INTRODUCCIÓN

Las infecciones causadas por especies pertenecientes al género Candida

(Candida spp.) reciben el nombre de candidosis o candidiasis. Las

infecciones superficiales por Candida son aquellas que afectan la piel, las

uñas o las mucosas superficiales; pueden aparecer en personas con o sin

factores predisponentes, aunque son más frecuentes en estas últimas. Las

infecciones profundas son aquellos cuadros que tienen una localización no

superficial y que afectan a pacientes con un alto grado de inmunodepresión

o con otros graves factores desencadenantes. Dentro de las candidosis

profundas se engloban varios tipos de micosis sobre las que existe cierta

confusión a la hora de definirlas. Las candidosis sistémicas son las

infecciones que afectan a uno o más órganos sólidos profundos. Las

candidosis diseminadas son un subtipo de candidosis sistémica, cuya

característica es la extensión por vía hematógena, infectando dos o más

órganos sin relaciones de contigüidad. Candidemia sólo hace referencia a la

presencia de Candida spp. en el torrente sanguíneo. Dentro de las micosis

profundas también pueden incluirse las candidosis de mucosas profundas,

como la esofágica o la gastrointestinal. No obstante, términos como

sistémica o diseminada pueden resultar confusos en la práctica clínica, por

lo que es más recomendable subdividir las infecciones profundas según el

lugar anatómico que se ve envuelto en la infección, (por ejemplo, candidosis

del tracto urinario).

EL GÉNERO CANDIDA

I. Ecología y epidemiología

Los microorganismos que pertenecen a este género suelen disponerse

como organismos unicelulares (levaduras), aunque algunas especies

pueden producir filamentos (hifas y pseudohifas) tanto en vivo como en

cultivo. Este género incluye especies haploides y diploides, que se

reproducen sexual o asexualmente y con propiedades bioquímicas

variables. Se conocen más de 200 especies de Candida. Estos

microorganismos crecen bien en medios de cultivo habituales,

identificándose por su morfología microscópica y por pruebas bioquímicas

convencionales. Candida albicans es la especie que origina un mayor

número de candidosis, quizá el 50% de todas ellas4. También otras

especies se aíslan con frecuencia en muestras clínicas, destacando por su

prevalencia especies como C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis, C.

krusei, C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. kefyr, C. famata, C. zeylanoides y

C. dubliniensis. Debe destacarse que todas estas especies denominadas en

la literatura especializada como no-C. albicans se aíslan cada vez con más

frecuencia en algunos hospitales terciarios y en algunos grupos de

enfermos, lo que ha llevado a realizar estudios sobre la influencia

epidemiológica de determinadas variables, como la profilaxis con fármacos

antifúngicos, el riesgo de infección hospitalaria y los cambios ecológicos.

Candida spp. forman parte de la flora de la piel, las faneras, las mucosas, el

tracto gastrointestinal y el aparato genitourinario del ser humano. También

se han aislado en animales, plantas, objetos inanimados y medio ambiente.

C. albicans se encuentra con menor frecuencia que otras especies en

muestras provenientes del mambiente, por lo que algunos autores creen

que es un saprofito específico de animales y personas. Otras especies se

aíslan tanto en muestras clínicas como ambientales, aunque muestran

ciertos grados de tropismo. Por ejemplo, C. tropicalis se aísla habitualmente

en muestras procedentes del tracto gastrointestinal, C. glabrata en

especímenes tomados del aparato genitourinario femenino, y C.

parapsilosis en muestras de piel y faneras. La mayoría de las infecciones

por Candida spp. son de origen endógeno, es decir, que la infección suele

estar causada por levaduras pertenecientes a la flora autóctona del

paciente. En otras ocasiones tienen una causa exógena, como la

colonización de catéteres y otros dispositivos intravenosos por cepas

medioambientales.

También se ha documentado la trasmisión de persona a persona y, como

han señalado algunos estudios, Candida spp. Pueden permanecer más de

45 minutos en las manos del personal sanitario, lo que quizá explique por

qué estas levaduras se encuentran entre los principales patógenos

intrahospitalarios. También se han descrito brotes epidémicos nosocomiales

que se han estudiado mediante técnicas moleculares de tipificación

subespecífica. Muchos de estos brotes hospitalarios han sido de

candidemia, por lo que las técnicas moleculares han ayudado a conocer la

cadena epidemiológica de estas infecciones. Estos estudios indican que la

relajación en el cumplimiento de las normas de higiene hospitalaria, la falta

de formación del personal sanitario sobre el control de infecciones y la

ausencia de protocolos sobre el cuidado de catéteres y otros dispositivos

son las principales razones para la aparición de los brotes epidémico

II. Patogenia y respuesta inmunológica

La prevalencia de las infecciones por Candida ha aumentado en los últimos

años.

Las candidosis suelen diagnosticarse en enfermos que presentan factores

predisponentes, como inmunodepresión, quemaduras o tratamientos con

antibióticos.

El notable desarrollo de la Medicina acaecido durante la segunda mitad del

siglo XX ha permitido que actualmente puedan tratarse enfermedades y

lesiones que eran incurables hasta hace unos pocos años.

