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Cáncer colorrectalA. Lamarca Lete, R. Molina Villaverde, J.L. López González y M. Álvarez-Mon SotoServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Madrid. España. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

ResumenEl cáncer colorrectal (CCR) es la neoplasia más frecuente del aparato digestivo y el tercer tumor por incidencia a nivel mundial. Son varios los factores de riesgo y protectores de cáncer colorrec-tal que se han descrito a lo largo de la historia. Tras el diagnóstico histológico de CCR hay que rea-lizar pruebas complementarias que permitan conocer la extensión de la enfermedad (estadifica-ción), para poder así emplear el mejor esquema terapéutico. En los estadios I y II, tumores localiza-dos, el tratamiento es únicamente quirúrgico y, en los casos de estadios II de alto riesgo se complementa con quimioterapia adyuvante. Los estadios III, tumores localmente avanzados, son operables, aunque el riesgo de recaída es alto y los pacientes se benefician de tratamiento quimio-terápico complementario. Para el manejo de la enfermedad metastásica (estadio IV) se utilizan combinaciones de quimioterapia y fármacos biológicos. Es importante tener en cuenta el beneficio de la metastasectomía hepática en los casos de enfermedad metastásica de esa única localiza-ción.

AbstractColorectal cancer

Colorectal cancer is the third most frequent malignant tumor around the world. Different risk and protective factors for colorectal cancer have been defined. After the initial diagnosis, some image techniques for the study of the spread of the disease must be done so the best treatment option can be offered. For stages I and II, localized disease, surgery is the treatment of choice. For stage III, locally advanced disease, adyuvant chemotherapy after the surgery has reduced the relapse rate. Selected stage II patients may have some benefit from adyuvant treatment. Metastatic disease is treated with combination of different chemothery drugs and targeted therapies. There is survival benefit of hepatic metastasectomy in selected patients.

Palabras Clave:

- Cáncer de colon

- Cáncer de recto

- Cáncer colorrectal

- Quimioterapia

- Colonoscopia

Keywords:

- Colon cancer

- Rectal cancer

- Colorectal cancer

- Chemotherapy

- Colonoscopy

ACTUALIZACIÓN

Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) es la neoplasia más frecuente del aparato digestivo y el tercer tumor por incidencia a nivel mundial, responsable, según datos de la Organización Mun-dial de la Salud (OMS) de la muerte de más de 600.000 pa-cientes en el año 2008, por lo que representa un problema de salud pública.

Epidemiología

El CCR es el segundo tumor más frecuente en hombres y el tercero en mujeres. Las áreas mundiales con mayor inciden-cia de esta enfermedad son Australia, Nueva Zelanda, Amé-rica del Norte y Europa. Las áreas con menor incidencia son África y Asia. Aparentemente, estas diferencias geográficas se relacionan con factores ambientales y dietéticos que comple-

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)

mentan a factores genéticos. El riesgo de padecer cáncer de colon se estima en torno a un 5% en poblaciones sin factores de riesgo añadido1,2.

Se ha observado un incremento en el número de casos de cáncer de colon derecho o proximal, con predominio de aquéllos ubicados en el ciego. Parece que este fenómeno puede estar relacionado con el mayor empleo de las rectosig-moidoscopias para el cribado, lo que implica una mayor re-sección de pólipos del colon izquierdo.

La mortalidad del CCR ha ido disminuyendo de mane-ra progresiva en los últimos 30 años. Esta mejoría en las cifras se debe a una detección más precoz y a un mejor tratamiento de esta enfermedad. Se estima que en el mo-mento actual el 61% de los pacientes tratados en países de-sarrollados están vivos a los cinco años del diagnóstico. Por otro lado, en países con infraestructuras en salud más limi-tadas (América Central, América del Sur, Europa del Este) aún se está viviendo un incremento en la mortalidad de esta enfermedad.

Debe recordarse que el factor pronóstico más importan-te de CCR es el estadio al diagnóstico. La precocidad del diag-nóstico es un objetivo clínico esencial en el manejo del CCR.

Factores de riesgo

Son varios los factores de riesgo y factores protectores de CCR que se han descrito a lo largo de la historia. Aquí se resumen los más importantes3-5.

Factores intrínsecos al paciente

Edad Es uno de los factores de riesgo más importantes para el de-sarrollo de CCR esporádico. Es infrecuente su diagnóstico en población por debajo de los 40 años, mientras que a partir de esta edad la incidencia se incrementa cada década.

