Cáncer de Esófago

Epidemiología

El cáncer esofágico es una neoplasia poco frecuente, ya querepresenta el 1% de todas las neoplasias de EE.UU. y ocupael cuarto lugar de las neoplasias digestivas. Es 2 a 4 veces másfrecuente en hombres que en mujeres1. La incidencia es ma-yor entre los 55 y 65 años y rara vez se presenta por debajode los 50 años. Se estima que en el año 2000 aproximada-mente se han diagnosticado 400.000 nuevos casos con340.000 muertos, con diferencias en la incidencia entre paí-ses y razas2.

La incidencia anual en España es de 5 casos por 100.000varones y menos de 0,5 en mujeres3. La supervivencia globala los 5 años es inferior al 10%.

El carcinoma epidermoide y el adenocarcinoma constitu-yen el 95% de todos los tumores esofágicos, el 5% restantelo componen carcinomas indiferenciados, carcinoides, leio-miosarcomas, melanoma y rabdomiosarcoma, entre otros.En los últimos años está aumentando la incidencia de adeno-carcinomas y permanece estable la de carcinomas epider-moides4.

Etiología y factores de riesgo

Carcinoma epidermoide5

Factores dietéticos y nutricionalesDietas pobres en vitaminas y minerales se han implicadocomo favorecedoras del carcinoma esofágico como vitaminaA, C, riboflavina y hierro.

LaboralesUna mayor incidencia en los trabajadores expuestos al cau-cho y asbesto.

Alcohol y tabacoAunque no se ha demostrado la carcinogénesis del alcoholsobre el epitelio esofágico a nivel experimental, se piensa queademás pueden contribuir las carencias nutricionales asocia-

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ACTUALIZACIÓN

Cáncer de esófagoA. Gómez España, R. Serrano Blanch

y E. Aranda AguilarServicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

PUNTOS CLAVE

Epidemiología. Aunque es una neoplasia pocofrecuente, tiene una alta mortalidad; lasupervivencia global es inferior al 10% a los 5años. Las estirpes histológicas más frecuentesson el carcinoma epidermoide y eladenocarcinoma.

Etiología y factores de riesgo. Se ha relacionado con la ingesta de alcohol y el consumo de tabaco. El factor de riesgo más importante para el desarrollo deadenocarcinoma es el esófago de Barret; también se ha relacionado con otrasenfermedades como acalasia, estenosis esofágica y gastrectomía previa entre otras.

Clínica. Suele ser de aparición tardía y el síntomaprincipal es la disfagia. En el 75% de los casos eldiagnóstico se presenta como enfermedadlocalmente avanzada.

Diagnóstico. En la mayoría de los casos, laexploración física suele ser anodina, tan sólodetecta una pérdida de peso. La endoscopiacontinúa siendo la principal prueba diagnóstica,ya que permite visualizar y biopsiar la lesión. Es necesario un estudio de extensión para uncorrecto estadiaje.

Factores pronóstico. Destacan el estadio, lapresencia de tumor residual tras la cirugía y laestirpe histológica (siendo el epidermoide el demejor pronóstico), la morbilidad quirúrgica y elestado general del paciente entre otros.

Tratamiento. La cirugía continúa siendo elprocedimiento terapéutico clave. No obstante, lamayoría de los pacientes son diagnosticados enenfermedad avanzada. El papel de laquimioterapia y la radioterapia es limitado. Existennuevas modalidades de tratamiento radioterápico,como la radioterapia endoluminal. Cisplatino y 5-FU son los fármacos más utilizados en eltratamiento de esta neoplasia.

das al excesivo consumo de alcohol, así como el elevado con-tenido en nitrosaminas presentes en muchas bebidas alcohó-licas. Por otro lado, el tabaco, aparte de su efecto nocivo di-recto actúa sinérgicamente con el alcohol aumentando elriesgo de desarrollar esta neoplasia.

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Enfermedades asociadas a un mayor riesgo

Acalasia. Se estima que el riesgo de padecer cáncer esofági-co en pacientes con acalasia es de 14%-16% mayor que en lapoblación general. No parece que el tratamiento realizadosobre ésta influya en la posibilidad de desarrollo.

Estenosis esofágica. Especialmente las crónicas causadaspor cáusticos, debido fundamentalmente a la ectasia de ali-mentos, la presencia de esofagitis y de hiperplasia epitelial.Aunque se recomienda el control endoscópico de estas lesio-nes, no está definida la utilidad. La neoplasia puede aparecerhasta los 40-50 años después de la lesión. La mayoría se lo-calizan en tercio medio del esófago.