Estos nuevos tratamientos presentan efectos colaterales entre los que se

incluyen las infecciones oportunistas, y Candida spp. se encuentra entre las

principales causas de este tipo de infecciones. Además debe indicarse que

las técnicas diagnósticas también han evolucionado, por lo que hoy en día

pueden diagnosticarse infecciones fúngicas con una mayor rentabilidad que

hace unos años, lo que también influye en las tasas de prevalencia de estas

micosis.

La patogenia de la infección por Candida depende del tipo de cuadro

clínico. En las infecciones superficiales, factores como alteraciones de la

piel, disminución de la flora autóctona o desequilibrios hormonales o

endocrinos favorecen que las levaduras puedan dañar los estratos externos

de la piel y las mucosas, y que en ocasiones puedan alcanzar la dermis o

zonas de la submucosa. En el caso de las infecciones profundas, los

pacientes suelen presentar algún tipo de inmunodepresión previa, que

permite el sobrecrecimiento de ciertos microorganismos de la flora y la

posterior invasión de tejidos profundos. Por ejemplo, la mayoría de las

infecciones profundas por C. albicans se producen por cepas saprofitas del

tracto gastrointestinal del enfermo, las cuales invaden las capas profundas

de la mucosa, para posteriormente alcanzar tejidos viscerales por

contigüidad o por vía hematógena. En otras ocasiones, las infecciones

profundas se producen tras la colonización por levaduras de catéteres,

sondas o dispositivos intravenosos, lo que facilita que estos microbios

puedan alcanzar el torrente sanguíneo o los órganos profundos. Las

intervenciones quirúrgicas pueden alterar la epidermis y las mucosas

favoreciendo la invasión por microorganismos, entre los que destacan las

levaduras. Como conclusión puede señalarse que en algunos enfermos

coinciden varios factores predisponentes (por ejemplo, inmunodepresión,

tratamientos antibacterianos y catéteres intravenosos), por lo que el riesgo

de que desarrollen una infección fúngica profunda es muy elevado.

Se conocen varios factores de virulencia de las especies del género

Candida. Estos factores han sido estudiados en modelos animales de

infección fúngica en los que se han empleado principalmente cepas de C.

albicans. Una de las características que presentan las cepas patógenas de

Candida es la capacidad para invadir los tejidos del huésped. Varios

estudios han demostrado que las cepas invasoras muestran una mayor

capacidad de adherencia, tanto a las células animales como a plásticos y a

otros compuestos poliméricos. C. albicans parece ser la especie más

adherente, sin embargo algunos autores creen que la capacidad de

adherencia depende de cada cepa y que no es específica de la especie.

Tras la adhesión, las cepas invasoras deben ser capaces de penetrar en los

tejidos, para lo que cuentan con enzimas proteolíticas como las

aspartilproteasas. Asimismo, la generación de hifas por parte de los

organismos levaduriformes ayuda a penetrar en los tejidos. Antígenos

situados en la pared fúngica como los mananos, las mananoproteínas y la

quitina colaboran en esta función, además de ayudar a que el hongo sea

más resistente al ataque del sistema inmune del huésped. Algunos estudios

publicados en los últimos años destacan que las cepas invasoras pueden

segregar sustancias con efectos inmunomoduladores, que disminuyen la

actividad del sistema inmunológico, lo que facilitaría el desarrollo de la

infección. Además, algunas cepas de Candida muestran la capacidad de

cambiar los determinantes antigénicos de su superficie, lo que le permite

escapar la respuesta inmune específica. Estos cambios fenotípicos pueden

considerarse como un proceso de adaptación ante un cambio en las

condiciones ambientales, en este caso las condiciones producidas por la

respuesta inmune del huésped.

III. Mecanismos de defensa

Por lo que se ha señalado en los párrafos anteriores, la primera línea de

defensa contra la infección por Candida está constituida por la piel y las

mucosas, que ejercen la función de barrera protectora. De esta forma,

lesiones traumáticas y alteraciones de la flora habitual predisponen a la

infección. La piel y las mucosas presentan funciones defensivas

adicionales.

Algunas células como las de Langerhans y los queratinocitos, además de

determinadas moléculas como la transferrina y la lactoferrina, participan

activamente en las respuestas inflamatoria e inmunológica, por lo que

alteraciones del equilibrio metabólico o endocrino y estados de

inmunodepresión también pueden afectar las funciones defensivas de la

piel y de las mucosas.

Un segundo mecanismo de defensa es el constituido por la respuesta

inmunológicainespecífica. Los macrófagos y los monocitosintentan fagocitar

y destruir cualquiermicroorganismo que atraviese la barrera mucocutánea.

La mieloperoxidasa, los aniones superóxidos, las proteínas catiónicas y los

iones ferrosos son las sustancias que emplean estas células para matar la

levadura, una vez que ha sido fagocitada. La respuesta inmune inespecífica

tiene un papel fundamental en el control de las infecciones fúngicas; prueba

de ello es la elevada incidencia de estas infecciones en enfermos

neutropénicos.

Por último, la tercera línea defensiva está formada por la respuesta inmune

específica.

Las funciones de la inmunidad celular y humoral en el control de las

infecciones fúngicas se encuentran en proceso de estudio. Los linfocitos T

parecen ser importantes en la respuesta ante determinadas infecciones,

como la candidosis mucocutánea crónica, cuadro que es muy frecuente en

pacientes que presentan déficit de la inmunidad celular. Ésta parece

colaborar también en la respuesta inmune ante una infección profunda,

aunque en este caso participan tal cantidad de factores, células y

sustancias que resulta difícil analizar la secuencia de la respuesta.