Sexo masculinoEl CCR es más frecuente en la población masculina que en la femenina. Hoy en día no se tiene una clara explicación para este fenómeno.

Cuadros genéticosSíndromes de cáncer hereditarios, que se describen más ade-lante.

Enfermedades intestinales inflamatoriasComo la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, etc.

Factores ambientales y del estilo de vida

Tales como: diabetes mellitus y resistencia a la insulina, uso de terapia deprivadora de andrógenos, radioterapia abdomi-nal previa, consumo de alcohol y tabaco, obesidad y dieta rica en grasas y baja en fibra.

Factores protectores de cáncer colorrectal

Actividad física

La realización de ejercicio físico parece relacionarse con una menor incidencia de cáncer de colon. A lo largo de la historia se ha estudiado su relación también con el cáncer de mama.

Dieta

La dieta rica en fruta, fibra, vegetales, ácido fólico, vitamina B6, calcio, vitamina D, magnesio, ajo y pescado es también uno de los factores protectores de cáncer de colon. Muchos estudios epidemiológicos han relacionado estos factores am-bientales con una menor incidencia de esta enfermedad.

Fármacos

La toma de fármacos como ácido acetilsalicílico (AAS), anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), estatinas, antioxidantes y bifosfonatos parecen ser un factor protector. En la actuali-dad no existe indicación de quimioprofilaxis clara.

El cáncer colorrectal en el seno de síndromes hereditarios

Hasta un 30% de los pacientes tienen carga familiar, y el 5% de los casos se debe a síndromes hereditarios6,7. El diagnós-tico de estos tumores suele realizarse a edades más tempra-nas, y no es infrecuente la presencia de otros tumores.

Síndrome de Lynch

Cuadro autosómico dominante con alta penetrancia. Se debe a mutaciones en genes encargados de la reparación del ADN. Los pacientes presentan CCR no polipósico, pudien-do además presentar tumores de endometrio, estómago, ovario, uréter, pelvis renal, cerebro, intestino delgado, vía biliar o piel. Mediante los criterios de Amsterdan y Bethes-da se puede seleccionar a aquellos individuos en los que merece la pena realizar el estudio genético por un elevado riesgo de padecer el cuadro hereditario. En los casos por-tadores de mutación, se recomienda iniciar el cribado con colonoscopia a los 20-25 años, con una frecuencia entre anual y trianual.

Poliposis adenomatosa familiar

Estos pacientes heredan una mutación en el gen APC de ma-nera autosómica dominante. El cuadro se caracteriza por el desarrollo de más de 100 pólipos en colon de variante ade-

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CánCer ColorreCtal

nomatosa. El riesgo de CCR en las personas portadoras de la mutación es de 100% a lo largo de la vida, aunque existen variantes atenuadas con menor penetrancia. Por otro lado, no sólo presentan síntomas colónicos. En la poliposis adeno-matosa familiar (PAF) existe indicación de realizar una colec-tomía profiláctica en aquellas personas portadoras de la mu-tación.

Clínica y forma de presentación

La mayoría de los pacientes son diagnosticados en estadios localizados de la enfermedad8. En estos casos, los síntomas más frecuentes en el momento del diagnóstico son aquéllos derivados del propio tumor: alteración del ritmo intestinal, anemia ferropénica por sangrado oculto y hematoquecia. Por otra parte, hay síntomas más específicos de las neoplasias rectales como el tenesmo y la rectorragia.

Los síntomas sistémicos, como el síndrome constitucio-nal, son también muy frecuentes. En ocasiones, los pacientes pueden ser diagnosticados por cuadros de mayor gravedad como una obstrucción intestinal o una perforación. En la fi-gura 1 se resume la evolución natural de estos pacientes que habitualmente comienzan con síntomas locales para luego evolucionar a molestias sistémicas.

Sin embargo, en el momento del diagnóstico entre el 20-25% de los pacientes presentarán metástasis, y más del 50% de los pacientes diagnosticados en estadios iniciales acabará desarrollándolas. Por ello, es importante conocer los sínto-mas derivados de la enfermedad metastásica, sobre todo para seleccionar aquellos casos en los que podamos realizar prue-bas de extensión más precisas por una sospecha clínica de enfermedad a distancia. La forma de diseminación más fre-cuente de los CCR son los ganglios linfáticos, hígado, pul-mones y peritoneo. Un apunte importante es que por la ana-tomía del drenaje venoso de la zona rectal, los tumores rectales tienden a metastatizar en los pulmones antes que en el hígado, mientras que los tumores colónicos presentan me-tástasis hepáticas en primer lugar.