Esofagitis crónica. Hasta un 75% de los pacientes afectosde carcinoma esofágico en países de alta incidencia tiene an-tecedentes de esofagitis crónica.

Gastrectomía parcial previa. Se ha relacionado con la exis-tencia de reflujo y las carencias nutricionales.

Otros. Síndrome de Plummer-Vinson/Paterson-Kelly, tilo-sis, enfermedad celíaca.

Adenocarcinoma

Alcohol y tabacoMenor relación que con el epidermoide; su combinación escausa del 40% de los adenocarcinomas y del 75% de los epi-dermoides.

Esófago de BarrettCon diferencia, el esófago de Barrett es el factor de riesgo másimportante para el desarrollo de adenocarcinoma, con riesgorelativo 30-40 veces superior a la población general. El incre-mento en la incidencia particularmente se produce en el tercioinferior esofágico y la unión gastroesofágica, una explicación aeste incremento puede deberse al aumento de la incidencia deesófago de Barrett6, donde se produce un cambio del epitelioescamoso a columnar especializado, que recuerda a la mucosaintestinal con vellosidades y criptas, con un aumento del ries-go de 40 a 125 veces con respecto a la población general; noparece que la utilización de fármacos inhibidores de la bombade protones disminuya la incidencia. La aparición de displa-sia de alto grado en el seno de la metaplasia del epitelio delesófago de Barrett constituye el paso previo a la formación deladenocarcinoma. La realización de endoscopias sucesivas enlos pacientes diagnosticados de esófago de Barrett no aumen-ta la supervivencia; aunque no hay estudios prospectivos alea-torizados, no obstante está recomendada para su realizaciónpor el colegio americano de gastroenterología.

Biología molecular

Existen razones para creer que el carcinoma de esófago esconsecuencia de un cúmulo de mutaciones en genes supre-

sores y protooncogenes. Dados los factores de riesgo exis-tentes, es lógico pensar que cada tipo de tumor tiene dife-rentes alteraciones moleculares7.

Las deleciones más frecuentes encontradas son en loscromosomas 3p14, 11 y 12. Éstas son indicativas de amplifi-cación de un segmento de ADN que contiene un oncogen ogen que codifica resistencia a fármacos. Se han detectadoamplificaciones 11q13 hasta en un 20% de tumores esofági-cos8.

La aneuploidía puede ser el reflejo de presencia de lesio-nes genéticas y un aumento en la inestabilidad genética. Estefenotipo puede asociarse con la pérdida del p53, así como deotros genes supresores. La mutación de p53 se ha encontra-do de forma precoz, se han visto sobreexpresiones en carci-nomas in situ y en un elevado porcentaje de esófagos de Ba-rrett9.

Clínica

El síntoma principal de comienzo en el 90% de los casos sue-le ser la disfagia de aparición lenta y progresiva, primera-mente a sólidos y va aumentando hasta hacerse a líquidos,asociada con frecuencia a la pérdida de peso. La historia dedisfagia suele ser de 3-6 meses de evolución.

Otras manifestaciones clínicas que pueden aparecerson: odinofagia en un 50%, regurgitación de alimentos, ha-litosis, dolor retroesternal y quemazón, hipersalivación,neumonía por broncoaspiración secundaria a estenosis eso-fágica, etc.

Cuando la enfermedad avanza, pueden aparecer: hema-temesis, bien por ulceración de la masa tumoral o por la existencia de fístula aortoesofágica, tos debida a fístulas tra-queoesofágicas, epistaxis, síntomas neurológicos como elsíndrome de Claude-Bernard-Horner por invasión de sim-pático cervical y síndrome de vena cava superior.

Por último, síntomas derivados de las metástasis: disnea,ascitis, dolor óseo, ictericia. En la tabla 1 se exponen las ma-nifestaciones más frecuentes.

