTO SANGUINEO
Ablood
01
1
10
100
0 50 100 150 200 250 hours
A (
)
in t
he
blo
od
MoAbs
Aclaramiento Sanguiacuteneo (Biologica)
Modelo aceptado
ARM mRM
mSangre
x = f ASangre x
peptides f ~ 1 (MoAbs f ~ 03)
Forrer F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009
NDblood NDRM
peptides
Dosis baja a MOsea
ND peptides ~ 02 h
ND MoAbs ~ 25 h 90Y
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Esser et al EJNMMI 2006 1346-51
DOTATOC o DOTATATE
Comparacioacuten de tiempos de Residencia de 177Lu-peptidos
Bodei et al J Endocrinol Invest 2008 360-9
para DOTATATE Mayor dosis a tumor pero tambieacuten mayor dosis renal
Debido a la alta dosis en tumor el 177Lu parece mas conveniente para marcar el DOTATATE
Debido a las alta dosiss renales 90Y parece mas conveniente para marcar el DOTATOC
SELECCIOacuteN DEL PEPTIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
MIRD 17 Bolch et al JNM 199911S-36S
CALCULO DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
Mejorar la exactitud
Dosimetria Estandard
Dosis Media
macroscopic approach
Distrib de dosis a
nivel de voxel
Dosimetriacutea de Voxel
Voxel fuente
D(voxel
k)
hvoxelhS(voxelkvoxelh)
Formalismo MIRD
MC kernels etc
Distribution de Actividad
Distribuciones de Dosis a nivel de voxel
Svoxel Voxel dosimetriacutea
ESTIMACION DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
HDV hellip
Infraestructurahellip
Datos Anatoacutemicos -
TAC
Simulaciones
directas x MC
0
20
40
60
80
100
50 70 85 95 100
Dose
Vo
l factible
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
La variacioacuten de la captacioacuten en tumor y organos normales con el nuacutemero de
ciclos puede ser evaluada
Las caracteriacutesticas fiacutesicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF posibilitando evaluar su
respuestatoxicidad
imaging 177Lu Coleccion Imag177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA) Trieste 2010
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
90Y-PRRT 177Lu-PRRT
No- de ciclos
Aciclo A total
Interv Tiempo
(sem)
No- de ciclos
Aciclo A total
Interv Tiempo
(sem)
4 0925-185-
278-37 GBqm2 up to 32 GBq 6-9 4 37-74 GBq 222-296 GBq 6-10
3 111-259 GBq 6-9 4 52-74 GBq 222-296 GBq 8-12
2 296-555 GBq 6-9 4-7 37-52 GBq 8-12
ge 4 39-89 GBqm2
61 13 GBqm2
6
4 185 GBq 74 GBq 6
ESQUEMAS TERAPEUTICOS 90Y- amp 177Lu-PRRT
Sin embargo los resultados de evaluaciones dosimeacutetricas han sido seriamente
consideradas y tenidas en cuenta para planeacioacuten de la terapia debido a la
ocurrencia de efectos adversos serios Esto ha permitido recopilar y mejorar la
informacioacuten dosimeacutetrica para futuras terapias
Todos estos esquemas son empiricos basados
fundamentalmente en actividad estandard
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
VARIABILIAD DE LAS DOSIS MEDIAS ENTRE PACIENTES
Dosis Absorbida 90Y-DOTATOC (mGyMBq)
0
2
4
6
8
10
12
14
Kidneys Liver Spleen RM UBladder TB
mG
yM
Bq
Valores Medios ndash Autores Diferentes
LAS TERAPIAS DEBEN SER PERSONALIZADAS
Para optimizar la relacioacuten
riesgos vs beneficios
Dosis a los rintildeones vs actividad
0
10
20
30
40
50
5 10 15 20 25 30
Actividad Cumulativa (GBq)
DO
SiS
(G
y)
Efecto
esperado por
una misma
actividad
0
10
20
30
40
50
5 10 15 20 25 30
Actividad Cumulativa (GBq)
DO
SIS
(G
y)
pacietes con factores de riesgo
pacietes sin factores de riesgo
AUSENCIA DE OPTIMIZACIOacuteN
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIS MEDIA ACTIVIDAD
(06-56)
90Y-DOTATOC 177Lu-DOTATATE
Dosis Actividad _GyGBq
0 1 2 3 4 5 6 1
RM
kidneys
liver
spleen
testes
ubladder
TB
Los rintildeones son los oacuterganos criticos
principales a pesar de l proteccioacuten
renal (reduccioacuten entre 25 - 65)
(2-42)
Dosis relativamente baja a meacutedula roja
(MR)
Para ambos radiopeptidos
Gran variabilidad en dosis a tumor Tumours GyGBq
Rintildeones 27 Gy con proteccioacuten MR 04 Gy
Usualmente para una actividad aumulada de 11 GBq
Caracteriacutesticas principales
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
A(t) para todos los organos fuentes
Dosis media Distribucioacuten de dosis
1 h 3 h 24 h 48 h
111In-DOTATOC
BIOCINETICADosimetriacutea dePeacuteptidos
Bazo rintildeones hiacutegado (testiculos)
+ CE vejiga Urinaria MOhellip
METODOS
bull Imaacutegen de transmision para correccioacuten de
atenuacioacuten
bull Series de imaacutegenes gammagraacuteficas de CE
SPECT etc
bullEmpleo de TAC para estimaciones de masa
Organos fuentes principales
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
COLECCION DE ORINA
A en la vejiga urinaria
(u bladder dynamic model MIRD 14)
A eliminda por orina
BIOCINETICA ELIMINACION DE LOS PEPTIDOS
Dosis significativa a
VUrinaria
ELIMINACION POR ORINA Significativa y
Rapida
KIDNEYhellip
A (
)
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40 50 hours
AcM-Zevalin
Peptidos
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Ared
marrow
BIOCINETICA ACLARAMIENTO SANGUINEO
Ablood
01
1
10
100
0 50 100 150 200 250 hours
A (
)
in t
he
blo
od
MoAbs
Aclaramiento Sanguiacuteneo (Biologica)
Modelo aceptado
ARM mRM
mSangre
x = f ASangre x
peptides f ~ 1 (MoAbs f ~ 03)
Forrer F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009
NDblood NDRM
peptides
Dosis baja a MOsea
ND peptides ~ 02 h
ND MoAbs ~ 25 h 90Y
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Esser et al EJNMMI 2006 1346-51
DOTATOC o DOTATATE
Comparacioacuten de tiempos de Residencia de 177Lu-peptidos
Bodei et al J Endocrinol Invest 2008 360-9
para DOTATATE Mayor dosis a tumor pero tambieacuten mayor dosis renal
Debido a la alta dosis en tumor el 177Lu parece mas conveniente para marcar el DOTATATE
Debido a las alta dosiss renales 90Y parece mas conveniente para marcar el DOTATOC
SELECCIOacuteN DEL PEPTIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
MIRD 17 Bolch et al JNM 199911S-36S
CALCULO DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
Mejorar la exactitud
Dosimetria Estandard
Dosis Media
macroscopic approach
Distrib de dosis a
nivel de voxel
Dosimetriacutea de Voxel