Estudios realizados en los últimos años han indicado que ante una

candidosis, la respuesta inmune celular está mediada por linfocitos CD4+,

citoquinas, linfoquinas y factores estimuladores de colonias de granulocitos-

macrófagos. Esta respuesta no parece ser eficaz sin la ayuda de otros

mecanismos inmunológicos y desconoce si es capaz de tener efectos

protectores ante futuras reinfecciones.

La participación de la inmunidad humoral y de la vía del complemento en la

respuesta inmune ante una infección por Candidaes aún menos conocida.

Varios antígenos de Candida son capaces de generar anticuerpos y de

activar las dos vías del complemento. Las manoproteínas de la pared

fúngica y algunas proteínas citoplasmáticas como la enolasa son las

sustancias más inmunógenas. Aunque estos antígenos también participan

en la activación de la inmunidad celular, se conoce con mayor profundidad

su implicación en la generación de anticuerpos. En las infecciones por

Candida pueden detectarse varios tipos de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA

e IgE). No se conoce qué funciones desempeñan estos anticuerpos en la

respuesta inmune a las candidosis, aunque en los últimos años se han

publicado algunos trabajos muy ilustrativos. Gracias a estos estudios se

tienen evidencias de que algunos anticuerpos pueden tener un papel

protector en las infecciones por levaduras.

Éste es el caso del anticuerpo dirigido contra el antígeno de Candida de 47

kDa, que puede tener una función protectora en enfermos con síndrome de

lainmunodeficiencia adquirida (SIDA), ya que los individuos que tienen este

anticuerpo en el suero muestran un menor riesgo de desarrollar infecciones

por Candida.

Por otro lado, las inmunoglobulinas y ciertos componentes del complemento

tienen la capacidad de opsonizar levaduras, que posteriormente son

fagocitadas por los granulocitos2.

Debe resaltarse como conclusión que ante una candidosis se activan varios

mecanismos de defensa (tabla 1). En la actualidad se está estudiando cómo

se relacionan y cuáles son más importantes. No obstante, la mayoría de los

expertos coinciden en señalar que la integridad mucocutánea y los

neutrófilos son los dos factores que desempeñan un papel fundamental en

la respuesta inmunológica del ser humano en las infecciones por levaduras.

IV. Manifestaciones clínicas

Formas locales

Candidiasis orofaríngea. Es asintomática en la mayoría de los pacientes,

aunque puede presentarse con sensación de dolor urente, alteración en la

percepción del sabor y dificulta para deglutir sólidos o líquidos. Aparece

como una discreta confluencia de placas blanquecinas en la mucosa oral y

parafaríngea de la boca y de la lengua, llamada candidiasis

pesudomembranosa o muguet (forma más frecuente de presentación).

Otras formas menos comunes son la candidiasis atrófica, la candidiasis

hiperplásica o la queilitis angular.

La afectación oral es común en pacientes con infección por el VIH,

aumentándose el riesgo cuando los linfocitos CD4 disminuyen, aunque si el

recuento de CD4 es inferior a 50, la afectación esofágica es más común. El

recuento de CD4 es el factor más importante de aparición de candidiasis y

de respuesta al tratamiento.

El diagnóstico de la candidiasis orofaríngea es fundamentalmente clínico.

Puede confirmarse con la visión en fresco de un raspado de la lesión en

hidróxido potásico (KOH) y se puede hacer un diagnóstico de presunción

por la respuesta al tratamiento antifúngico.

En cuanto al cultivo, su positividad no es significativa si no existe clínica

compatible (dada la colonización orofaríngea de cándida). Se realizará éste

cuando no exista respuesta al tratamiento empírico.

El tratamiento para la candidiasis orofaríngea consiste en la administración

de fluconazol 200 mg/día en dosis única o 100 mg cada 12 horas entre 7-14

días o itraconazol oral solución 200 mg/día durante 7 días.

Otras alternativas son nistatina, clotrimazol, anfotericina B, voriconazol o

caspofungina. Los pacientes infectados por el VIH con candidiasis

orofaríngea deberían ser tratados en cada episodio individual.

Candidiasis esofágica. Aunque a menudo es asintomática puede causar

odinofagia o disfagia. La mayoría de las lesiones están en el tercio inferior

del esófago, apareciendo en la endoscopia como áreas rojizas con edema y

parcheado blanquecino o úlceras. La endoscopia digestiva alta con biopsia

es fundamental para el diagnóstico y para la detección de infecciones

concomitantes, como herpes simple y citomegalovirus.

En el 40% de los pacientes con candidiasis oral hay afectación esofágica

asintomática5. Raramente la afectación esofágica cursa sin afectación de la

cavidad oral.

Para el tratamiento de la candidiasis esofágica se recomienda la

administración sistémica de fluconazol 100-200 mg/día/14-21 días o

itraconazol oral solución 100 mg/día durante 14-21 días.

Como alternativa se recomienda anfotericina B-desoxicolato 0,3-0,7

mg/kg/día por vía intravenosa/14-21 días, caspofungina 50 mg/día

intravenosa o voriconazol 200-400 mg/día; voriconazol e itraconazol es al

menos tan eficaz como fluconazol en candidiasis esofágica en pacientes

inmunodeprimidos.