En el 75% de los casos se presenta como enfermedad lo-calmente avanzada al diagnóstico, ya que el esófago es un ór-gano distensible y para que aparezca el síntoma más especí-fico como es la disfagia mecánica, precisa que el diámetro seade apenas 1,3 cm. Se caracteriza por un crecimiento local yproducir metástasis ganglionares e invasión de estructuras

ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)

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TABLA 1Manifestaciones clínicas más frecuentes del cáncer esofágico avanzado

Sintomatología Porcentaje de pacientes

Disfagia 80%-95%

Pérdida de peso 40%-45%

Dolor torácico 5%-20%

Odinofagia 10%-30%

Caquexia 5%

Dispepsia 20%-40%

Tos/disfonía 3%-4%

Fístula traqueoesofágica 1%-13%



adyacentes antes de diseminarse, viéndose favorecido por elextenso drenaje linfático del esófago (existe afectación linfá-tica en un 70% de los casos), la ausencia de serosa y el largointervalo asintomático. Se puede diseminar a cualquier órga-no, siendo los más frecuentes el pulmón en el 30%-40% y elhígado en un 10%-20%.

En estudio de series necrópsicas de pacientes fallecidosdurante el acto quirúrgico o en el postoperatorio inmediato,tras cirugía con intención curativa de carcinoma de esófago,se observa alto porcentaje de enfermedad metastásica, lo queapoya el concepto de que esta neoplasia es una enfermedaddiseminada desde el diagnóstico10.

Diagnóstico y estadificación

Historia clínica y exploración física

Debe realizarse una anamnesis completa y exploración físicacon especial atención a la palpación de fosas supraclavicula-res, región cervical y axilar. En la mayoría de los casos sueleser anodina o tan sólo detectarse una pérdida de peso. Enotras ocasiones pueden detectarse signos de enfermedad me-tastásica como son hepatomegalia, ascitis, derrame pleural,etc. Es necesario además la exploración otorrinolaringológi-ca (ORL) dada la incidencia de segundas neoplasias.

Pruebas de laboratorio

Los datos de laboratorio suelen ser inespecíficos, puede apa-recer anemia microcítica o macrocítica; elevación de fosfata-sa alcalina y transaminasas pueden sugerir afectación hepáti-ca. Presencia de hipoalbuminemia y alargamiento del tiempode protrombina debido a malnutrición y a la concurrencia deenfermedad hepática. Hipercalcemia por la existencia de me-tástasis óseas o síndrome paraneoplásico.

Pruebas de imagen

Radiografía de tóraxPosibilita la valoración del mediastino, la afectación pleuro-pulmonar, así como la existencia de signos de broncopatíacrónica o cardiomegalia.

Tomografía axial computarizadaContinúa siendo la exploración clave para determinar la ac-titud terapéutica a seguir. Es de gran utilidad para valorar lapresencia de metástasis a distancia, la invasión de estructurasadyacentes, así como la afectación ganglionar. Posibilita laplanificación de la radioterapia, así como la evaluación de larespuesta al tratamiento. Las limitaciones más importantesson: la incapacidad para determinar la invasión del tumorprimario y la escasa sensibilidad para predecir la presencia demetástasis ganglionares.

En diversas series la predicción de metástasis gangliona-res tiene alta sensibilidad pero baja especificidad11.

Resonancia magnéticaTiene escaso papel en el estudio de extensión en las neopla-sias de esófago; a veces es utilizada para el estudio de la afec-tación de órganos adyacentes, sobre todo estructuras vascu-lares y tráquea12.

EndoscopiaInforma acerca del aspecto macroscópico de la lesión, la lo-calización en el esófago, la longitud si la lesión permite elpaso del endoscopio, y facilita la toma de biopsias.

Estudio baritadoAporta información acerca de la motilidad del órgano, asícomo la longitud de la lesión, y puede identificar la existen-cia de fístulas.

EcoendoscopiaAñade al estudio endoscópico la evaluación de la infiltracióna través de la pared y el estudio de la afectación ganglionar aligual que la invasión de órganos vecinos. Esta técnica tieneuna resolución espacial por debajo de 0,2 mm, revelando las5 capas del esófago (mucosa, muscularis mucosae, submuco-sa, muscular propia y adventicia); se pueden utilizar distin-tas frecuencias, no obstante, hay que tener en cuenta que a mayor frecuencia menor penetración. La sensibilidad paradefinir el tumor (T) es del 71,4%-100% y especificidad de66,7%-100% y para la afectación ganglionar (N) sensibilidaddel 59,5%-99,2% y especificidad del 40%-100%13. Al com-parar la sensibilidad de la ultrasonografía para el estudio de laprofundidad con la tomografía axial computarizada (TAC),mientras la primera tiene una sensibilidad del 87% la segun-da es del 43%, con p= 0,0002. No obstante la valoración tu-moral después de un tratamiento neoadyuvante baja al 40%-50% debido fundamentalmente a la presencia de fibrosis,inflamación y la posible existencia de tumor residual14.

