Ca. Mama Hereditario Riesgo y Diagnóstico

Dr. Daniel Agüero VResidente Oncología Medica

Octubre 2016

- Epidemiologia- Factores Riesgo- Red Flags- Sd. Hereditarios y Mama- Genes y Mama- Mutaciones BRCA 1/2- Guías Test Genéticos- Candidatos Ev. Genética- Interpretación Resultados- Opciones de Manejo- Próxima Generación de Paneles de

Secuenciación- Conclusiones

- :

Epidemiología• A nivel Global:• Cáncer de mama (12% de todos los cánceres diagnosticados;

1.7 millones de personas) Tasa: 43.3 por 100 mil

Epidemiología

BRCA 1/2 Mutati

on

Early M

enarche

Late Age

at Birt

h of 1ª C

hild

Benign Breast

Disease

Hormone R. T

herapy

Alcohol U

se

Family

History

0

2

4

6

8

10

12

RR Breast Cancer

RED FLAGS Cáncer Hereditario:

• 1 o más Cáncer diagnosticado antes de los 50ª• 2 o más generaciones afectadas.• 3 o más miembros familiares con el mismo o

similar tipo de cáncer.

Sindrome de Cancer Hereditario de Mama y Ovario

BRCA1 y BRCA2

Riesgo Aumentado para Mama, Ovario, Mama en Hombre, Próstata, Páncreas y Melanoma

Otros:

Sindrome de Li- Fraumeni

Sindrome de Cowden

Peutz-Jehgers

Ca. Mama Hereditario:

Sindrome de Li- Fraumeni (Sd. Ca. Hereditario Multisistémico)

TP53

Pre-Menopaúsicas, Ca. Mama Her2 +

Aumenta Riesgo para Sarcoma Óseo y Partes Blandas, Cerebro, Adenoides, Leucemia, y en un mismo individuo Múltiples Ca.

Ca. Mama Hereditario:Sindrome de Cowden (PTEN Sd Tumor Hamartoma)

PTEN

Presentaciones Benignas: Macrocefalia, Papilomatosis

Aumenta Riesgo: Ca. Mama, Tiroides y Endometrio

Peutz-Jehgers (STK11)

Ca. Mama: Riesgo 44 – 50%

Ca. Ovario: 18-21%

Cáncer Gástrico Difuso Hereditario (CDH1)Ca. Mama Lobulillar: Riesgo 39 – 52%

Ca. Gástrico Difuso : 67-83%

Otros Genes a Considerar:

PALB2

Riesgo Cáncer Mama: 33-58%

Riesgo Aumentado: Ovario y Páncreas

CHEK2

Riesgo Cáncer Mama: 20-25%. Incluso Mayor si hay Historia Familiar.Posible Riesgo Aumentado: Ovario y Prostata, Colon. Aun no bien Claro.

ATM

Portador Heterocigoto 1-3% Población General

Alrededor 2% Ca. Mama Familiar

Riesgo Ca. Mama De por vida 20% (RR:2)

BARD1, BRIP1, MRE11A, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51C, RAD51DRiesgo Ca. Mama De por vida aún no definido

Rich, Woodson Litton and Arun J Surg Onc 2014Antoniou et al NEJM 2014

Mutaciones BRCA1 y BRCA2:

• Aumentan el Riesgo hasta 80%• Aumentan Riesgo de 2º Ca. Mama– 12-20% a 5 años– Hasta 64% a los 70 años

• Aumenta Riesgo de Ca. Ovario– Hasta 10 veces– 16% Riesgo a través de la Vida.