Candidiasis vulvovaginal. La candidiasis vaginal es frecuente en la

gestación, con el uso de anticonceptivos que contengan dosis altas de

estrógenos o con tratamiento antibiótico, la diabetes mellitus

descompensada, colonización intestinal, las enfermedades de transmisión

sexual y vestir ropa muy ajustada. La infección por el VIH no parece ser un

factor de riesgo independiente para la afectación vulvovaginal.

Entre las características clínicas provocadas por esta enfermedad destacan

el prurito, flujo blanquecino de olor dulzón, eritema vaginal con o sin placas

blanquecinas, dispaurenia, disuria y edema de labios y vulva con lesiones

pápulo-pustulosas periféricas. La exploración con espéculo revela una

inflamación de la mucosa y un exudado blanquecino.

El diagnóstico es clínico, confirmándose con la observación de levaduras al

microsopio.

El tratamiento sistémico de la vulvovaginitis por cándida con una sola

cápsula de 150 mg de fluconazol es más conveniente que el tratamiento

tópico (clotrimazol óvulos 500 mg dosis única o clotrimazol 1% crema 5 g 2

veces al día/3 días).

En las mujeres infectadas por el VIH el tratamiento tópico o sistémico es

igualmente eficaz, pero las recidivas son frecuentes.

Candidiasis cutánea. Puede presentarse como áreas intertriginosas

maceradas rojas, paroniquia, balanitis o prurito anal. La candidiasis cutánea

de áreas de maceración responde a medidas que reducen la humedad,

junto a la aplicación tópica de un antifúngico en gasa no oclusiva.

Otras localizaciones. Cándida puede causar cistitis, pielitis o necrosis

papilar renal en obstrucciones del tracto urinario.

Además puede causar artritis indolente, más frecuente en la rodilla, en

pacientes que han recibido inyecciones de glucocorticoides en dicha zona,

en pacientes inmunodeprimidos y en recién nacidos de bajo peso al nacer.

Formas sistémicas

Las candidiasis sistémicas están experimentando un aumento de su

incidencia, debido al aumento de supervivencia de los pacientes con

tumores sólidos y hematológicos, al desarrollo de los trasplantes de

órganos, la utilización de fármacos inmunosupresores y antibióticos y a la

epidemia del sida (más por factores asociados como la adicción a drogas

por vía intravenosa o neutropenia que por la propia enfermedad).

En la infección sistémica por Candida se pueden distinguir: Candidiasis

diseminada aguda. Se define como la infección producida por Candida sp.

en más de dos órganos internos no contiguos, o la presencia de infección

en un órgano junto a un hemocultivo positivo para cándida. También se

pueden considerar dentro de este grupo endoftalmitis, osteomielitis,

endocarditis, meningitis, coriorretinitis y a la candidemia acompañada de

lesiones cutáneas provocadas por Candida sp.

Candidiasis diseminada crónica. Es una forma especial de candidiasis

invasiva que ocurre en pacientes con neutropenia prolongada en

determinadas hemopatías, como el síndromemielodisplásico, la anemia

aplásica o la leucemia, que tras quimioterapia y recuperación de la

neutropenia presentan fiebre mantenida a pesar del tratamiento antibiótico.

Candidemia. Se refiere al aislamiento de Candida en al menos un

hemocultivo, cuando se presenta con clínica infecciosa.

Candidemia y candidiasis diseminada aguda. En España las

candidemias superan el 7% en las infecciones nosocomiales, aunque

mayoritariamente son de origen extrahospitalario, siendo el principal factor

el consumo de drogas por vía parenteral. En pacientes con infección por el

VIH, las candidemias han disminuido desde el comienzo de la era del

tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA) y el factor que más

se asocia a su aparición es el uso de catéteres venosos centrales.

Los síntomas de la candidiasis diseminada aguda son similares a los de

cualquier sepsis, destacando la existencia de fiebre mantenida que no

responde al tratamiento antibiótico.

Otros síntomas son esplenomegalia, petequias y fenómenos embólicos,

obnubilación, afectación del sistema nervioso central (SNC) (50%),

afectación ocular (coriorretinitis) y afectación cutánea (nódulos de 0,5 a 1

cm de diámetro, de color rojo o rosado, localizados o generalizados).

El diagnóstico de candidemia requiere la existencia del aislamiento de

Candida en hemocultivo. Éste tiene una sensibilidad entre 25-50% que con

técnicas de lisis-centrifugación pueden aumentar hasta 40-50%. Para la

confirmación diagnóstica de la candidiasis diseminada es necesario aislar

Candida en sangre o en cualquier líquido biológico o evidenciar

histológicamente su presencia invasiva en tejidos.