FibrobroncoscopiaNecesaria previa a la cirugía en tumores de tercio superior ymedio, ya que la presencia de fístulas o invasión de tráqueacontraindica la cirugía.

PET (tomografía por emisión de positrones)Representa un avance sobre la TAC en el despistaje de lasmetástasis a distancia. No es útil para detectar metástasismenores de 1 cm ni para la localización de éstas. La princi-pal utilidad es para ayudar en determinadas decisiones tera-péuticas. No debe solicitarse de rutina15.

OtrasSe solicitarán otras pruebas en función de la sintomatologíaque presente el paciente: TAC craneal, ecocardiografía,gammagrafía ósea, etc.

Una vez diagnosticado el cáncer de esófago, debe esta-blecerse un estadiaje correcto para proceder a la actuaciónterapéutica más adecuada.

La estadificación se basa en tres pilares fundamentales: lainvasión a través de la pared del esófago, la presencia o no deafectación ganglionar (para que una linfadenectomía quirúr-gica se considere correcta se requieren al menos 6 ganglios),y, por último, la presencia de metástasis a distancia (tabla 2).

CÁNCER DE ESÓFAGO

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Factores pronósticos

La probabilidad de supervivencia es menor del 10% a los 5años, y la mediana de supervivencia es de 9 meses, similarpara adenocarcinoma y carcinoma epidermoide.

Dentro de los factores pronósticos destacan:1. Grado de invasión tumoral.2. Presencia de afectación ganglionar y número de gan-

glios afectos.3. Estadio TNM de la UICC (Unión Internacional

Contra el Cáncer).4. Presencia de tumor residual tras la cirugía.5. Localización: los localizados distalmente tienen con-

diciones anatómicas más favorables para la cirugía.6. Longitud del tumor: los tumores mayores a 5 cm sue-

len tener mayor tasa de metástasis.7. Tipo histológico: tienen mejor pronóstico los epider-

moides.8. Estado general del paciente.9. Complicaciones postcirugía: tiene peor pronóstico la

presencia de fístulas, la insuficiencia respiratoria o la necesi-dad de intubación prolongada.

10. En discusión: ploidía del ADN, otras alteracionesgenéticas.

Tratamiento

Cirugía

Aunque en el 75% de los casos la enfermedad se encuentralocalmente avanzada (estadio III y IV), la exéresis quirúrgicaes la mejor opción que se les puede ofrecer a estos pacientespara mejorar la disfagia con finalidad paliativa. No obstantese han ido produciendo mejoras en otras opciones paliativasno quirúrgicas con alta eficacia y baja morbilidad como sonlas prótesis autoexpandibles y la fulguración endoscópica conláser. Recientemente se ha demostrado que un diagnósticoprecoz combinado con un tratamiento más agresivo ha sidocapaz de aumentar las tasas de operabilidad y resecabilidad,reduciendo las cifras de mortalidad hospitalaria y mejorandolas de supervivencia16.

El tratamiento quirúrgico estándar tiene una mortalidadperioperatoria menor del 5%. Mientras que la supervivenciaglobal a los 5 años para todos los estadios es de 20%-25%,para los estadios I es del 60%-70% mientras que para los IIIes del 5%-10%.

La cirugía sola como se demuestra en el metaanálisis deHaskell et al, con supervivencia del 6% a los 5 años (este por-centaje aumenta en el análisis de los últimos años debido alas mejoras en el tratamiento de soporte de la cirugía) es in-suficiente, aunque continúa siendo el procedimiento tera-péutico clave17.

En las últimas décadas se han producido grandes cam-bios, reduciéndose la morbimortalidad quirúrgica debidofundamentalmente a las mejoras producidas como son: cam-bios en la nutrición parenteral a enteral; realización de anas-tomosis en el cuello; disminución del uso de hemoderivados;empleo de tubos endotraqueales de doble luz lo cual dismi-nuye el porcentaje de complicaciones respiratorias, y la anes-tesia combinada que permite una mejor tolerancia por partedel enfermo a la intervención al controlarse mejor el dolorpostoperatorio, existir menos complicaciones respiratorias yfavorecer la movilización precoz.