• Otros Canceres: Ca. Mama Hombre, Prostata, Pancreas, Melanoma, GI. JNCI 1999;15:1310-6

JCO 1998;16:2417-25Lancet 1998:352:316-21JCO 1999;17:33396-402Lancet 1994;3343:692-5

Mutaciones BRCA1/2 Aumentan Riesgo de Ca. Mama Inicio Temprano

40 a 50 a 70 a

Riesgo Población 0.5% 2% 10%

Riesgo Hereditario 10-20% 33-50% 56%

Ford D et al Lancet 1994 343 (8899):692Stuewing JP et al NEJM 1997 336(20): 1401Easton DF et al AM J Hum Genet 1995 56(1):256

Guías para Test Genéticos:

• American Society of Clinical Oncology (ASCO):– Test Predisposición Cáncer deberían ser ofrecidos

solo cuando:• Alta probabilidad PreTest de que sea Positivo• Resultados puedan ser adecuadamente Interpretados• Resultados influyan en el Manejo Médico

– Pacientes Ca.: Decisiones en el Tratamiento– Paciente Sano: Opciones en el Manejo del Riesgo.

Statement of the American Society of Clinical Oncology genetic teesting for Cancer susceptibility. JCO

Estudio Pacientes BRCA1 BRCA2 BRCA1/2Young 2009 Edad <41 9% 2% 11%

Evans 2011 Edad <41 11.6% 0% 11.6%

Evans 2011 Edad <31 37% 0% 37%

Kwon 2010 Edad <40 23.5%

Kwon 2010 Edad <50 17.5%

Incidencia de mutaciones BRCA en Línea Germinal en pacientes TN

Evans et al J Med Genet 2011 Aug48(8) 520-2Kwon et al JCO 2010 Sept 20,28 (27) 4214-20Young et al BMC Cancer 2009;9

Candidatos para Evaluación Genética:

• Ca. Mama Hombre• Historia Personal de Ca. Mama ≤ 50 a• Historia Personal de Ca. Mama ≤ 60 a TN• Cualquier Edad e Historia Familiar de Múltiples

Casos Ca. Mama Inicio Temprano o de Ca. Ovario• Ca. Mama y Ovario en misma Mujer.• Ca. Mama Bilateral.• Judios Ashkenazi• Historia Familiar de Ca. Mama en Hombres.

BRCAPRO program developed by Giovanni Parmigiani Donald Berry and Omar Aguilar at Duke University. Institute of Stadistics and Decisions Sciences

Tenemos los Test Genéticos ¿Ahora Qué?

INTERPRETAR RESULTADOS:

Posible Resultados de los Test Genéticos:

POSITIVO

NEGATIVO (Real vs Inconcluso)

VARIANTE DE SIGNIFICADO CLINICO INCIERTO

?

POSITIVO

• Explicar cáncer a la Familia.• Portadores Tienen Riesgo Aumentado para Ca.

Mama, Ovario y otros posibles Cáncer.• Miembros Familiares deben realizarse Tests.– 1º Grado tienen Riesgo Relativo de 50%

• Hay que trabajar con los pacientes para determinar el mejor Plan de Manejo.

NEGATIVO (Real vs Inconcluso)

Familia con Mutación conocida para BRCA

INCONCLUSO REAL NEGATIVO

• No hay Mutación Identificada• Su Interpretación depende de

Historia Familiar• Se podrían realizar más Test• Repetir Test en otro Lab.• Control.

• Riesgo de Ca. Individual es similar al de Población General.

• Mismo screening de cáncer que población general.

• Hijos de los Individuos no tienen Riesgo de Heredar la Mutación.

Real Negativo:

• Sólo es posible cuando la mutación genética exacta es conocida en la familia.

• Riesgo de Ca. Individual es similar al de la Población General.

• Se recomienda el mismo Screening que para Población General.

• Hijos de los Individuos no tienen Riesgo de Heredar la Mutación.

Negativo Inconcluso:• No hay Mutación Identificada• Su Interpretación depende de:– Historia Familiar– Si la persona más adecuada se sometió al Test– Tipo de Test ejecutado

• Si los resultados no fueron los esperados:– Se podrían realizar más Test (completa si se realizaron en

varios sitios o tb estudios de Reordenamiento)– Bancos de DNA?