Voxel fuente
D(voxel
k)
hvoxelhS(voxelkvoxelh)
Formalismo MIRD
MC kernels etc
Distribution de Actividad
Distribuciones de Dosis a nivel de voxel
Svoxel Voxel dosimetriacutea
ESTIMACION DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
HDV hellip
Infraestructurahellip
Datos Anatoacutemicos -
TAC
Simulaciones
directas x MC
0
20
40
60
80
100
50 70 85 95 100
Dose
Vo
l factible
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
La variacioacuten de la captacioacuten en tumor y organos normales con el nuacutemero de
ciclos puede ser evaluada
Las caracteriacutesticas fiacutesicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF posibilitando evaluar su
respuestatoxicidad
imaging 177Lu Coleccion Imag177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA) Trieste 2010
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
VARIABILIAD DE LAS DOSIS MEDIAS ENTRE PACIENTES
Dosis Absorbida 90Y-DOTATOC (mGyMBq)
0
2
4
6
8
10
12
14
Kidneys Liver Spleen RM UBladder TB
mG
yM
Bq
Valores Medios ndash Autores Diferentes
LAS TERAPIAS DEBEN SER PERSONALIZADAS
Para optimizar la relacioacuten
riesgos vs beneficios
Dosis a los rintildeones vs actividad
0
10
20
30
40
50
5 10 15 20 25 30
Actividad Cumulativa (GBq)
DO
SiS
(G
y)
Efecto
esperado por
una misma
actividad
0
10
20
30
40
50
5 10 15 20 25 30
Actividad Cumulativa (GBq)
DO
SIS
(G
y)
pacietes con factores de riesgo
pacietes sin factores de riesgo
AUSENCIA DE OPTIMIZACIOacuteN
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIS MEDIA ACTIVIDAD
(06-56)
90Y-DOTATOC 177Lu-DOTATATE
Dosis Actividad _GyGBq
0 1 2 3 4 5 6 1
RM
kidneys
liver
spleen
testes
ubladder
TB
Los rintildeones son los oacuterganos criticos
principales a pesar de l proteccioacuten
renal (reduccioacuten entre 25 - 65)
(2-42)
Dosis relativamente baja a meacutedula roja
(MR)
Para ambos radiopeptidos
Gran variabilidad en dosis a tumor Tumours GyGBq
Rintildeones 27 Gy con proteccioacuten MR 04 Gy
Usualmente para una actividad aumulada de 11 GBq
Caracteriacutesticas principales
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
A(t) para todos los organos fuentes
Dosis media Distribucioacuten de dosis
1 h 3 h 24 h 48 h
111In-DOTATOC
BIOCINETICADosimetriacutea dePeacuteptidos
Bazo rintildeones hiacutegado (testiculos)
+ CE vejiga Urinaria MOhellip
METODOS
bull Imaacutegen de transmision para correccioacuten de
atenuacioacuten
bull Series de imaacutegenes gammagraacuteficas de CE
SPECT etc
bullEmpleo de TAC para estimaciones de masa
Organos fuentes principales
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
COLECCION DE ORINA
A en la vejiga urinaria
(u bladder dynamic model MIRD 14)
A eliminda por orina
BIOCINETICA ELIMINACION DE LOS PEPTIDOS
Dosis significativa a
VUrinaria
ELIMINACION POR ORINA Significativa y
Rapida
KIDNEYhellip
A (
)
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40 50 hours
AcM-Zevalin
Peptidos
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Ared
marrow
BIOCINETICA ACLARAMIENTO SANGUINEO
Ablood
01
1
10
100
0 50 100 150 200 250 hours
A (
)
in t
he
blo
od
MoAbs
Aclaramiento Sanguiacuteneo (Biologica)
Modelo aceptado
ARM mRM
mSangre
x = f ASangre x
peptides f ~ 1 (MoAbs f ~ 03)
Forrer F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009
NDblood NDRM
peptides
Dosis baja a MOsea
ND peptides ~ 02 h
ND MoAbs ~ 25 h 90Y
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Esser et al EJNMMI 2006 1346-51
DOTATOC o DOTATATE
Comparacioacuten de tiempos de Residencia de 177Lu-peptidos
Bodei et al J Endocrinol Invest 2008 360-9
para DOTATATE Mayor dosis a tumor pero tambieacuten mayor dosis renal
Debido a la alta dosis en tumor el 177Lu parece mas conveniente para marcar el DOTATATE
Debido a las alta dosiss renales 90Y parece mas conveniente para marcar el DOTATOC
SELECCIOacuteN DEL PEPTIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
MIRD 17 Bolch et al JNM 199911S-36S
CALCULO DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
Mejorar la exactitud
Dosimetria Estandard
Dosis Media
macroscopic approach
Distrib de dosis a
nivel de voxel
Dosimetriacutea de Voxel
Voxel fuente
D(voxel
k)
hvoxelhS(voxelkvoxelh)
Formalismo MIRD
MC kernels etc
Distribution de Actividad
Distribuciones de Dosis a nivel de voxel
Svoxel Voxel dosimetriacutea
ESTIMACION DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
HDV hellip
Infraestructurahellip
Datos Anatoacutemicos -
TAC
Simulaciones
directas x MC
0
20
40
60
80
100
50 70 85 95 100
Dose
Vo
l factible
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
La variacioacuten de la captacioacuten en tumor y organos normales con el nuacutemero de
ciclos puede ser evaluada
Las caracteriacutesticas fiacutesicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF posibilitando evaluar su
respuestatoxicidad
imaging 177Lu Coleccion Imag177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA) Trieste 2010
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Dosis a los rintildeones vs actividad
0
10
20
30
40
50
5 10 15 20 25 30
Actividad Cumulativa (GBq)
DO
SiS
(G
y)
Efecto
esperado por
una misma
actividad
0
10
20
30
40
50
5 10 15 20 25 30
Actividad Cumulativa (GBq)
DO
SIS
(G
y)
pacietes con factores de riesgo
pacietes sin factores de riesgo
AUSENCIA DE OPTIMIZACIOacuteN
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIS MEDIA ACTIVIDAD
(06-56)
90Y-DOTATOC 177Lu-DOTATATE
Dosis Actividad _GyGBq
0 1 2 3 4 5 6 1
RM
kidneys
liver
spleen
testes
ubladder
TB
Los rintildeones son los oacuterganos criticos
principales a pesar de l proteccioacuten
renal (reduccioacuten entre 25 - 65)
(2-42)
Dosis relativamente baja a meacutedula roja
(MR)
Para ambos radiopeptidos
Gran variabilidad en dosis a tumor Tumours GyGBq
Rintildeones 27 Gy con proteccioacuten MR 04 Gy
Usualmente para una actividad aumulada de 11 GBq
Caracteriacutesticas principales
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
A(t) para todos los organos fuentes
Dosis media Distribucioacuten de dosis
1 h 3 h 24 h 48 h
111In-DOTATOC