Tratamiento de la candidiasis diseminada. El tratamiento de una candidiasis

diseminada debe iniciarse ante la sospecha clínica, debido al alto índice de

mortalidad. En España el 95% de los aislados son C. albicans, C. tropicalis,

o C. parapsilosis. El tratamiento empírico se comenzará con anfotericina B

desoxicolato a dosis de 0,7-1 mg/kg/día, una vez aislado el germen, si es

sensible se continuará con fluconazol 400 mg/día durante 14 días después

del último hemocultivo positivo, desaparición de la neutropenia o la

ausencia de signos o síntomas hasta finalizar el tratamiento. Si existe

intolerancia a anfotericina B desoxicolato se puede utilizar anfotericinas

lipídicas (anfotericina B liposomal, 3 mg/kg/día, o complejo lipídico de

anfotericina B, 5 mg/kg/día). Caspofungina es una opción preferente en

casos de candidemias confirmadas en dosis de 70 mg durante el primer día

y 50 mg/día posteriormente. Voriconazol en dosis de 6 mg/kg cada 12

horas, el primer día, y 3 mg/kg/día después, es una excelente opción

terapéutica.

Si la candidemia se ha producido por colonización de un catéter intravenoso

es necesario su retirada inmediata.

Candidiasis ocular

La afectación ocular puede producirse por diseminación hematógena

(coriorretinitis) o por inoculación directa (endoftalmitis).

La primera se presenta con visión borrosa, escotomas, dolor ocular y

lesiones blanquecinas en la retina que pueden originar ceguera. La

segunda es frecuente en pacientes infectados por el VIH que han

consumido heroína marrón intravenosa, y se caracteriza por pustulosis en

áreas pilosas, endoftalmitis y tumoraciones costocondrales dolorosas sin

signos flogóticos. El diagnóstico se establece por los antecedentes

epidemiológicos, la clínica y el aislamiento de Candida albicans.

El tratamiento de la endoftalmitis adquirida por vía hematógena consiste en

la administración de anfotericina B 0,6 mg/kg/día durante 6-12 semanas.

Son necesarias revisiones periódicas oftalmológicas, ya que en función de

la respuesta se realizará una vitrectomía. Como alternativa puede utilizarse

fluconazol 400 mg/por vía intravenosa al día.

Candidiasis osteoarticular

Existen dos formas de afectación osteoarticular, la osteomielitis

candidiásica adquirida por vía hematógenea, que afecta

predominantemente al esqueleto axial en adultos y a los huesos largos en

niños, y la artritis candidiásica, que aparece como complicación de la

candidiasis diseminada tras traumatismo, cirugía, etc., y que suele

comenzar como sinovitis supurada. Se produce una pericondritis

hematógena con miositis que acaba produciendo afectación cartilaginosa y

ósea.

En cuanto al tratamiento, lo primero que realizaremos es un desbridamiento

quirúrgico, para después continuar con anfotericina B desoxicolato (0,5-1

mg/kg/día) durante 2-3 semanas y posteriormente continuar con fluconazol

(6 mg/kg) durante 6-12 meses.

Endocarditis candidiásica

La endocarditis por Candida es la endocarditis fúngica más frecuente,

produciendo dos tercios de los casos de endocarditis por hongos. Entre los

factores predisponentes destacan: enfermedad valvular cardíaca, cirugía

cardíaca, administración de quimioterapia antineoplásica, uso prolongado

de catéteres intravenosos, endocarditis bacteriana preexistente y por el VIH,

el factor más frecuente es la cirugía cardíaca. En pacientes infectados por

el VIH la causa más común es el consumo de heroína característicamente

marrón. La válvula afectada más frecuentemente es la tricúspide, aunque

no es infrecuente la afectación de válvulas izquierdas. La fuente del agente

infeccioso es la piel y la contaminación de las drogas inyectadas o del

disolvente empleado (sobre todo el jugo de limón).

Clínicamente la fiebre es el síntomas más frecuente (80%), aparece

también soplo cardíaco (25%), fenómenos embólicos, vegetaciones

cardíacas de gran tamaño, nódulos de Osler y manchas de Roth.

En el diagnóstico la positividad del hemocultivo es fundamental (positivo en

el 80%). La ecocardiografía puede visualizar verrugas con un tamaño

superior a 2 mm.

En el tratamiento la cirugía precoz es de elección para corregir la

enfermedad. Se realizará si la situación del paciente es inestable o si

existen complicaciones como bloqueo atrioventricular, perforación septal,

rotura de aneurisma micótico o embolismos recurrentes. Si el paciente está

estable, primero se pondrá un tratamiento médico durante 5-6 semanas y

después se realizará la cirugía.

En cuanto al tratamiento médico, se realiza con anfotericina B desoxicolato

en dosis de 1 mg/kg/día, asociado a 5- flucitosina, en dosis de 25

mg/kg/día. Como alternativa puede asociarse fluconazol 200-400 mg/día

con 5-flucitosina. El tratamiento se mantendrá 6 meses.

Meningitis candidiásica

Entidad poco frecuente que aparece en pacientes inmunodeprimidos, o con

otros factores de riesgo como la nutrición parenteral, uso de drogas por vía

intravenosa, procedimientos quirúgicos, etc. Existen varias formas clínicas

entre las que destacan cerebritis difusa, abscesos parenquimatosos,

vasculitis y meningitis.

Clínicamente suele aparecer fiebre y cefalea, es rara la rigidez de nuca o

signos neurológicos focales, y los síntomas pueden durar semanas o

meses.