Técnicas quirúrgicasSe han descrito numerosas técnicas de abordaje quirúrgicoque no son más que intentos por los diversos grupos de tra-bajo de aumentar la supervivencia y disminuir la morbilidadoperatoria. El debate se mantiene para intentar definir quépacientes son candidatos a cirugía de entrada, qué abordajedebe realizarse y cómo de extensa debe ser la cirugía. La re-sección curativa se define como la ausencia de tumor residual(R0) en cualquiera de los márgenes de resección (proximal,distal y lateral)18.

Las técnicas utilizadas con más frecuencia son: esofa-guectomía de Ivor-Lewis, esofaguectomía radical en bloque,esofaguectomía torácica total y esofaguectomía transhiatal.No existe una técnica quirúrgica estándar; cada cirujanodebe desarrollar su propia intervención estándar tras el aná-


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TABLA 2Clasificación TNM y estadificación del cáncer de esófago

T: tumor primario

Tx: no se puede evaluar el tumor primario

T0: no existen signos de tumor primario

Tis: carcinoma in situ

T1: tumor que invade lámina propia o submucosa

T2: invade muscular

T3: invade adventicia

T4: invade estructuras adyacentes

N: ganglios linfáticos regionales

NX: no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales

N0: no se demuestran metástasis ganglionares regionales

N1: metástasis ganglionares regionales

Nota: los ganglios considerados como regionales dependen de la localización del tumor.

M: presencia de metástasis a distancia

M0: no metástasis a distancia

M1: presencia de metástasis a distancia

Para tumores de esófago inferiorM1a: metástasis en ganglios linfáticos celíacosM1b: otras metástasis a distancia

Para tumores de esófago superiorM1a: metástasis en ganglios linfáticos cervicalesM1b: otras metástasis a distancia

Para tumores de esófago medioM1a: No aplicableM1b: Metástasis en ganglios no regionales u otras metástasis a distancia

Estadios

Estadio 0 Tis N0 M0

Estadio I T1 N0 M0

Estadio IIA T2-3 N0 M0

Estadio IIB T1-2 N1 M0

Estadio III T3 N1 M0; T4 N0-1 M0

Estadio IV Cualquier T, cualquier N, M1

Estadio IV A Cualquier T, cualquier N, M1a

Estadio IV B Cualquier T, cualquier N, M1b.



lisis crítico de todos los aspectos relacionados con el trata-miento quirúrgico del paciente con cáncer de esófago19.

Con respecto a la linfadenectomía mediastínica y cervicalradical algunos autores estiman que mejoran la supervivenciay previenen la recidiva; sin embargo, otros afirman que care-ce de superioridad con respecto a las técnicas habituales y seacompañan de mayor morbimortalidad20.

Es necesario un trabajo multidisciplinar para intentar au-mentar la supervivencia de los pacientes afectos y disminuirla morbimortalidad perioperatoria. Surgen así nuevas moda-lidades como son el tratamiento neoadyuvante y el comple-mentario a la intervención.

Radioterapia

La limitación fundamentalmente de dosis de radioterapia sedebe principalmente a la presencia de médula espinal, aun-que gracias a la planificación tridimensional es posible elevarla dosis y reducir al máximo las complicaciones.

Los tumores de tercio superior responden mejor que loslocalizados en tercio inferior.

La necesidad de disminuir el porcentaje de recidivas lo-cales y la pobre expectativa de supervivencia a largo plazo depacientes con tumores operables y resecables, localmenteavanzados no resecables o tumores operables, pero no radi-calmente resecables, promovió la necesidad de aplicar radio-terapia como tratamiento adyuvante, neoadyuvante con o sinquimioterapia en las últimas décadas.

Las posibilidades de radioterapia son varias: externa, en-doluminal, pre y postoperatoria y la elección de una u otradepende de la localización, de la intención y del momento deadministración.

En el metaanálisis de Haskell et al, donde se incluyeron9.551 pacientes tratados exclusivamente con radioterapia, lasupervivencia se sitúa en un 6% a los 5 años. Como se refle-ja en la tabla 3, otras series con menos pacientes dan una su-pervivencia en torno al 9% a los 5 años.

Actualmente el uso de radioterapia como única modali-dad de tratamiento sólo debe ser considerada en el manejopaliativo de los pacientes con cáncer de esófago no resecable,no susceptibles de tratamientos combinados más agresivos21.