Los síntomas que presenten los pacientes con tumores metastásicos van a depender de las localizaciones de los im-plantes: carcinomatosis peritoneal (estreñimiento, dolor ab-dominal, obstrucción), hígado (ictericia, hepatomegalia do-lorosa, coagulopatía), pulmón (disnea, tos seca, hemoptisis), etc.

En general, se considera que los pacientes asintomáticos tienen un mejor pronóstico que aquéllos que se presentan con obstrucción o con perforación intestinal. Sin embargo, aquéllos con tendencia al sangrado son diagnosticados antes (y por lo tanto en estadios más precoces), por lo que parecen relacionarse con un mejor pronóstico.

Diagnóstico y localización del tumor primario

El diagnóstico del tumor primario suele realizarse por colo-noscopia, que debe ser completa, visualizando todo el colon,

para descartar la presencia de tumores sincrónicos, que ocu-rre hasta en el 3-5% de los casos9. Esta prueba, además de la localización del tumor primario, permite la toma de biopsias que dará el diagnóstico de certeza. Consideramos tumores rectales aquéllos incluidos en los últimos 15 cm de intestino grueso. En los casos en los que por comorbilidad del pacien-te no sea posible la realización de una colonoscopia, la tomo-grafía computadorizada (TC) con reconstrucción colónica puede ayudar a localizar la lesión primaria y a descartar la existencia de lesiones sincrónicas.

Los enemas baritados se han empleado más para tumores izquierdos o rectales, sin que sea una prueba de elección en la actualidad, excepto en casos muy seleccionados.

El obtener la muestra para el estudio anatomopatológico de certeza es el objetivo de estas primeras pruebas. Más del 95% de los CCR serán adenocarcinomas.

Pruebas complementarias para la estadificación de la enfermedad

Tras el diagnóstico histológico de CCR se realizarán pruebas complementarias (fig. 2) que permitan conocer la extensión de la enfermedad (estadificación), para poder así emplear el mejor esquema terapéutico (fig. 2)10.

El sistema de estadificación TNM se basa en el estudio de T (tamaño, profundidad del tumor primario), N (afecta-ción ganglionar locorregional) y M (existencia de enferme-dad a distancia). Mediante la valoración de estos tres paráme-tros clasificaremos a los pacientes en tres grandes grupos con implicaciones pronósticas y terapéuticas (tabla 1).

Estadios I y II: tumores localizados

Buen pronóstico con tratamiento quirúrgico únicamente. En algunos casos de alto riesgo puede estar indicado un trata-miento quimioterápico adyuvante.

Fig. 1. Historia natural del cáncer de colon.

Inte

nsid

ad

+

Focalidad tumoralmetastásica

Pérdidade peso

GastroscopiaTAC toraco-abdominal

Dolorabdominal

Evolución temporal

Ictericia

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)

Estadio III: tumores localmente avanzados

Existe afectación ganglionar. Son operables, aunque el riesgo de recaída es mayor; se benefician de tratamiento quimiote-rápico complementario.

Estadio IV: enfermedad metastásica

Son los de peor supervivencia, con medianas de 2 años de vida desde el diagnóstico con las distintas modalidades tera-péuticas. Se benefician de un tratamiento sistémico como la quimioterapia.

Por las diferencias anatómicas entre los tumores colóni-cos y los rectales, no son iguales las pruebas complementarias a realizar para la estadificación de estos tumores.

Estadificación de cáncer de colon

Se completa el estudio de extensión con una TC completa, ya que todos aquellos casos en los que no existe enfermedad me-tastásica (localizados y localmente avanzados) van a ser opera-dos directamente. En caso de duda en la TC sobre la existencia de implantes metastásicos, puede completarse el estudio con

resonancia magnética (RM) abdo-minal o tomografía por emisión de positrones (PET). Para la filiación de la enfermedad hepática, la RM es la prueba de elección, va a permi-tir detectar implantes metastásicos mejor que la TC, y permite tam-bién una mejor valoración de la po-sible resecabilidad de las mismas.