BIOCINETICADosimetriacutea dePeacuteptidos
Bazo rintildeones hiacutegado (testiculos)
+ CE vejiga Urinaria MOhellip
METODOS
bull Imaacutegen de transmision para correccioacuten de
atenuacioacuten
bull Series de imaacutegenes gammagraacuteficas de CE
SPECT etc
bullEmpleo de TAC para estimaciones de masa
Organos fuentes principales
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
COLECCION DE ORINA
A en la vejiga urinaria
(u bladder dynamic model MIRD 14)
A eliminda por orina
BIOCINETICA ELIMINACION DE LOS PEPTIDOS
Dosis significativa a
VUrinaria
ELIMINACION POR ORINA Significativa y
Rapida
KIDNEYhellip
A (
)
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40 50 hours
AcM-Zevalin
Peptidos
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Ared
marrow
BIOCINETICA ACLARAMIENTO SANGUINEO
Ablood
01
1
10
100
0 50 100 150 200 250 hours
A (
)
in t
he
blo
od
MoAbs
Aclaramiento Sanguiacuteneo (Biologica)
Modelo aceptado
ARM mRM
mSangre
x = f ASangre x
peptides f ~ 1 (MoAbs f ~ 03)
Forrer F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009
NDblood NDRM
peptides
Dosis baja a MOsea
ND peptides ~ 02 h
ND MoAbs ~ 25 h 90Y
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Esser et al EJNMMI 2006 1346-51
DOTATOC o DOTATATE
Comparacioacuten de tiempos de Residencia de 177Lu-peptidos
Bodei et al J Endocrinol Invest 2008 360-9
para DOTATATE Mayor dosis a tumor pero tambieacuten mayor dosis renal
Debido a la alta dosis en tumor el 177Lu parece mas conveniente para marcar el DOTATATE
Debido a las alta dosiss renales 90Y parece mas conveniente para marcar el DOTATOC
SELECCIOacuteN DEL PEPTIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
MIRD 17 Bolch et al JNM 199911S-36S
CALCULO DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
Mejorar la exactitud
Dosimetria Estandard
Dosis Media
macroscopic approach
Distrib de dosis a
nivel de voxel
Dosimetriacutea de Voxel
Voxel fuente
D(voxel
k)
hvoxelhS(voxelkvoxelh)
Formalismo MIRD
MC kernels etc
Distribution de Actividad
Distribuciones de Dosis a nivel de voxel
Svoxel Voxel dosimetriacutea
ESTIMACION DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
HDV hellip
Infraestructurahellip
Datos Anatoacutemicos -
TAC
Simulaciones
directas x MC
0
20
40
60
80
100
50 70 85 95 100
Dose
Vo
l factible
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
La variacioacuten de la captacioacuten en tumor y organos normales con el nuacutemero de
ciclos puede ser evaluada
Las caracteriacutesticas fiacutesicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF posibilitando evaluar su
respuestatoxicidad
imaging 177Lu Coleccion Imag177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA) Trieste 2010
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
DOSIS MEDIA ACTIVIDAD
(06-56)
90Y-DOTATOC 177Lu-DOTATATE
Dosis Actividad _GyGBq
0 1 2 3 4 5 6 1
RM
kidneys
liver
spleen
testes
ubladder
TB
Los rintildeones son los oacuterganos criticos
principales a pesar de l proteccioacuten
renal (reduccioacuten entre 25 - 65)
(2-42)
Dosis relativamente baja a meacutedula roja
(MR)
Para ambos radiopeptidos
Gran variabilidad en dosis a tumor Tumours GyGBq
Rintildeones 27 Gy con proteccioacuten MR 04 Gy
Usualmente para una actividad aumulada de 11 GBq
Caracteriacutesticas principales
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
A(t) para todos los organos fuentes
Dosis media Distribucioacuten de dosis
1 h 3 h 24 h 48 h
111In-DOTATOC
BIOCINETICADosimetriacutea dePeacuteptidos
Bazo rintildeones hiacutegado (testiculos)
+ CE vejiga Urinaria MOhellip
METODOS
bull Imaacutegen de transmision para correccioacuten de
atenuacioacuten
bull Series de imaacutegenes gammagraacuteficas de CE
SPECT etc
bullEmpleo de TAC para estimaciones de masa
Organos fuentes principales
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
COLECCION DE ORINA
A en la vejiga urinaria
(u bladder dynamic model MIRD 14)
A eliminda por orina
BIOCINETICA ELIMINACION DE LOS PEPTIDOS
Dosis significativa a
VUrinaria
ELIMINACION POR ORINA Significativa y
Rapida
KIDNEYhellip
A (
)
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40 50 hours
AcM-Zevalin
Peptidos
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Ared
marrow
BIOCINETICA ACLARAMIENTO SANGUINEO
Ablood
01
1
10
100
0 50 100 150 200 250 hours
A (
)
in t
he
blo
od
MoAbs
Aclaramiento Sanguiacuteneo (Biologica)
Modelo aceptado
ARM mRM
mSangre
x = f ASangre x
peptides f ~ 1 (MoAbs f ~ 03)
Forrer F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009
NDblood NDRM
peptides
Dosis baja a MOsea
ND peptides ~ 02 h
ND MoAbs ~ 25 h 90Y
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Esser et al EJNMMI 2006 1346-51
DOTATOC o DOTATATE
Comparacioacuten de tiempos de Residencia de 177Lu-peptidos
Bodei et al J Endocrinol Invest 2008 360-9
para DOTATATE Mayor dosis a tumor pero tambieacuten mayor dosis renal
Debido a la alta dosis en tumor el 177Lu parece mas conveniente para marcar el DOTATATE
Debido a las alta dosiss renales 90Y parece mas conveniente para marcar el DOTATOC
SELECCIOacuteN DEL PEPTIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
MIRD 17 Bolch et al JNM 199911S-36S
CALCULO DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
Mejorar la exactitud
Dosimetria Estandard
Dosis Media
macroscopic approach
Distrib de dosis a
nivel de voxel
Dosimetriacutea de Voxel
Voxel fuente
D(voxel
k)
hvoxelhS(voxelkvoxelh)
Formalismo MIRD
MC kernels etc
Distribution de Actividad
Distribuciones de Dosis a nivel de voxel
Svoxel Voxel dosimetriacutea
ESTIMACION DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
HDV hellip
Infraestructurahellip
Datos Anatoacutemicos -
TAC
Simulaciones
directas x MC
0
20
40
60
80
100
50 70 85 95 100
Dose
Vo
l factible
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
La variacioacuten de la captacioacuten en tumor y organos normales con el nuacutemero de
ciclos puede ser evaluada
Las caracteriacutesticas fiacutesicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF posibilitando evaluar su