Hoy en día la utilización de tratamientos que combinanradioterapia externa y endoluminal han demostrado ser efec-tivos con baja morbilidad y alta tasa de control de síntomas,sobre todo la disfagia. Sin embargo, la supervivencia siguesiendo similar a la obtenida con cirugía sola.

Radioterapia preoperatoriaEl objetivo de la radioterapia preoperatoria sería, por unlado, disminuir el tamaño tumoral para aumentar las tasas deresecabilidad, aumentar la actividad de la radioterapia al ac-tuar sobre un tejido bien vascularizado al estar indemne porla no intervención quirúrgica y, por otro, disminuir la posi-ble contaminación en el acto quirúrgico. No obstante, los es-tudios aleatorizados que existen no encuentran una mayortasa de resecabilidad, menor porcentaje de recaídas locales nimayor supervivencia.

Una modalidad de radioterapia preoperatoria sería la hi-perfraccionada o acelerada, donde se administra la mismadosis en un menor tiempo, siendo los resultados discreta-mente superiores, aunque conlleva una mayor toxicidad22.

Radioterapia postoperatoriaLa ventaja de esta modalidad es la selección de los casos ba-sada en los estadios postcirugía, excluyéndose los T1-2 N0

M0, o los que presentan enfermedad metastásica. La mayordesventaja es la limitación de la dosis por la interposicióngástrica o intestinal. Aunque puede mejorar el control lo-corregional en ganglios negativos, no tiene impacto en lasupervivencia global. La única indicación clara sería aque-llos pacientes que presentaron márgenes afectos tras la ci-rugía.

Quimioterapia

El papel de la quimioterapia como tratamiento único en elcáncer de esófago es limitado, con escasos fármacos activos,con pocas respuestas completas y de escasa duración (tabla4). La poliquimioterapia parece que es más efectiva, pero aúnno se dispone de estudios aleatorizados que demuestren elesquema más activo.

CÁNCER DE ESÓFAGO

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TABLA 3Resultados de tratamiento exclusivo con radioterapia en cáncer de esófago

Autor Años Pacientes Dosis GySupervivencia

Media 2 años 5 años

Cedarquist 1945-69 388 45-70 8 11% 4%

Pearson 1949-69 288 50 12 28% 17%

Wara 1950-73 103 50-60 7 8% 1%

Schuchmann 1950-78 127 45 10 - 0%

Newaiskhy 1956-74 444 50-55 12 18% 9%

Lowe 1958-69 244 - 5 7% 1%

Yin 1968-79 1212 60-70 11%* 7%

Okawa 1989 288 60-70 - - 2%-20%**

Harrison 1988 99 60-66 _ - 6%

*Supervivencia a los 3 años**20% estadios I, 10% estadios II y 2% estadios III.

TABLA 4Resultados con monoquimioterapia en cáncer de esófago

Fármaco N.o pacientes Respuestas (RC + RP)

Bleomicina 29 14%

Mitomicina-C 58 26%*

5-fluoruracilo 26 15%

Methotrexate 26 12%

Vindesina 86 17%*

Etopósido 46 19%

Docetaxel 8 25%

Cisplatino 86 20%*

Carboplatino – 0-9%

Vinoreblina 46 15%*

Paclitaxel 50 32%

*Incluye pacientes pretratados o no con quimioterapia. RC: remisión completa; RP: remisiónparcial.



Dado el escaso éxito de la cirugía o radioterapia solas ocombinadas, se han realizado diversos estudios en los últimosaños con la adición de quimioterapia, basándose en: a) el po-der radiosensibilizante de los fármacos activos en el carcino-ma esofágico; b) respuestas del 40%-60% en enfermedadmetastásica; c) la existencia en el 80% de los casos de enfer-medad diseminada en el momento del diagnóstico, y d) elhecho de que la mayoría de los pacientes mueren por la en-fermedad diseminada.

Quimioterapia preoperatoriaLa mayoría de los estudios que existen utilizan como agentebase el cisplatino, y la combinación más usada ha sido con el5-fluorouracilo (5-FU), ya que ambos fármacos poseen unasinergia explicada por la acción del cisplatino sobre el ciclode la timidilato sintetasa, incrementando los cofactores delfolato, aumentando así la sensibilidad de la célula tumoral al5-FU.

Los datos de tres ensayos clínicos que comparan quimio-terapia preoperatoria frente a cirugía sola han sido publica-dos.