Estadificación del cáncer de recto

En este caso es importante cono-cer la extensión no sólo a distancia sino también local de la enferme-dad, ya que el tratamiento entre los estadios localizados y los local-mente avanzados, a diferencia de lo que ocurre en el colon, no son iguales. Para conocer la T y la N, la ecoendoscopia rectal tiene un papel importante, sobre todo apo-yada por la RM pélvica. Para el estudio de la enfermedad a distan-cia (M), la TC completa es la prue-ba de elección.

En ambos casos, podemos también completar el estudio con la determinación de marcadores tumorales como el antígeno carci-noembrionario (CEA) y el Ca 19.9

que en ocasiones permitirán una monitorización de la evolu-ción de la enfermedad. Es además importante realizar una analítica completa con perfil férrico para valorar la necesidad de suplementos en caso de existir anemia ferropénica.

Bases del tratamiento

Como se resume en la figura 2, el tratamiento va a depender del estadio en el que nos encontremos9,11. A continuación se explica detalladamente el manejo de cada uno de ellos.

Enfermedad localizada en recto y enfermedad localizada y localmente avanzada en colon

El tratamiento inicial es la cirugía. Ésta consiste en una he-micolectomía (derecha o izquierda, según la zona colónica afectada) o en una resección anterior baja en caso de tratarse de un tumor de recto. En casos seleccionados en los que el riesgo de un segundo cáncer de colon sea elevado, puede plantearse una colectomía subtotal (síndromes hereditarios) o cuando haya varios tumores sincrónicos. Junto con la re-sección del tumor se realizará una linfadenectomía regional

Enfermedadlocalizada Cirugía

Enfermedad localmenteavanzada Neoadyuvancia

Realizar RMN pélvica y ecoendoscopia rectal

Valorar RMN hepática, PET en

caso de enfermedad únicamente

hepática

Cirugía

No

M1? M1?

Realizar TCRealizar TC

AP: adenocarcinoma de intestino grueso

Tumor en colon Tumor en recto

NoSí

Clínica compatible con tumor colorrectal: alteración del ritmo intestinal, anemia ferropénica,

rectorragia…

Colonoscopia: masa sospechosa

de malignidad

Fig. 2. Tratamiento de tumores colorrectales según el estadio de la enfermedad. Qt: quimioterapia; QtRt: quimioterapia y radioterapia.

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CÁNCER COLORRECTAL

para su posterior estudio anatomopatológico. Lo recomen-dable es obtener en la cirugía al menos 12 ganglios linfáticos. Tras la cirugía, el estudio microscópico de la pieza quirúrgica permitirá clasificar estos pacientes en tres grupos.

Cáncer de colon y recto localizado, N0, estadios I-IINo hay indicación de completar el tratamiento. La cirugía se considera suficiente. Existen estudios que han demostrado be-neficio en la administración de quimioterapia adyuvante en algunos cánceres de colon estadio II de alto riesgo: tumores diagnosticados por obstrucción o perforación, linfadenectomía de menos de 12 ganglios, CEA prequirúrgico elevado, invasión linfovascular histológica y los tumores indiferenciados.

Cáncer de colon con afectación ganglionar: estadio IIIExiste indicación de tratamiento adyuvante con quimiotera-pia12. Tras la cirugía, la supervivencia a 5 años de los pacientes varía mucho en función del estadio de la enfermedad, supe-

rando el 90% en los estadios más iniciales y siendo menor del 30% en los pacientes con más de 4 ganglios afectados (estadio IIIc). Con la quimioterapia postoperatoria (adyuvante), se re-duce el riesgo de recurrencia de la enfermedad y se aumenta la supervivencia de los pacientes13. Los fármacos que han de-mostrado utilidad en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon son fluoropirimidinas (5 FU, capecitabina, UFT) y oxa-liplatino. Irinotecán, utilizado en CCR metastático, no es útil en este escenario. En la actualidad, el estándar de tratamiento adyuvante actualmente consiste en 6 meses de quimioterapia basada en la combinación de oxaliplatino con 5-FU/LV (FOLFOX) o con capecitabina (CAPOX).