respuestatoxicidad
imaging 177Lu Coleccion Imag177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA) Trieste 2010
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
A(t) para todos los organos fuentes
Dosis media Distribucioacuten de dosis
1 h 3 h 24 h 48 h
111In-DOTATOC
BIOCINETICADosimetriacutea dePeacuteptidos
Bazo rintildeones hiacutegado (testiculos)
+ CE vejiga Urinaria MOhellip
METODOS
bull Imaacutegen de transmision para correccioacuten de
atenuacioacuten
bull Series de imaacutegenes gammagraacuteficas de CE
SPECT etc
bullEmpleo de TAC para estimaciones de masa
Organos fuentes principales
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
COLECCION DE ORINA
A en la vejiga urinaria
(u bladder dynamic model MIRD 14)
A eliminda por orina
BIOCINETICA ELIMINACION DE LOS PEPTIDOS
Dosis significativa a
VUrinaria
ELIMINACION POR ORINA Significativa y
Rapida
KIDNEYhellip
A (
)
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40 50 hours
AcM-Zevalin
Peptidos
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Ared
marrow
BIOCINETICA ACLARAMIENTO SANGUINEO
Ablood
01
1
10
100
0 50 100 150 200 250 hours
A (
)
in t
he
blo
od
MoAbs
Aclaramiento Sanguiacuteneo (Biologica)
Modelo aceptado
ARM mRM
mSangre
x = f ASangre x
peptides f ~ 1 (MoAbs f ~ 03)
Forrer F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009
NDblood NDRM
peptides
Dosis baja a MOsea
ND peptides ~ 02 h
ND MoAbs ~ 25 h 90Y
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Esser et al EJNMMI 2006 1346-51
DOTATOC o DOTATATE
Comparacioacuten de tiempos de Residencia de 177Lu-peptidos
Bodei et al J Endocrinol Invest 2008 360-9
para DOTATATE Mayor dosis a tumor pero tambieacuten mayor dosis renal
Debido a la alta dosis en tumor el 177Lu parece mas conveniente para marcar el DOTATATE
Debido a las alta dosiss renales 90Y parece mas conveniente para marcar el DOTATOC
SELECCIOacuteN DEL PEPTIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
MIRD 17 Bolch et al JNM 199911S-36S
CALCULO DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
Mejorar la exactitud
Dosimetria Estandard
Dosis Media
macroscopic approach
Distrib de dosis a
nivel de voxel
Dosimetriacutea de Voxel
Voxel fuente
D(voxel
k)
hvoxelhS(voxelkvoxelh)
Formalismo MIRD
MC kernels etc
Distribution de Actividad
Distribuciones de Dosis a nivel de voxel
Svoxel Voxel dosimetriacutea
ESTIMACION DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
HDV hellip
Infraestructurahellip
Datos Anatoacutemicos -
TAC
Simulaciones
directas x MC
0
20
40
60
80
100
50 70 85 95 100
Dose
Vo
l factible
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
La variacioacuten de la captacioacuten en tumor y organos normales con el nuacutemero de
ciclos puede ser evaluada
Las caracteriacutesticas fiacutesicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF posibilitando evaluar su
respuestatoxicidad
imaging 177Lu Coleccion Imag177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA) Trieste 2010
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
COLECCION DE ORINA
A en la vejiga urinaria
(u bladder dynamic model MIRD 14)
A eliminda por orina
BIOCINETICA ELIMINACION DE LOS PEPTIDOS
Dosis significativa a
VUrinaria
ELIMINACION POR ORINA Significativa y
Rapida
KIDNEYhellip
A (
)
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40 50 hours
AcM-Zevalin
Peptidos
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Ared
marrow
BIOCINETICA ACLARAMIENTO SANGUINEO
Ablood
01
1
10
100
0 50 100 150 200 250 hours
A (
)
in t
he
blo
od
MoAbs
Aclaramiento Sanguiacuteneo (Biologica)
Modelo aceptado
ARM mRM
mSangre
x = f ASangre x
peptides f ~ 1 (MoAbs f ~ 03)
Forrer F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009
NDblood NDRM
peptides
Dosis baja a MOsea
ND peptides ~ 02 h
ND MoAbs ~ 25 h 90Y
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Esser et al EJNMMI 2006 1346-51
DOTATOC o DOTATATE
Comparacioacuten de tiempos de Residencia de 177Lu-peptidos
Bodei et al J Endocrinol Invest 2008 360-9
para DOTATATE Mayor dosis a tumor pero tambieacuten mayor dosis renal
Debido a la alta dosis en tumor el 177Lu parece mas conveniente para marcar el DOTATATE
Debido a las alta dosiss renales 90Y parece mas conveniente para marcar el DOTATOC
SELECCIOacuteN DEL PEPTIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
MIRD 17 Bolch et al JNM 199911S-36S
CALCULO DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
Mejorar la exactitud
Dosimetria Estandard
Dosis Media
macroscopic approach
Distrib de dosis a
nivel de voxel
Dosimetriacutea de Voxel
Voxel fuente
D(voxel
k)
hvoxelhS(voxelkvoxelh)
Formalismo MIRD
MC kernels etc
Distribution de Actividad
Distribuciones de Dosis a nivel de voxel
Svoxel Voxel dosimetriacutea
ESTIMACION DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
HDV hellip
Infraestructurahellip
Datos Anatoacutemicos -
TAC
Simulaciones
directas x MC
0
20
40
60
80
100
50 70 85 95 100
Dose
Vo
l factible
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
La variacioacuten de la captacioacuten en tumor y organos normales con el nuacutemero de
ciclos puede ser evaluada
Las caracteriacutesticas fiacutesicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF posibilitando evaluar su
respuestatoxicidad
imaging 177Lu Coleccion Imag177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA) Trieste 2010
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Ared
marrow
BIOCINETICA ACLARAMIENTO SANGUINEO
Ablood
01
1
10
100
0 50 100 150 200 250 hours
A (
)
in t
he
blo
od
MoAbs
Aclaramiento Sanguiacuteneo (Biologica)
Modelo aceptado
ARM mRM
mSangre
x = f ASangre x
peptides f ~ 1 (MoAbs f ~ 03)
Forrer F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009
NDblood NDRM
peptides
Dosis baja a MOsea
ND peptides ~ 02 h
ND MoAbs ~ 25 h 90Y
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Esser et al EJNMMI 2006 1346-51
DOTATOC o DOTATATE
Comparacioacuten de tiempos de Residencia de 177Lu-peptidos
Bodei et al J Endocrinol Invest 2008 360-9