Kelsen et al aleatorizaron 440 pacientes con cáncer deesófago potencialmente resecable a recibir tres ciclos concisplatino y 5-FU previo a la cirugía; aquellos que respon-dían o permanecían estables recibieron dos ciclos más tras lacirugía con reducción de la dosis de cisplatino; no hubo dife-rencias significativas entre los dos brazos con medianas desupervivencia de 14,9 frente a 16,1 meses para el brazo de ci-rugía sola (p=0,53), concluyendo que la cirugía sola es el tra-tamiento estándar de estos pacientes23.

Otros dos ensayos sí han demostrado ventajas para el tra-tamiento preoperatorio; en el de Clark et al se aleatorizaron802 pacientes a dos ciclos con cisplatino más 5-FU previo ala intervención frente a cirugía sola; posteriormente no reci-bieron quimioterapia. La mediana de supervivencia fue de17,2 meses para el brazo combinado frente a 13,2 meses (p=0 ,013), concluyendo que la quimioterapia preoperatoriaimpacta en la supervivencia de pacientes con cáncer de esó-fago resecables sin aumentar la morbimortalidad24.

El otro estudio positivo es de Kok et al, en el que se aleatorizaron 160 pacientes a cirugía frente a tratamientopreoperatorio con dos ciclos de cisplatino más etopósido;tras la intervención, si existía respuesta recibían dos ciclosmás, con una mediana de seguimiento de 15 meses. La me-diana de supervivencia es de 18,5 meses para el brazo com-binado frente a 11 meses (p = 0,002)25.

Se ha publicado un metaanálisis en el 2002 que incluye11 estudios aleatorizados con un total de 1.976 pacientes, nodemostrándose diferencias estadísticamente significativas enel brazo de la quimioterapia preoperatoria26.

Quimiorradioterapia preoperatoriaLa adición de quimioterapia y/o radioterapia preoperatoriaspuede disminuir el tamaño de las lesiones y así facilitar laexéresis completa, el control local y eliminar las microme-tástasis; por el contrario, si el tumor no es radiosensible pue-de crecer, metastatizar o hacerse irresecable.

Los primeros estudios son de principios de los añosochenta, realizados por Franklin, donde combinaba mitomi-

cina C con 5-FU y radioterapia, obteniendo un gran núme-ro de respuestas patológicas completas, pero con una morta-lidad del 30%27. Leichman et al emplearon cisplatino, 5-FUy radioterapia, pero de nuevo la elevada mortalidad hizo sus-pender el estudio28. El estudio SWOG con estadios reseca-bles incluyó 113 pacientes con reducción de la dosis de cis-platino y con 5-FU en infusión continua junto a radioterapiaconcomitante previo a la cirugía, no mejorando la supervi-vencia de forma significativa29. Mejores resultados se han ob-tenido en dos ensayos fase II combinando cisplatino, paclita-xel y 5-FU junto a radioterapia concomitante, con respuestascompletas patológicas tras la cirugía de 39% y 69% respec-tivamente, siendo una combinación a tener en cuenta30,31.

Existen 6 estudios aleatorizados que comparan el trata-miento combinado prequirúrgico frente a cirugía sola comose refleja en la tabla 5; sólo en uno de ellos hay diferenciassignificativas en la supervivencia32-37. En el estudio de laEORTC con 297 pacientes, aunque no hay diferencias sig-nificativas en cuanto a supervivencia global en los dos brazos,sí existen diferencias en la supervivencia libre de enferme-dad, mayor tasa de resecabilidad y menor mortalidad porcáncer en el brazo del tratamiento combinado; en contrahubo mayor mortalidad en la cirugía34.

En la actualidad no se aconseja de forma estandarizada eltratamiento quimiorradioterápico preoperatorio de formaconcomitante en tumores resecables; aunque puede ser indi-cación en determinados casos analizados de forma aislada,habría que esperar a las conclusiones del metaanálisis que seestá llevando a cabo por el Metaanalysis Group in Cancer. Nohay que olvidar los nuevos fármacos como los taxanos, in-munomoduladores como interferón alfa 2, que, en combina-ción con los anteriores, podrían aumentar las respuestas.