En el líquido cefalorraquídeo (LCR) aparece una pleocitosis leve o

moderada (en casos de pacientes infectados por el VIH se puede observar

menor grado de pleocitosis) neutrofílica o linfocítica, hipoglucorraquia y

aumento de adenosindesaminasa (ADA) (25%). La tinción de Gram es

positiva en una tercera parte de los casos, y para el cultivo se necesita gran

volumen de LCR, por lo que es frecuente encontrar cultivos negativos.

Otros métodos que se han desarrollado son la filtración del LCR y el cultivo

del sedimento o la inoculación directa en medio hipertónico.

El tratamiento de elección es la combinación de anfotericina B desoxicolato

(0,7-1 mg/kg/día) y 5-flucitosina (25 mg/kg/6 horas). Como alternativa se

utiliza fluconazol, que tiene una excelente penetración en el LCR, y es

menos tóxico que la anfotericina B y 5-flucitosina, especialmente en

pacientes con infección por el VIH. Pero pueden existir cepas resistentes a

fluconazol debido a una gran utilización de este fármaco tanto en

tratamientos como en profilaxis. El tratamiento durará mínimo 4 semanas

desde la resolución de los síntomas.

V. Diagnostico

La gran mayoría de las infecciones fúngicas están producidas por Candida

albicans (más del 50%), aunque hay que destacar el aislamiento, con una

frecuencia cada vez más elevada, de otras especies como Candida

tropicalis, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida

lusitaniae, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida famata, Candida

zeylanoides y Candida dubliniensis. Diferenciar entre colonización e

infección es un punto clave a la hora de realizar el diagnóstico

microbiológico a partir de las distintas muestras clínicas. En la actualidad,

debido al diferente patrón y grado de sensibilidad de las distintas especies

de Candida, y al aumento que se ha registrado del índice de resistencias a

los antifúngicos, es aconsejable la identificación de especie en las

levaduras aisladas de muestras clínicas.

Los métodos de diagnóstico microbiológico los podemos clasificar de

la siguiente manera: 1) observación microscópica, 2) métodos basados en

el cultivo, y 3) métodos independientes del cultivo: a) detección de antígeno

o anticuerpos, b) detección de metabolitos, y c) detección de otros

componentes estructurales.

A) OBSERVACIÓN MICROSCÓPICA

La observación microscópica directa de toda muestra remitida para su

estudio

micológico es una técnica sencilla y recomendable, ya que permite el

diagnóstico presuntivo en muchas ocasiones. Siempre que sea posible,

realizaremos la

observación en fresco ayudándonos de los siguientes reactivos:

Examen en fresco con KOH (10-30%): facilita la observación ya que el

KOH presenta efector clarificador, disolviendo los distintos elementos

celulares y permaneciendo intacta la pared celular fúngica.

Blanco de calcofluor: se une específicamente a la quitina de las células

fúngicas y emite una fluorescencia que delimita a los elementos

fúngicos. Al microscopio de fluorescencia C. albicans y demás especies

muestran una fluorescencia verde brillante; C. glabrata emite una

fluorescencia más débil.

Por otra parte, aunque las levaduras se tiñen bien con la mayoría de los

colorantes

bacterianos (tinción de Gram), también disponemos de tinciones

histológicas específicas como la de plata-metenamina y la del ácido

periódico de Schiff (PAS), que nos permiten su visión bien diferenciada.

B) MÉTODOS BASADOS EN EL CULTIVO

El cultivo es fundamental para establecer la etiología y efectuar pruebas de

sensibilidad a los antifúngicos, así como para realizar estudios de

tipificación molecular.

Identificación mediante criterios morfológicos

La mayoría de los organismos levaduriformes crecen en el laboratorio con

gran

facilidad en un gran número de medios de cultivo convencionales. El medio

glucosado de Sabouraud (SDA), con o sin antibiótico añadido

(Mycobiotic®), es el más indicado para realizar el aislamiento y para una

posterior identificación. El aspecto de la colonia tiene gran interés, ya que

es característica de cada especie en los distintos medios y a partir del color,

olor y consistencia nos facilitará su posterior identificación.

Identificación mediante criterios bioquímicos basados en sistemas

enzimáticos

a) Medios de cultivo cromogénicos: Se trata de medios diseñados para

aislar e identificar simultáneamente especies del género Candida, tras 24-

48 h de incubación a 35-37ºC. El fundamento es la capacidad de hidrolizar

sustratos cromogénicos en presencia de un indicador.

CHROMagar Candida® (CHROMagar): la siembra se realiza según

técnicas convencionales y se incuba a 30-37ºC durante 48 h para

que las levaduras desarrollen el color que las caracteriza (tabla 1).

Candida ID® (bioMérieux): permite identificar C. albicans y orienta en

el caso de otras especies. El tiempo y la temperatura de incubación

son similares a los descritos anteriormente y la colonia de C. albicans

aparece redonda, convexa y de color azul.

Albicans ID2® (bioMérieux): medio muy similar a Candida ID®,

aporta como avance la identificación de C. tropicalis que aparece de

color rosa (tabla 2).

Cromogen Albicans® (Biomedics): Es un medio selectivo y diferencial

utilizado para la identificación de C. albicans. Las placas se incuban a 30-

37ºC durante 24-48 h obteniéndose colonias redondeadas, lisas y de

color azul-verdoso.