Cáncer de recto localmente avanzadoFinalmente puede que, tras el estudio anatomopatológico de la pieza tumoral del cáncer de recto, se determine que un tumor de recto que se estimaba estadio localizado fuera en realidad un estadio localmente avanzado. En estos casos, tras la cirugía se debe completar el tratamiento con un esquema complementario de quimio-radioterapia. Este esquema es el empleado en la neoadyuvancia del cáncer de recto como se explicará a continuación.

SeguimientoTras finalizar el tratamiento, el seguimiento se realiza me-diante exploración física y determinación de CEA cada 3-6 meses durante 3 años y posteriormente cada 6-12 meses has-ta los 5 años tras el diagnóstico14. Se realiza una colonoscopia al año del diagnóstico y posteriormente cada 3 años. En pa-cientes de alto riesgo también se puede realizar una TC cada 6 meses los primeros 3 años.

Cáncer de recto localmente avanzado

Por la región anatómica en la que se encuentran, los tumores rectales de gran tamaño o con afectación ganglionar requie-ren cirugías muy agresivas. Esto implica un porcentaje muy alto tanto de recaídas (por no haberse retirado toda la zona afectada) como de complicaciones (impotencia o incontinen-cia fecal o urinaria por la afectación de los nervios de la zona). Con intención de disminuir todos estos problemas, en los tumores con ganglios de la zona afectos o en aquellos que afectan más allá de la capa muscular se realiza un tratamien-to previo a la cirugía con quimioterapia y radioterapia concomi-tante. Esta terapia previa a la cirugía ha reducido las posibili-dades de recaída local de un 30% a tan solo un 8% en unidades multidisciplinares experimentadas.

El fármaco que más se usa junto con la radioterapia en este caso es la capecitabina15. Este fármaco tiene función radiosen-sibilizante (aumenta la sensibilidad del tumor a la radiote-rapia).

Tras finalizar el tratamiento con quimioterapia y radiote-rapia, se procede a la cirugía, que en este momento suele resultar más fácil y con menos efectos secundarios, ya que el tumor se ha reducido. Finalmente se completa el tratamiento con quimioterapia, hasta cumplir los seis meses de trata-miento con los esquemas habituales usados en el colon (ca-pecitabina y oxaliplatino).

TABLA 1Estadificación TNM de los tumores colorrectales

Tumor primario (T)

T1 Tumor invade la submucosa

T2 Tumor invade la muscularis propria

T3 Tumor atraviesa la muscularis propria hasta tejidos pericolorrectales

T4a Tumor invade la superficie del peritoneo visceral

T4b Tumor invade o se adhiere a otros órganos o estructuras

Afectación de ganglios loco-regionales (N)

N0 No afectación ganglionar regional

N1 Metástasis en 1-3 ganglios regionales

N1a Metástasis en 1 ganglio regional

N1b Metástasis en 2-3 ganglios regionales

N1c Depósitos tumorales en subserosa, mesenterio tejidos pericólicos/perirrectales no peritonealizados sin afectación ganglionar regional

N2 Metástasis en cuatro o más ganglios regionales

N2a Metástasis en 4-6 ganglios regionales

N2b Metástasis en 7 o más ganglios regionales

Metástasis a distancia (M)

M0 No metástasis a distancia

M1 Metástasis a distancia

M1a Metástasis en un único órgano (pulmón, hígado, ganglios a distancia, etc.)

M1b Metástasis en más de un órgano o en peritoneo

Estadios T N M

I T1-2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1-2 N1/N1c M0

T1 N2a M0

IIIB T3-T4a N1/N1c M0

T2-T3 N2a M0

T1-T2 N2b M0

IIIC T4a N2a M0

T3-T4a N2b M0

T4b N1-N2 M0

IVA Cualquier T Cualquier N M1

IVB Cualquier T Cualquier N M1b

Adaptada de: www.cancerstaging.org.

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)

Enfermedad diseminada

Como ya se ha comentado, hasta una cuarta parte de los pa-cientes con CCR presentan metástasis (las más frecuentes hepáticas y pulmonares) en el momento del diagnóstico.

El papel de la cirugía en los estadios metastásicos es es-caso. En casos seleccionados, puede ser subsidiario de ciru-gía. Si el tumor primario causa problemas, como obstrucción o sangrado, puede realizarse una resección del tumor prima-rio para paliar estos síntomas.

