Cáncer Infantil

Dra. M. Muriel

Cáncer infantil

El cáncer infantil es la 2ª causa de muerte, tras los accidentes, en los niños mayores de 1 año y la tercera en los menores de 1 año tras las malformaciones congénitas y los accidentes.

Incidencia de Cáncer en los niños

145 casos /millón de niños /año Se diagnostican 1.350 casos nuevos cada

año en España en niños y adolescentes 57% de los afectados son varones y 43%

mujeres Tendencia a aumentar: 1% anual Supervivencia global 75% frente al 60% que

ocurre en los adultos Uno de cada 1.000 jóvenes que alcance 20

años será superviviente de cáncer infantil

Distribución etiológica cáncer infantil RNTI

32%

20%

7%

13%

6%

5%7% 3% 2% 3% leucemias

T. SNCneurobl.NoHLWilmsHodgkinRabdom.Retinobl.EwingOsteosarc.

LEUCEMIAS EN LA INFANCIA

Leucemias Agudas en la Infancia Concepto

Las leucemias agudas son proliferaciones clonales

malignas (blastos) de las células hematopoyéticas en distintos grados de diferenciación.

Las células leucémicas infiltran medula ósea con desplazamiento de células normales → síntomas

(anemia, trombo y neutropenia) Infiltración secundaria de órganos → síntomas extramedulares

Leucemias Agudas en la Infancia Clasificación

LEUCEMIA AGUDA (LA)

32% T.infantiles

LINFOIDE (LLA) 80%

MIELOIDE (LMA) 20%

Leucemia Linfoblástica Aguda Concepto y epidemiologia

EPIDEMIOLOGIA La leucemia más frecuente en la infancia (80% de todas las leucemias agudas) Pico de incidencia entre los 3 - 5 años Mas frecuente raza blanca Incidencia parece ir en aumento Supervivencia global 75%

Proliferación clonal de célula linfoide inmadura

Leucemia Linfoblastica Aguda Clasificación

MORFOLOGICA (FAB) Aspectos de los blastos al M. optico INMUNOLOGICA Inmunofenotipo de blastos por citometria de

flujo CITOGENETICA Anomalias cromosómicas y moleculares de

los blastos

Leucemia Linfoblastica Aguda Clasificación Morfológica (FAB)

Linfoblástos pleomórficos 13%

Linfoblástos pequeños poco dismórficos. 85%

Linfoblástos grandes, nucleos prominente. Tipo Burkitt. 2%

Leucemia Linfoblastica Aguda Clasificación Inmunológica

•Es la clasificación mas utilizada •Implicaciones clínicas, pronósticas y terapéuticas •Identifica antígenos en membrana o citoplasma celular mediante Ac Monoclonales •Define estirpes celulares •Establece subgrupos •Define poblaciones

Leucemia Linfoblastica Aguda Clasificación Inmunológica

Leucemia Linfoblastica Aguda Clasificación Inmunológica (EGIL)

LLA células B: CD19+/CD22+ ProB: CD10- Común: CD10+ PreB: Cadenas µ citoplasmáticas B madura: Inmunoglobulinas de

superficie LLA células T: CD3 citoplasma+ ProT: CD7+, CD2-, CD5-, CD8-, CD1a- Pre T: CD7+ y/o CD5+ y/o CD8+,

CD1a- T cortical: CD1a+, CD3 membrana+/- T madura: CD3 superficie +, CD1a-

Leucemia Linfoblastica Aguda Clasificación Citogenética

Traslocaciones mas frecuentes en LLA

Traslocacion Genes afectados

t(1:19) t(9:22) t(4:11) t(12:21)

E2A-PBX1 BCR-ABL MLL-AF4 TEL-AML

Basada en alteraciones cromosómicas de los linfoblástos. Alteraciones numéricas:

Hiperdiploidias > 50 cromosomas (buen pronóstico) Hipodiploidias < 46 cromosomas (pronóstico desfavorable)

Alteraciones estructurales:

Leucemia Linfoblastica Aguda Síntomas y hallazgos a la exploración

S. anémico Palidez, cansancio, anorexia S. Infeccioso Fiebre, infección tórpida S hemorrágico Petequias y hemorragias Infiltración tumoral Hepatomegalia, esplenomegalia, adenopatías, masa mediastínica, afectación testicular,

afectación meníngea Dolores articulares y óseos

Leucemia Linfoblastica Aguda Síntomas y hallazgos a la exploración

HEPATO ESPLENOMEGALIA

PETEQUIAS

ECTIMA GANGRENOSO

síntoma %

HEPATOMEGALIA 80

ESPLENOMEGALIA 70

ADENOPATIAS 62

FIEBRE 62

PALIDEZ 55

HEMORRAGIAS 52

ANOREXIA-ADINAMIA 30

DOLOR OSEO-ARTICULAR

25

Leucemia Linfoblastica Aguda Células T

CARACTERISTICAS: •Linfoadenopatias •Esplenomegalia masiva •Masa mediastÍnica anterior •Afectación SNC •Hiperleucocitosis > 100.000 •Riesgo lisis tumoral (>LDH,K,P y ac.úrico) Radiografía tórax:

Niño afecto LLA células T

Traslocación Genes afectados

Caracteristicas

t(1:19) t(9:22) t(4:11) t(12:21)

E2A-PBX1 BCR-ABL MLL-AF4 TEL-AML

Fenotipo pre-B hiperleucocitosis. Necesario tratamiento intensivo Cromosoma Philadelfia. Tratamiento imatinib. Hiperleucocitosis Estirpe B. Asociada a LLA lactante. Hiperleucocitosis. Pronóstico pobre Fenotipo B. Buen pronóstico. Marcada sensibilidad a la asparraginasa

Leucemia Linfoblastica Aguda Correlación clínico-inmuno-citogenética

Leucemia Linfoblastica Aguda Diagnóstico

Analítica básica Hemograma (anemia, leucocitosis/leucopenia, trombopenia Examen morfológico celular (frotis /blastos sangre periférica) Bioquímica básica (↑LDH, ↑uratos, fosforo, ↑calcio) Función hepática Estudio coagulación Estudio morfológico /citométrico LCR Aspirado médula ósea (infiltración blástica > 20 %) Citomorfologia (FAB) Citometria de flujo (fenotipo inmunológico) Citogenética- Biología Molecular Estudios de imagen Radiografía tórax: Ecografía abdominal; Ecografía testicular Ecocardiografía

Leucemia Linfoblastica Aguda Grupos de Riesgo

Riesgo estandar

Edad: entre 1-9 años Inmunofenotipo Común: CD19+, CD10+ Leucocitos<20x10⁹/L Ausencia a.citogenética desfavorable Presencia <5% blastos M.O/dia+14 tto EMR<0.1% fin tto inducción

Alto riesgo Edad: > 10 años Inmunofenotipo cualquiera que no sea el común Leucocitos 20-200 x 10⁹/L Citogenética desfavorable Afectación extramedular (SNC o testes) Riesgo estándar >5% blastos M.O/dia+14 tto Riesgo estándar EMR >0.1% fin tto inducción

Muy alto riesgo

Leucocitos > 200 x 10⁹/L Presencia de t(9,22) o BCR/ABL Presencia de t(4,11) o MLL Aploidia (24/29 cromosomas) Alto riesgo con > 5% blastos en médula ósea /dia+14/+21 Alto riesgo con EMR > 0.1% fin tto. consolidación

Leucemia Linfoblastica Aguda Tratamiento

INDUCCION VCR-DNB –PDN CFM-ASP

CONSOLIDACION MTX-ARAC

MANTENIMIENTO MTX-6MP

TPH ALOGENICO

Erradicar 99% células leucémicas y recuperar hematopoyesis normal

Eliminar células leucémicas residuales tras tratamiento inducción. Fármacos con paso fácil barrera hematoencefálica

Imprescindible para eliminar EMR tras tratamiento de consolidación. Durante dos años

Recaídas precoces antes de 36 meses de diagnostico. LLA t(9.22) Falta de remisión tras tratamiento inducción LLA –MAR si donante familiar Supervivencia 75%

Leucemia Mieloblástica Aguda Infantil

Grupo heterogéneo de leucemias que proceden de proliferación clonal de precursores mieloides, eritroides, megacariocitos y monocitos

EPIDEMIOLOGIA

•Frecuencia 15-20 % de todas las leucemias •Mayor incidencia < 1 año de edad y > diez años •Asociada a alteraciones genéticas (Sd Dowm, Sd Bloom, A.Blackfan-Diamon, Neurofibromatosis tipo I, Sd Kostman) •Segundo tumor si tratamiento con alquilantes, tenepósido, inhibidores topoisomerasa

Leucemia Mieloblástica Aguda Infantil Clasificación morfológica (FAB)

Se distinguen 8 subtipos según el grado de diferenciación y maduración de las células predominantes hacia granulocitos, monocitos, eritrocitos o megacariocitos

Subtipo Frec. (%) Morfología

M0: indiferenciada 3 Blastos indiferenciados. Expresión de Ag mieloides

M1: sin maduración 15 Mieloblastos poco diferenciados

M2: con maduración 25 Mieloblastos con maduración (granulaciones y bastones Auer)

M3: promielocitica* 15 Promielocitos hipergranulares con abundantes bastones de Auer

M4: mielomonocitica 15 Blastos con diferenciación granulocítica y monocitica Lisozima sérica aumentada

M5: monoblástica * 20 Monoblastos sin maduración (M5a) o mas diferenciada (M5b) Aumento de lisozima