CandiSelect® (BioRad): Medio selectivo que permite la identificación de

C. albicans (colonias lisas azules). Candida tropicalis y el género

Trichosporon pueden desarrollar un color similar a C. albicans, pero con

una morfología muy diferente.

b) Medios fluorogénicos: Facilitan la identificación de C. albicans en los

cultivos primarios:

Fluroplate Candida® (Merck): identifica a C. albicans por la capacidad de

hidrolizar un sustrato mediante la enzima N-acetil-galactosaminidasa

(NAGasa), generando un metabolito fluorescente. El tiempo de incubación

es de 18-24 h a 30-37ºC.

Agar SDCA-MUAG® (Biolife): medio y técnica muy similares a los

anteriores, pero en este caso actúa sobre otro sustrato, la 4-

metilumberiferil-2-acetamida-2-desoxi-ß-Dgalactosamina, produciendo

también un metabolito fluorescente.

c) Sistemas enzimáticos: Para la identificación de C. albicans a partir de las

colonias aisladas en medios convencionales. Detectan dos enzimas que sólo

están presentes en C. albicans: ß-galactosaminidasa (MUGAL) y L-prolina

aminopeptidasa (PRO). El sistema se ayuda de sustratos fluorogénicos o

cromogénicos. Para la lectura del metabolito fluorescente necesitamos la

utilización de la lámpara de luz UV de 365 nm

C) MÉTODOS INDEPENDIENTES DEL CULTIVO

En los últimos años se han desarrollado nuevas técnicas diagnósticas,

independientes del cultivo, con la intención de mejorar la sensibilidad y reducir

el tiempo necesario para obtener el diagnóstico. Las principales técnicas

podemos clasificarlas de la siguiente manera: a) detección en sangre de

antígenos o anticuerpos, b) detección de metabolitos y c) detección de otros

componentes fúngicos.

Detección de antígenos o anticuerpos

Debido a la existencia de una antigenemia intermitente en los pacientes que

sufren una candidemia, necesitamos una combinación de técnicas que

detecten distintos antígenos, junto a la determinación de anticuerpos, para

aumentar su sensibilidad. La comercialización de nuevas técnicas para la

detección de antígenos de Candida, en principio, debería facilitar el diagnóstico

mediante pruebas serológicas, aunque debemos destacar la presencia de

grandes inconvenientes y dificultades para su interpretación.

Platelia Candida Ag® (BioRad): ELISA que detecta el antígeno manano en

suero, utilizando el anticuerpo monoclonal EBCA 1, que reconoce los residuos

ß-1,5 del manano. Las distintas especies que presentan reacción positiva son:

C. albicans, C.dubliniensis, C. famata, C. gabrata, C. guilliermondii, C.

lusitaniae y C. tropicalis.

Platelia Candida Ab/Ac/Ak® (BioRad): técnica de ELISA que detecta

anticuerpos frente al antígeno manano. Presenta una sensibilidad y una

especificidad de un 50% y 94% respectivamente. La utilización simultánea de

esta técnica diagnóstica con Platelia Candida (antígeno) aumenta la

sensibilidad del diagnóstico a un 80%,

manteniéndose la especificidad (93%).

Anticuerpo antimicelio de C. albicans® (Vircell): Prueba de

inmunofluorescencia

indirecta que detecta la presencia de anticuerpos frente al antígeno del micelio

de C.albicans. Aunque la técnica detecta anticuerpos contra antígenos

expresados en C.albicans, también es positiva en pacientes con candidiasis

invasora por C. tropicalis,C. parapsilosis, C. krusei, C. glabrata, C.

guilliermondii y C. dubliniensis.

Detección de metabolitos

La detección de metabolitos es una posibilidad diagnóstica que aparece como

alternativa a las técnicas convencionales para el diagnóstico de la infección

fúngica.

D-arabinitol: es un metabolito liberado por la orina del paciente, producido

por C.

albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis y C. kefyr. Su determinación puede

realizarse por dos técnicas diferentes: cromatografía gas-líquido o técnicas

enzimáticas.

Detección de componentes fúngicos

El (1-3) ß-D-glucano es un componente de la pared celular de la mayoría de

los hongos, exceptuando C. neoformans y zigomicetos.

Detección de ácidos nucleicos: el incremento de las infecciones fúngicas y la

lentitud que presenta el cultivo y la identificación de muchas especies ha

motivado el interés para desarrollar nuevas técnicas diagnósticas más

precoces y específicas basadas en la Biología Molecular.

VI. TRATAMIENTO

El agente primario utilizado para la candidiasis mucosa y cutánea ha sido la

nistatina, el cotrimazol y miconazol han sido eficaces para estos síndromes

mucocutaneos y son alternativos tópicos de la nistatina, especialmente en

caso de las infecciones vaginales, se ha visto que hay un mayor eficacia del

fluconazol que del ketoconazol en el tratamiento de los pacientes con SIDA

y esofagitis por cándida.

El pilar de la cándida diseminada y la infección de órganos profundos por

cándida continúa siendo la anfotericinaB.

Debido a que las manifestaciones de las infecciones por cándida son

variadas, su tratamiento se comentara por separado.