Quimiorradioterapia postoperatoriaTras la cirugía, si el tumor es avanzado o existe afectaciónganglionar, a los pacientes se les puede ofrecer tratamientocomplementario. Disponemos de los datos de un estudiomulticéntrico que engloba pacientes con neoplasia gástrica ode la unión gastroesofágica que se aleatorizan tras la cirugíaa vigilancia o tratamiento concomitante con quimiorradiote-rapia38. Se incluyeron estadios desde IB a IV con M0, los pa-cientes recibían un primer ciclo con 5-FU modulado conleucovorín, seguido de 4.500 cGy (180 cGy/día) concomi-tante con quimioterapia los 4 primeros días y los tres últimosde la radioterapia con reducción de dosis y seguidos de dos


1610 Medicine 2005; 9(25): 1605-1612 16

TABLA 5Ensayos aleatorizados quimiorradioterapia preoperatoria frente a cirugía

Ensayo Tratamiento Supervivencia

Nygaard32 CDDP + BLEO → cirugía frente a cirugía NS

Le Prise33 CDDP + 5-FU → RT →cirugía frente NSa cirugía

Bosset34 CDDP + RT → cirugía frente a cirugía NS

Walsh35 CDDP + 5-FU + RT → cirugía frente 16 frente a 12 mesesa cirugía (p = 0,01)

Urba36 CDDP + 5-FU + VINBLAST + RT 32% frente a 15% → cirugía frente a cirugía a 3 años (p = 0,07)

Burmeister37 CDDP + 5-FU + RT → cirugía frente a cirugía NS

NS: diferencias no significativas.



ciclos más de quimioterapia. Se incluyeron 556 pacientes, el20% fueron tumores de la unión gastroesofágica, la supervi-vencia global del brazo de tratamiento fue de 36 meses fren-te a los 27 meses de los que no recibieron adyuvancia (p =0,005); a los tres años la supervivencia fue de 51 frente al 41respectivamente. No se realizó ningún análisis especial paralos pacientes con tumores de la unión, pero los resultados deeste grupo son similares, concluyendo que la quimiorradio-terapia postoperatoria sería buena opción para aquellos pa-cientes con alto riesgo de recaída en los que se ha realizadouna cirugía con intención curativa.

En las guías de práctica clínica se recomienda el trata-miento de aquellos pacientes con tumores de tercio distal,adenocarcinomas y afectación ganglionar tras la cirugía radi-cal, siempre que el estado general del paciente sea aceptabley observar a los de tercio proximal y medio y epidermoides.

Qumiorradioterapia radicalLas indicaciones de esta modalidad de tratamiento serían:

1. Pacientes no candidatos a cirugía por patología con-comitante.

2. Dificultad técnica para la resección.3. Que la afectación requiriese laringoesofaguectomía.4. Rechazo de cirugía por parte del paciente.En un estudio de la RTOG se aleatorizaron 123 pacien-

tes a radioterapia sola con dosis de 64 Gy o dos ciclos de qui-mioterapia con cisplatino y 5-FU concurrente con radiotera-pia a dosis de 50 Gy seguidos de dos ciclos de quimioterapia.La mediana de supervivencia era de 14,1 meses y a los 5 añosla supervivencia era del 27% en el grupo de tratamiento con-comitante frente a los 9 meses de mediana de supervivenciay ausencia de pacientes vivos a los 5 años en el grupo de ra-dioterapia (p<0,0001)39. Posteriormente un nuevo estudio si-milar confirmó estos resultados. Dentro de la toxicidad, des-tacar que el 44% de los pacientes tuvieron toxicidad gravefrente al 25% de la radioterapia40.

Como conclusión, en aquellos pacientes no candidatos ala cirugía y con buen estado general, el tratamiento de elec-ción sería la combinación de quimiorradioterapia.

Tratamiento de la enfermedad diseminada

El objetivo principal de este tratamiento es la paliación desíntomas, por lo que el esquema y modalidad del tratamien-to debe de ajustarse tanto a la sintomatología del paciente, alestado general que presenta, así como a la localización de lasmetástasis. Cada vez es más necesario medir la eficacia de untratamiento en aspectos sintomáticos como son la mejora delpeso, de la masa muscular o el aumento de la calidad de vida.

Puede ir desde dilataciones esofágicas, colocación desonda nasogástrica para nutrición, cirugía paliativa, trata-miento con láser, radioterapia paliativa y quimioterapia pa-liativa o combinaciones entre ellas.

La quimioterapia tiene un claro papel en el tratamientopaliativo cuando se administra a la población de pacientesadecuada. El esquema más aceptado es la combinación decisplatino con 5-FU; otros fármacos se encuentran en eva-luación, como CPT-11 o irinotecan y los taxanos41.

Bibliografía

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