M6: eritroleucemia 3 Eritroblastos displásicos superiores al 50%

M7: megacarioblástica 4 Megacarioblastos reconocibles por Ac antiplaqueta

Leucemia Mieloblástica Aguda Infantil Clasificación Inmunológica

Mieloide inmaduro

Granulocitico Monocitico Eritroide Megacariocitico

HLA-DR Mieloperoxidasa CD33 Glicoforina A Glicoproteinas plaquetarias:

CD 34 CD33 CD13 Espectrina CD41

CD117 CD13 CD14 CD 71 CD61

CD15 CD11b CD 36 CD42

MARCADORES MIELOIDES

Leucemia Mieloblástica Aguda Infantil Clasificación Citogenética

Cariotipo Monosomia del 5 y del 7 mal pronostico Reordenamientos AML1-ETO: t(8:21) M2 CBFβ-MYH11: Inversión 16 M4 eosinofila MLL-DPT (alteración 11q23) M4 MLL-AF9: t(9:11) M5 PML-RAR: t(15:17) M3 FLT3-ITD AR NPM (nucleofosmina)

Leucemia Mieloblástica Aguda Infantil Clasificación OMS

LMA con alteraciones citogenéticas LMA con displasia multineal

Con Sd mielodisplásico previo Sin Sd mielodisplásico previo

LMA secundaria a tratamientos Alquilantes / Irradiación Inhibidores topoisomerasa II LMA sin otras caracteristicas M0-M7 clasificación FAB Sarcoma granulocítico

Leucemia Mieloblástica Aguda Clínica I

Síntomas de insuficiencia medular Síndrome Hemorrágico: Trombocitopenia y/o

coagulopatia de consumo Síndrome anémico: Anemia, palidez, astenia Síndrome febril: Neutropenia/Procesos

infecciosos Dolor óseo: Expansión cavidad medular por

proliferación células malignas

Leucemia Mieloblástica Aguda Clínica II

Por infiltracion extramedular: SNC: meningismo, cefalea, confusión, coma Menos frecuente hepato-esplenomegalia Infiltrados cutáneos, hipertrofia gingival

Leucostasis si leucocitos >100.000 Pulmones: infiltrados intersticiales. IRA SNC: cefalea, Ictus, coma

Liberación de sustancias: Tromboplásticas: CID Lisozima: IRA Sind. Lisis tumoral (↑ac. úrico, P, K) IRA

CARACTERISTICAS: Hiperleucocitosis Hemorragias graves Hepato-esplenomegalia Nódulos cutáneos Tendencia a CID Asociación con t(15,17) gen

PML/Rar alfa(seguim EMR) Tto individualizado con

antraciclinas + ac. retinoico

Leucemia Mieloblástica Aguda M3 - Promielocítica

Frecuente en <2 años Masas extramedulares por infiltración muy

frecuente (Piel, encías, meninges, N óptico, pulmones y hueso)

Asociación 11q23

Leucemia Mieloblástica Aguda M5 - Monoblástica

Leucemia Mieloblástica Aguda Clínica

Cloroma orbitario Sarcoma granulocítico Hemorragia mucosas

Hipertrofia gingival Hemorragia conjuntival

Leucemia Mieloblástica Aguda Diagnóstico

Morfología: Blastos: sangre periférica y en MO (>20%): Tinción con peroxidasas y alfa-naftilacetatoesterasa

Inmunofenotipo: Marcadores específicos de serie mieloide (CD13/CD33)

Citogenética: Alt cromosómicas en relación con el subtipo:

M2: t(8,21) 10% M3: t(15,17)8% M4eos: inv16, t(16,16) (12%) M5a: 11q23 (20%) Monosom 7* Monosomia 5* Mutac FLT3* Anomalias múltiples >3* Nucleofosmina (NPM1)*

* desfavorable

Desfavorables

Favorables

Cariotipo desfavorable Leucocitos >100.000 Tardanza en la remision* M0.M5,M6, M7 Fenotipo CD14+/DR- LAM secundaria

*EMR >1% tras 1º ciclo inducción SV 33%

Edad < 2 años Leucocitos < 100.000 M4-M5 t(8:21), inv. 16, t(15:17)

Leucemia Mieloblástica Aguda Factores Pronósticos

Leucemia Mieloblástica Aguda Tratamiento

Blastos + No blastos

INDUCCION MO-dia+21 tto

CONSOLIDACION

Supervivencia 60%

ARAC+DN+etoposido

ARAC-C > dosis+mitoxantrone

AR y Donante F.I.:Alo-T

No donante o BR

(>5%,>1% CMF)

2º MO en recuperación

MAR: Alo-T

2º INDUCCION

2ª consolidacion Auto-T?

2º INDUCCION

Leucemias Agudas Tratamiento de soporte

Catéter central y sus cuidados Derivados hemáticos Factores de crecimiento celular Profilaxis de infecciones Apoyo nutricional Apoyo psicológico y escolar Diagnóstico de complicaciones vitales (SVCS, Lisis

tumoral, Coagulopatias, sepsis)