para DOTATATE Mayor dosis a tumor pero tambieacuten mayor dosis renal
Debido a la alta dosis en tumor el 177Lu parece mas conveniente para marcar el DOTATATE
Debido a las alta dosiss renales 90Y parece mas conveniente para marcar el DOTATOC
SELECCIOacuteN DEL PEPTIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
MIRD 17 Bolch et al JNM 199911S-36S
CALCULO DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
Mejorar la exactitud
Dosimetria Estandard
Dosis Media
macroscopic approach
Distrib de dosis a
nivel de voxel
Dosimetriacutea de Voxel
Voxel fuente
D(voxel
k)
hvoxelhS(voxelkvoxelh)
Formalismo MIRD
MC kernels etc
Distribution de Actividad
Distribuciones de Dosis a nivel de voxel
Svoxel Voxel dosimetriacutea
ESTIMACION DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
HDV hellip
Infraestructurahellip
Datos Anatoacutemicos -
TAC
Simulaciones
directas x MC
0
20
40
60
80
100
50 70 85 95 100
Dose
Vo
l factible
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
La variacioacuten de la captacioacuten en tumor y organos normales con el nuacutemero de
ciclos puede ser evaluada
Las caracteriacutesticas fiacutesicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF posibilitando evaluar su
respuestatoxicidad
imaging 177Lu Coleccion Imag177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA) Trieste 2010
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Esser et al EJNMMI 2006 1346-51
DOTATOC o DOTATATE
Comparacioacuten de tiempos de Residencia de 177Lu-peptidos
Bodei et al J Endocrinol Invest 2008 360-9
para DOTATATE Mayor dosis a tumor pero tambieacuten mayor dosis renal
Debido a la alta dosis en tumor el 177Lu parece mas conveniente para marcar el DOTATATE
Debido a las alta dosiss renales 90Y parece mas conveniente para marcar el DOTATOC
SELECCIOacuteN DEL PEPTIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
MIRD 17 Bolch et al JNM 199911S-36S
CALCULO DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
Mejorar la exactitud
Dosimetria Estandard
Dosis Media
macroscopic approach
Distrib de dosis a
nivel de voxel
Dosimetriacutea de Voxel
Voxel fuente
D(voxel
k)
hvoxelhS(voxelkvoxelh)
Formalismo MIRD
MC kernels etc
Distribution de Actividad
Distribuciones de Dosis a nivel de voxel
Svoxel Voxel dosimetriacutea
ESTIMACION DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
HDV hellip
Infraestructurahellip
Datos Anatoacutemicos -
TAC
Simulaciones
directas x MC
0
20
40
60
80
100
50 70 85 95 100
Dose
Vo
l factible
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
La variacioacuten de la captacioacuten en tumor y organos normales con el nuacutemero de
ciclos puede ser evaluada
Las caracteriacutesticas fiacutesicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF posibilitando evaluar su
respuestatoxicidad
imaging 177Lu Coleccion Imag177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA) Trieste 2010
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
MIRD 17 Bolch et al JNM 199911S-36S
CALCULO DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
Mejorar la exactitud
Dosimetria Estandard
Dosis Media
macroscopic approach
Distrib de dosis a
nivel de voxel
Dosimetriacutea de Voxel
Voxel fuente
D(voxel
k)
hvoxelhS(voxelkvoxelh)
Formalismo MIRD
MC kernels etc
Distribution de Actividad
Distribuciones de Dosis a nivel de voxel
Svoxel Voxel dosimetriacutea
ESTIMACION DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
HDV hellip
Infraestructurahellip
Datos Anatoacutemicos -
TAC
Simulaciones
directas x MC
0
20
40
60
80
100
50 70 85 95 100
Dose
Vo
l factible
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
La variacioacuten de la captacioacuten en tumor y organos normales con el nuacutemero de
ciclos puede ser evaluada
Las caracteriacutesticas fiacutesicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF posibilitando evaluar su
respuestatoxicidad
imaging 177Lu Coleccion Imag177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA) Trieste 2010
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Distribution de Actividad
Distribuciones de Dosis a nivel de voxel
Svoxel Voxel dosimetriacutea
ESTIMACION DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS
HDV hellip
Infraestructurahellip
Datos Anatoacutemicos -
TAC
Simulaciones
directas x MC
0
20
40
60
80
100
50 70 85 95 100
Dose
Vo
l factible
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
La variacioacuten de la captacioacuten en tumor y organos normales con el nuacutemero de
ciclos puede ser evaluada
Las caracteriacutesticas fiacutesicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF posibilitando evaluar su
respuestatoxicidad
imaging 177Lu Coleccion Imag177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA) Trieste 2010
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
La variacioacuten de la captacioacuten en tumor y organos normales con el nuacutemero de
ciclos puede ser evaluada
Las caracteriacutesticas fiacutesicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF posibilitando evaluar su
respuestatoxicidad
imaging 177Lu Coleccion Imag177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA) Trieste 2010
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
SIMULAR LA TERAPIA CON 90Y-PRRT
ImagenRfrenado Imagen con 111In
111In-derivative
SPECT resolution
Emission Gamma
Tphys en el rango de diacuteas 90Y y
compatible with peptide Tbiol
Tienen la misma cineacutetica el 111In y el 90Yhellip
Similar o identica
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Imagen de Frenadohellip90Y
PET-CT TOF
Lhommel et al EJNMMI 2010 Apr 27 [Epub ahead of print]
Fabbri et al Cancer Bioth Radiopharm 2009 145-54
SPECT-CT
Octreoscan - 185 MBq 90Y-DOTATATE - 17 GBq
Minarik et al PMB 2008 5689-5703 - PMB 2009 5873-5883
ASC N
Nnot corrected Aattenuation Sscatter Ccollimator corrected
unprocessed processed
WB + CT e SPECT- CT
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
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ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