Candidiasis diseminada por vía hematogena

El tratamiento empírico se comenzará con anfotericina B desoxicolato a

dosis de 0,7-1 mg/kg/día, una vez aislado el germen, si es sensible se

continuará con fluconazol 400 mg/día durante 14 días después del último

hemocultivo positivo, desaparición de la neutropenia o la ausencia de

signos o síntomas hasta finalizar el tratamiento. Si existe intolerancia a

anfotericina B desoxicolato se puede utilizar anfotericinas lipídicas

(anfotericina B liposomal, 3 mg/kg/día, o complejo lipídico de anfotericina B,

5 mg/kg/día). Caspofungina es una opción preferente en casos de

candidemias confirmadas en dosis de 70 mg durante el primer día y 50

mg/día posteriormente. Voriconazol en dosis de 6 mg/kg cada 12 horas, el

primer día, y 3 mg/kg/día después, es una excelente opción terapéutica.

Endocarditis por cándida

La endocarditis por Candida es la endocarditis fúngica más frecuente,

produciendo dos tercios de los casos de endocarditis por hongos. En el

tratamiento la cirugía precoz es de elección para corregir la enfermedad. Se

realizará si la situación del paciente es inestable o si existen complicaciones

como bloqueo atrio ventricular, perforación septal, rotura de aneurisma

micótico o embolismos recurrentes. Si el paciente está estable, primero se

pondrá un tratamiento médico durante 5-6 semanas y después se realizará

la cirugía. En cuanto al tratamiento médico, se realiza con anfotericina B

desoxicolato en dosis de 1 mg/kg/día, asociado a 5-flucitosina, en dosis de

25 mg/kg/día. Como alternativa puede asociarse fluconazol 200-400 mg/día

con 5-flucitosina. El tratamiento se mantendrá 6 meses.

Meningitis por cándida

El tratamiento de elección es la combinación de anfotericina B desoxicolato

(0,7-1 mg/kg/día) y 5-flucitosina (25 mg/kg/6 horas). Como alternativa se

utiliza fluconazol, que tiene una excelente penetración en el LCR, y es

menos tóxico que la anfotericina B y 5-flucitosina, especialmente en

pacientes con infección por el VIH. Pero pueden existir cepas resistentes a

fluconazol debido a una gran utilización de este fármaco tanto en

tratamientos como en profilaxis. El tratamiento durará mínimo 4 semanas

desde la resolución de los síntomas.

Candidiasis orofaríngea

El tratamiento para la candidiasis orofaríngea consiste en la administración

de fluconazol 200 mg/día en dosis única o 100 mg cada 12 horas entre 7-14

días o itraconazol oral solución 200 mg/día durante 7 días. Otras

alternativas son nistatina, clotrimazol, anfotericina B, voriconazol o

caspofungina.

Candidiasis esofágica

Para el tratamiento de la candidiasis esofágica se recomienda la

administración sistémica de fluconazol 100-200 mg/día/14-21 días o

itraconazol oral solución 100 mg/día durante 14-21 días.

Como alternativa se recomienda anfotericina B-desoxicolato 0,3-0,7

mg/kg/día por vía intravenosa/14-21 días, caspofungina 50 mg/día

intravenosa o voriconazol 200-400 mg/día; voriconazol e itraconazol es al

menos tan eficaz como fluconazol en candidiasis esofágica en pacientes

inmunodeprimidos.

Candidiasis vulvovaginal

El tratamiento sistémico de la vulvovaginitis por cándida con una sola

cápsula de 150 mg de fluconazol es más conveniente que el tratamiento

tópico (clotrimazol óvulos 500 mg dosis única o clotrimazol 1% crema 5 g 2

veces al día/3 días).En las mujeres infectadas por el VIH el tratamiento

tópico o sistémico es igualmente eficaz, pero las recidivas son frecuentes.

Candidiasis ocular

El tratamiento de la endoftalmitis adquirida por vía hematógena consiste en

la administración de anfotericina B 0,6 mg/kg/día durante 6-12 semanas.

Son necesarias revisiones periódicas oftalmológicas, ya que en función de

la respuesta se realizará una vitrectomía. Como alternativa puede utilizarse

fluconazol 400 mg/por vía intravenosa al día.

Candidiasis osteoarticular

En cuanto al tratamiento, lo primero que realizaremos es un desbridamiento

quirúrgico, para después continuar con anfotericina B desoxicolato (0,5-1

mg/kg/día) durante 2-3 semanas y posteriormente continuar con fluconazol

(6 mg/kg) durante 6-12 meses.

CONCLUSIONES

Candida albicans es la especie más común y responsable de más del 50%

de candidemias en pacientes hospitalizados.

Las principales formas locales de infección son la candidiasis orofaríngea,

la candidiasis esofágica que es la infección oportunista definitoria de caso

sida más frecuente en países occidentales, la candidiasis vulvovaginal y la

candidiasis cutánea.

En las formas sistémicas se diferencian la candidiasis diseminada aguda y

la crónica.

Las formas sistémicas se tratan con anfotericina B en forma desoxicolato o

lipídica, fluconazol y como opciones terapéuticas: caspofungina y

voriconazol.

Bibliografía:

Harrison, Medicina Interna, décimo sexta edición, pag 1317-1318

Mandell Douglas, Enfermedades Infecciosas, editorial panamericana, pág.

2583-2584.

Medicine. Enfermedades Infecciosas. Febrero 2010 pág. 3694-3696.

Castro e Martin, Diagnostico de la infección por levaduras fúngicas tipo

cándida pág. 1-10