El caso de la cirugía de las metástasis hepáticas, merece una mención aparte. En casos en los que exista enfermedad metas-tásica únicamente hepática se ha demostrado un beneficio en supervivencia con la metastasectomía16. Para que esto sea posi-ble es necesario contar con un equipo multidisciplinar donde oncólogos y cirujanos experimentados diseñen el mejor trata-miento posible para el paciente. Cuando existen metástasis he-páticas, si éstas están en el mismo lóbulo hepático o son pocas, se puede realizar, en casos seleccionados, una extirpación inme-diata de las mismas17. En los casos en los que el número o ta-maño de las lesiones hepáticas impida una cirugía desde el inicio, se puede plantear el empleo de quimioterapia neoadyu-vante (empleando los mismos esquemas que se comentarán más adelante) para intentar una cirugía de rescate tras la reduc-ción del tamaño de la enfermedad con la quimioterapia.

QuimioterapiaComo ya se ha comentado, el tratamiento fundamental del CCR metastático es la quimioterapia14, que ha aumentado la supervivencia de los pacientes, alcanzando cifras en torno a 2 años (sin tratamiento los pacientes viven una media de unos 6 meses). Los fármacos activos en el CCR son fluoropirimi-dinas, oxaliplatino, irinotecán (CPT-11) y fármacos biológi-cos (anticuerpos monoclonales) como bevacizumab y cetuxi-mab.

Se ha observado que la supervivencia de los pacientes es mayor cuantos más fármacos reciban a lo largo de la evolu-ción de la enfermedad. Por ello, lo habitual es administrar combinaciones de quimioterapia (fluoropirimidina combina-da con oxaliplatino o irinotecán). Cuando la enfermedad progresa con un tratamiento concreto se cambia de esquema de quimioterapia, administrando fármacos que el paciente no haya recibido. Se han diseñado múltiples esquemas de trata-miento, de forma que los fármacos efectivos se combinan de diversas maneras. La elección de una u otra combinación debe realizarse en función del perfil de toxicidad deseado:

1. Los esquemas basados en oxaliplatino (FOLFOX, CAPOX) tienen como principal efecto adverso la neurotoxi-cidad y la mielotoxicidad.

2. Las combinaciones con irinotecán (FOLFIRI, IFL) producen fundamentalmente toxicidad gastrointestinal (dia-rrea) y alopecia.

Terapias biológicasEn la última década, el desarrollo de nuevos fármacos bioló-gicos (anticuerpos dirigidos contra moléculas específicas) ha aumentado el arsenal terapéutico con el que contamos. Entre estas terapias biológicas destacan las siguientes18-21:

Bevacizumab. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal anti VEGF (factor de crecimiento de derivado de endotelio vascular). Este fármaco tiene un efecto antiangiogénico sobre el tumor. Combinado con quimioterapia basada en irinotecán (FOLFIRI o IFL) u oxaliplatino (CAPOX o FOLFOX) ha demostrado mejorar los resultados de la quimioterapia sola, aumentando la supervivencia global de los pacientes y retra-sando la progresión de la enfermedad. Aflibercept es otro fár-maco anti VEGF que se está desarrollando en este momento. Este tipo de fármacos pueden estar contraindicados en pa-cientes con comorbilidad cardiovascular importante.

Cetuximab. Para que este anticuerpo anti-EGFR (factor de crecimiento epidérmico) sea útil, el tumor no debe presentar mutaciones (wild type) de la proteína K-RAS. En caso de te-nerlas, K-RAS se encuentra activada de manera constante e independiente del EGFR, por lo que su bloqueo por cetuxi-mab no resulta útil. Al igual que bevacizumab, este fármaco en combinación con quimioterapia con irinotecán u oxalipla-tino mejora los resultados de supervivencia con cifras simila-res al anterior en pacientes con K-RAS no mutado.

En conclusión, el estándar de tratamiento actual de los pacientes con enfermedad metastásica consiste en combina-ciones de quimioterapia con fármacos biológicos. Se deter-minará el estado de K-RAS para valorar el tratamiento con cetuximab. Estos esquemas son los mismos que pueden em-plearse como neoadyuvancia para posteriormente plantear un rescate quirúrgico de enfermedad hepática, aunque hay que tener en cuenta que la quimioterapia tipo irinotecán produce una mayor morbilidad hepática, por lo que se suelen utilizar esquemas con oxaliplatino. En los casos de utiliza-ción de bevacizumab, hay que esperar unas 5-6 semanas de intervalo para la cirugía por el riesgo elevado de sangrado.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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