• Se debe Trabajar con el paciente para crear Plan individualizado de Manejo basado en historia personal y Familiar de Ca. Mama

VARIANTE DE SIGNIFICADO CLINICO INCIERTO

?• Cambio en el gen encontrado podría estar asociada con

un mayor riesgo de Ca. o el cambio podría no afectar en nada al gen.

• Prueba de otros miembros de la familia o los padres afectados podría ser útil

• Test a Familiares no Afectados no es Recomendado• Se debe Trabajar con el paciente para crear Plan

individualizado de Manejo basado en historia personal y Familiar de Ca. Mama

• Seguimiento Anual para evaluar status de la Variante

Opciones de Manejo:

Portadores Mutación BRCA con Ca. De Mama

Recursos para pctes BRCA +

• Material Educativo• Cartas y copias con Resultados Test informados

por propio paciente al resto de los Familiares• Derivar para Screening pacientes de Alto Riesgo• Derivar a Grupos de apoyo:– http://www.facingourrisk.org/index.php– https://www.brightpink.org

Opciones Tratamiento pacientes BRCA (+):

• Manejo Multidisciplinario:• Implicancias en Tto. En pctes afectados:– Cx Mamaria (Mastectomia Unilateral vs Bilateral)– Estudios Clinicos (Platinos)– Nuevos Agentes Targets: (Inhibidores PARP)– Ooforectomía :• 40 a o después de completar paridad• Dg Pre-Implantación (embarazo)

Recomendaciones Para Manejo Riesgo para Paciente y su Familia:

Mujeres:- Auto Examen Mamario:

Inicio 18 años.- Examen Clinico Mamario,

cada 6-12m, inicio 25 años- Screaning RM Mamaria

Anual inicio 25 años. Podria ser antes de acuerdo a Historia Familiar.

- Mamografia Anual y RM desde los 30-75 años

- Discutir Mastectomia

Hombres:- Auto Examen Mamario:

Inicio 35 años- Examen Clinico Mamario,

cada 6-12m, inicio 35 años- Considerar 1ª Mamografia

40 años y Anual si existe Ginecomastia o Aumento Densidad Mamaria en estudio inicial

- Cumplir con Guías de Screening para Ca. Prostata.

NCCN GuidelinesGenetic/Familial High Risk Assesment Breast and Ovarian Version 2.2017

Cirugia Profiláctica

www.lun.cl 2014

Prevención con Tamoxifeno

• A la Fecha no hay Trabajos Prospectivos Randomizados publicados.

• Varios estudios muestran una disminución del riesgo de cáncer de mama contralateral con terapia con tamoxifeno

• Eficacia global puede verse afectada por la alta tasa de TN con mutaciones BRCA1 y grupos de comparación utilizado

Próxima Generación de Paneles de Secuenciación:

Ejemplo de Panel - General- ATM BARD1

BRIP1- MRE11A NBN

RAD50- RAD51C PALB2

CDH1- CHEK2 MUTYH

PTEN- STK11 TP53

EPCAM- MLH1 MSH2

MSH6- PMS2 APC

SMAD4- BRCA1 BRCA2

CDKN2A- NF1Panel Sitio Especifico - Mama

BRCA1

PTEN TP53

CDH1BRCA2

¿Qué queremos encontrar en Test?

• Genes de alta Penetrancia-

• Y…• Los de baja penetrancia?• Los de Significado Clinico Incierto?

• CONSEJERIA PRE-TEST ES FUNDAMENTAL

Tenemos Múltiples genes que no sabemos su significancia por eso cobra importancia la pre y post consejería

Conclusiones.

• Importante Anamnesis Historia Familiar incluyendo Estructura.

• Derivar en forma oportuna a pacientes para Consejería y Test Genéticos

• Guías y Test Actuales en constante evolución.• Seguimiento e Interpretación de Resultados Genéticos

es Importante para evaluación del riesgo y recomendaciones adicionales para nuestros pacientes.– Se genera compleja discusión sobre riesgo, y estrategias de

reducción de éstas.

Ca. Mama Hereditario Riesgo y Diagnóstico

Dr. Daniel Agüero VResidente Oncología Medica

Octubre 2016