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Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS
90Y-DOTATOC
[90Y-DOTA0-Tyr3]-octreotide
90Y
Emax 05 MeV
E 011 021 MeV
R max 2 mm
T12 phys 67 d
177Lu
177Lu-DOTATATE
[177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate
hellipOtros Lanreotide 90Y-DOTATATE Octreoscanhellip
E max 23 MeV
R max 11 mm
Rmean 4 mm
T12 phys 64 h Imaacutegenes de frenadohellip
Menos FCruzado
Imaacutegenes
Las imaacutegenes y la terapia se realizan con el mismo radiofaacutermaco
RFrenado Fuego
cruzado
Cremonesi et al QJNM 201155155-67
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Dose factors S
90Y-DOTA-peptido para lesiones grandes
+
Fuego cruzado puede
compensar las no
uniformidades
Dosimetriacutea
177Lu vs 90Y
177Lu-DOTA-peptido para lesiones pequentildeas
Otros factores
Morfologiacutea receptoreshellip
Densidad de receptores
Vascularidad
Cineacutetica
Radiosensitivilidad
Dimension del tumor
Uniformidad
T Pequentildeos probablemente maacutes uniforme
T Grandes hellipanarquia
Dose factor ST (Lu) ST (Y)
01
02
03
04
05
06
07
02 05 1 15 2 25
radio T(cm)
ST
(Lu
)
ST (Y
)
90Y 177Lu
Tumores
90Y 177Lu
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
90Y Dosis mayores hacia el centro
borde dosis lt dosis media
Mayor UNIFORMIDAD dentro de
la lesioacuten
dentro dosis dosis media
177Lu
Botta F et al EJNMMI 2008 35(2)S201
Contribucioacuten del fuego cruzado
Comportamiento Dosis Mediahellip
Pe
rfil
de
Do
sis(
Gy)
Borde Tumor
10
20
30
40
50
60
0 05 1
90Y
177Lu Dosis media
(cm)
Actividades
uniformes para igual
dosis media
hellip influenciada por la distribucioacuten de actividad
El 90Y puede compensar las no
uniformidades de dosis en tumor
debidas a no uniformidades de
distribucioacuten por el efecto del
laquofuego cruzadoraquo
hellipDependiente del radionucleido
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
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ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
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ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Konijnenberg et al J Nucl Med 2007134-42 Wessels et al J Nucl Med 20081884-99
Cremonesi et al EANM 2009
117Lu 90Y
117Lu 90Y
Dosis en corteza renal (Gy)
Vo
lum
en C
ort
eza
Ren
al (
)
80
100
60
40
20
10 0 5 15 20 10 0 5 15 20 25
Rintildeones 177Lu vs 90Y
Para los rintildeones la seleccioacuten del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la proteccioacuten renal Esto esta estrictamente relacionado con la distribucioacuten de actividad
HDV ndash Actividad Uniforme HDV ndash Act No-Uniforme
No uniformidad 177Lu lt 90Y
No uniformidad lt Uniformidad Dantildeo
renal
Debe ser verificado
El modelo
sugiere
Dosis en corteza renal (Gy)
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
177Lu vs 90Y - peptidos
177Lu- vs 90Y- DOTA-peptido
Respuesta depende de hellip
Tumores Rintildeones
La relacioacuten riesgosBeneficios debe
ser estimada para cada paciente
LA relacioacuten de dosis
TumorRintildeones no esta siempre a
favor del mismo radionucleido
Datos experimentales previos muestran
Sin embargo se ha constatado la
conveniencia de emplear 177Lu en
tumores de menor talla mientras
que el 90Y debe arrojar mejores
resultados en tumores mayores
SELECCIOacuteN DEL RADIONUCLEIDO
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
La eficacia de PRRT esta provada peroacute hay correlacioacuten entre reducioacuten tumoral y dosis
Respuesta tumoral
Pauwels JNM 2005 1872-80
SDMR at gt 200-300 Gy
PRCR at gt 200-400 Gy
PD to MR at 80-120 Gy
Se necesitan maacutes estudios y modelos radiobiologicos
La dosis media no eacutes suficiente para entender
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
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0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
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ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
NO SOLO DOSIS
El modelo Lineal Quadratico (LQ)
T12rep+ T12eff
BEDi = Di+ Di2
T12rep
includendo il ripopolamento (tumore)
T12rep+ T12eff
BED = D+ D2 ndash ln2 T12rep
Tav
T
Frazione di sopravvivenza cellulare (SF)
SF = exp(- BED)
Rintildeones
Trep 2 h 25 Gy cortex 006 Gy-1
Tav 10 30 60 days 10 Gy tum 03 Gy-1
Tumores
Tiempo de doblaje
Efecto
BED
Dosis Biologicamente
Efectiva
RADIOBIOLOGIA
Dosis
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Nefropatiacutea por irradiacioacuten
Wessels et al JNM 2008 1884-99
Curva uacutenica de NTCP para RT amp PRRT
BED en rintildeones
NTCP = Probabilidad de cComplicacioacuten de tejido normal
RTharr90Y-PRRT
correlacion
La PRRT es bastante bien
tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a
los rintildeones
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
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0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
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Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
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ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Los factores de riesgo (Hipertensioacuten diabetis) disminuyen la tolerabilidad
( BED ~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los ldquoparametrosrdquo renales
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts Risk 12pts
years
Cre
ati
nin
e c
lea
ran
ce
d
ecre
ase
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
en pacientes con factores de riesgo
menor ldquofuncionalidad inicialrdquo en
teacuterminos de ldquoSFrdquo lt 100
TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO
Resultados cliacutenicos
Toxicidad Renal
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Bodei L et al
EJNMMI 2008 1847-56
Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad recibieron la
actividad fraccionada en un mayor nuacutemero de ciclos y en un periodo largo
No de ciclos vs seguridad
Resultados Cliacutenicos
Predicciones del modelo radiobioloacutegico
Fraccionamiento
Menor AIciclo
Menos dantildeo
Resp similar
Mayor Atot
igual dantildeo
mejor respuesta
2 opciones
0
3
6
9
12
15
18
0 10 20 30 40 50
KIDNEY - dose tot (Gy)
S
F (
)
Gain on Surviving Fraction for renal cortex
Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal
hasta en 15
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Rintildeones Efectos colaterales
o Factores de riesgo (hipertension diabetes) disminucyen la tolerancia ty
(BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperacioacuten de los parametros renales
o proteccioacutensparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento
o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED
acumulativa ~ 40 Gy a rintildeones
Toxicidad Renal
Resultados clinicos
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4
No risk 11pts
Risk 12pts
years
Cre
atinin
e c
leara
nce
d
ecr
ease
Bodei et al
EJNMMI 20081847-56
En ptes con factores de riesgo
La funcioacuten renal inicial es menor
(ie PRRT starts with SFKlt100)
Otras correlaciones
La Toxicidad renal requiere la mayor atencioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Toxicidad en Medula
Osea
Medula Osea ndash efectos colaterales
177Lu-DOTATATE ndash Toxicidad menor
90Y-DOTATOC - mielosupresioacuten moderada y progresiva
Bodei et al EJNMMI 20081847-56
Forrer et al EJNMMI 2009 1138-46
No correlacioacuten entre las dosis en MR y cambios en plaquetas
Concentracioacuten de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre
Unioacuten significativa de los radiopettidos a Ceacutelulas madres de MR
No correlacioacuten
MCremonesi Curso de Dosimetria Interna (OIEA) Habana Mayo2011
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
DOSIMETRIA CLINICA EN LA
TERAPIA CON PEPTIDOS
EN AL
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Evaluacioacuten dosimeacutetrica pre-terapeacuteutica de 177Lu-DOTA-
TATE en pacientes con tumores neuroendoacutecrinos en
Uruguay
Pacientes con tumores
neuroendoacutecrinos
Procedimiento aprobado por los Comiteacutes de Eacutetica institucionales
El objetivo de este
trabajo fue predecir la respuesta bioloacutegica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los rintildeones
Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) Facultad de
Ciencias Universidad de la Repuacuteblica
Mariella Teraacuten Aldo Saacutenchez Rodolfo Ferrando Victoria Trindade
Graciela Rodriacuteguez Patricia Oliver Henia Balter
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Dosis trazadora a partir de la cual se realizaron los caacutelculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a rintildeones
Protocolo de proteccioacuten renal infusioacuten continua de una solucioacuten de AA al 10 iniciada 40 minutos antes de cada dosis durante 6 horas
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
bull Con fuente plana de 57Co utilizando una gammacaacutemara Infinia Hawkeye 4 colimador de energiacuteas medias
Imagen de transmisioacuten previa a la inyeccioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
bull Imaacutegenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administracioacuten sin miccioacuten Otras adquisiciones a las 6 24 48 72 horas y 7 diacuteas previa miccioacuten
Dosis trazadora 177Lu-DOTA-TATE de 185 MBq por iv
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Cremonessi et al
J Nucl Med November 2007 vol 48 no 11
1871-1879
fotopico (FP) 1924 - 2236 keV
scatter liacutemite inferior (LI) 17195 - 19005 keV
scatter liacutemite superior (LS) 2222 - 2457 keV
Rangos de energiacutea de adquisicioacuten
de imaacutegenes para 177Lu
Correccioacuten de scatter
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Resultados
El 177Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquiacutemica mayor al 99 y una actividad especiacutefica de 37 a 222 MBqmicrog
El nuacutemero de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciloacute entre 01 y 03 hs
La dosis en rintildeones fue de 05 y 08 mGyMBq
La dosis calculada a las lesiones fue maacutes variable rango de 2 a 9 mGyMBq
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT-
CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A)
y despueacutes (B) de las dos primeras dosis terapeacuteuticas de
177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mCi)
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
La dosimetriacutea mediante cuantificacioacuten de imaacutegenes Imaacutegenes planares posibilita adquisiciones maacutes raacutepidas con un porcentaje de error en la cuantificacioacuten del orden del 10
Esta teacutecnica requiere ajustes que permitan mejorar las caracteriacutesticas de caacutelculo particularmente en lo referente a la correccioacuten de atenuacioacuten por CT y a la evaluacioacuten del BED (dosis bioloacutegica efectiva)
Resulta de intereacutes realizar caacutelculos dosimeacutetricos que estimen el grado de reduccioacuten de la dosis a rintildeones utilizando los protocolos de proteccioacuten renal disponibles en nuestra regioacuten
Teraacuten M y cols ALASBIMN 2011
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
DOSIMETRIacuteA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131I-MIBG
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
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DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
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DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
131I MIBG Terapia paliativa intencioacuten
curativa
Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de 36ndash40 Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible (=10Gy)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
GENERALIDADES
Variedad de procedimientos terapeacuteuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimeacutetricos
Factores fiacutesicos y bioloacutegicos heterogeneidad de la distribucioacuten de dosis necrosis hipoxia
Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimacioacuten del volumen tumoral
Sudbrock F Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetriacutea
Deficiente dosimetriacutea del tumor para 131I-MIBG
Pobre prediccioacuten dosimeacutetrica en la terapia con MIBG debido
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Meacutedula oacutesea - no toxicidad hasta 1GBq (0014GBkg 70Kg) - mielosupresioacuten si Agt0444GBqkg 4-6sem post-terapia
En nintildeos es importante la pared de la vejiga (UB cont)
13 de la actividad total de 131I-MIBG estaraacute en el hiacutegado con un tiempo efectivo de eliminacioacuten de 22 to 34 h (28 h) despueacutes de una administracioacuten de diagnoacutestico ndash no relevante
Koral KF Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 352105ndash2112
Oacuterganos criacuteticos
GENERALIDADES
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
necesita
correccioacuten por
tiempo muerto
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
Disentildeo del estudio ndash 21 pacientes tratados con 131I-MIBG entre 2004 y 2008 - 14 nintildeos - 1 adulto con neuroblastoma metastaacutesico - 6 feocromocitoma metastaacutesicos
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
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Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
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1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
- ldquoCurso de Dosimetriacutea Internardquo Habana Mayo 2011
- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Sudbrock F et al Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 371279ndash1290
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
Poca informacioacuten disponible
Objetivo Obtener datos dosimeacutetricos de 131I-MIBG en el tratamiento de TNE
Protocolo
444 MBqkg (12 mCikg) infusioacuten = 2 h
Dosis en CC lt 2ndash25Gy para evitar hematotoxicidad
Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik Dresden Germany) antes y despueacutes de vaciado de vejiga
4 gammagrafias WB (7 diacuteas de internamiento) un diacutea despueacutes de la administracioacuten
1 SPECT el diacutea antes del alta radioloacutegica
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
consin correccioacuten de tiempo
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No necesita
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DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
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131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
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- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO
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No necesita
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1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
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Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
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131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
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Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
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Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
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Referencias Principales
consin correccioacuten de tiempo
muerto en imaacutegenes WB
No necesita
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DOSIMETRIacuteA EN LA TERAPIA CON 131I MIBG NEUROBLASTOMA METASTAacuteSICO FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
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131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
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Referencias Principales
1 0ndash01 2 01ndash02 3 02ndash03 4 03ndash04 5 04ndash05
[GyGBq]
1 0ndash10 2 10ndash20 3 20ndash30 4 30ndash40 5 40ndash50 6 50ndash60 [Gy]
DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS
Dosis absorbidas (CC)
Nintildeos 18-29Gy
Adultos 1-18Gy
Dosis absorbidas (Tumor)
10-60Gy (1-80ml)
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
- MsC Carlos Calderoacuten (INOR Habana Cuba)
- Marta Cremonesi (IEO Milano Italia)
- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
- Cremonesi et al Q J Nucl Med Mol Imaging 201155155-67
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Referencias Principales
COMBINANDO 131I-MIBG + 90Y-DOTATOC
BM es el oacutergano que limita la dosis en 131I-MIBG y rintildeones en 90Y-DOTATOC
iquestPudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos
La combinacioacuten aumenta hasta 65 la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofaacutermaco
Dosimetriacutea en tumor y oacuterganos normales permite determinar cuando la combinacioacuten es mas eficiente
Madsen MT et al J Nucl Med 200647660ndash667
90Y-DOTATOC
mejor aquiacute
tDOTAtmibg~257
131I-MIBG
mejor aquiacute
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
(boost)
Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
60Gy en el Isocentro
XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
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- Dra Mariella Teran (Montevideo Uruguay)
Referencias Principales
Combinando XBT + TRN (boost)
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Neuroblastoma retroperitoneal
Plan TRN 33GBq 131I-MIBG
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Plan XBT 3 Campos Isoceacutentricos
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XBT Distribucioacuten de Dosis TRT Distribucioacuten de Dosis
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
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Referencias Principales
Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 200318(1)89-97
Combinando XBT + TRT (boost)
BEDREF= BEDXTR + BEDmibg
TRT Distribucioacuten de BED
XBT Distribucioacuten de BED
XBT + TRT BED distribucioacuten
AGRADECIMIENTOS
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- Flux G et al Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 55116-25
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