CAPITULO II

TEJIDO ADIPOSOTEJIDO ADIPOSOTEJIDO ADIPOSOTEJIDO ADIPOSO

"...un incremento de peso en un adulto sano

puede considerarse con seguridad debido

a grasa depositada en alguna parte...”

Chambers, 1850.

Introducción. El tejido adiposo considerado en su conjunto está constituido por los tejidos adiposos blanco y pardo. Ambos tienen un origen mesenquimático común y se encuentran embriológica e histológicamente vinculados, aunque se han ido diferenciando para adaptarse a los requerimientos de los organismos (55). Su origen mesenquimático común es más evidente cuando el tejido adiposo pardo entra en reposo funcional, momento en que va modificándose paulatinamente hasta confundirse con el blanco (61). Desde el punto de vista funcional se ha considerado al tejido adiposo blanco como un depósito de energía, aunque actualmente se le reconoce un gran número de funciones que serán descriptas más adelante. El tejido adiposo pardo, en cambio desempeña una función termogénica y tal vez amortiguadora de ingresos energéticos excesivos. TEJIDO ADIPOSO BLANCO6 1. Histología y fisiología del adipocito y del tejido adiposo La función más conocida del tejido adiposo es la de albergar la mayor parte de las reservas energéticas, ya que además posee actividad metabólica y endócrina (autócrina e intrácrina) que influyen sobre sí mismo y sobre otros tejidos (18). El tejido adiposo está constituido por los adipocitos y el tejido intercelular. Los primeros están adaptados para almacenar (y liberar) ácidos grasos bajo la forma de triglicéridos, reunidos en una gota citoplasmática única. El núcleo del adipocito queda ubicado en situación periférica, dándole el clásico aspecto de anillo de sello. El tamaño adipocitario varía entre 10 a 100µ de acuerdo al estado nutricional, pues los adipocitos modifican sus diámetros y consecuentemente su volumen, según almacenen más o menos triglicéridos. Estos cambios son posibles debido a la elasticidad de su membrana plasmática, que le permite aumentar notablemente su volumen antes de alcanzar el "tamaño crítico", a partir del cual se pone en marcha el mecanismo de reproducción adipocitaria. Cada adipocito subcutáneo almacena hasta 1.2 µgr de triglicéridos, aunque en los individuos de peso normal su contenido es de 0.4 a 0.6 µgr por célula. Considerando que el número promedio de adipocitos es de 30 a 60 x 109 y que cada uno contiene 0.5 µgr de triglicéridos, el depósito graso total puede estimarse de la siguiente manera: 30 a 60 x 109 0.5 = 15 kg, que equivalen a unas 135.000 kcal (6). Cada kilogramo de grasa provee unas 9.000 kcal, mientras que cada kg de tejido adiposo unas 7.500.

6 En lo sucesivo, el término tejido adiposo significará exclusivamente, tejido adiposo blanco.

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En los sujetos delgados el tejido adiposo contiene 18% de agua, 80% de triglicéridos y 2% de proteínas, mientras que en los obesos el contenido graso aumenta y disminuye proporcionalmente el contenido acuoso. La capilarización e inervación del tejido adiposo están adaptadas a los cambios en el metabolismo de los ácidos grasos y por estos motivos está generosamente irrigado(por lo menos un capilar toma contacto con cada adipocito). El flujo sanguíneo en el tejido adiposo subcutáneo es de 3 a 4 ml 100 gr –1min-1, mucho mayor que para el músculo esquelético en reposo (1.5 ml 100 gr -1 min-1) (44), delatando su gran influencia y participación en el metabolismo. Es sensible a múltiples influencias hormonales y metabólicas que posibilitan un funcionamiento perfectamente adaptado a su función de reserva energética. Los ácidos grasos producto de la lipolisis son los combustibles mayores para el hígado, riñón, músculo esquelético y miocardio (44).

2. Desarrollo y diferenciación del adipocito En todas las especies estudiadas el aumento del tamaño del adipocito cambia con más rapidez que su número, indicando un predominio del mecanismo de hipertrofia sobre el de hiperplasia. Sólo cuando el peso corporal alcanza el 170% del valor ideal, comienza el proceso de hiperplasia (9). En las obesidades tempranas se produce un aumento de la celularidad, mientras que en las tardías es más notable el aumento del tamaño, aunque la capacidad de hiperplasia parece conservarse en el individuo adulto. El estímulo proliferativo surgiría de los mismos adipocitos al alcanzar éstos su tamaño máximo, aunque también podría partir de otros tejidos. Para la hiperplasia, las células del soporte fibroblástico-vascular del tejido adiposo, se diferencian a adipoblasto, coincidiendo con un brusco incremento de su nivel de lipoproteina lipasa (LPL) (18). El adipoblasto va adquiriendo enzimas y receptores que lo transforman en preadipocito. En los preadipocitos existe un receptor para los ácidos grasos, que interviene en el proceso de síntesis de las enzimas necesarias para la diferenciación celular, estableciéndose así una relación entre factores alimentarios y la activación de las células preadiposas que depende de genes y otros factores, relacionados con la acumulación de triglicéridos. Posteriormente se incorporarán nuevos receptores y enzimas para la síntesis de ácidos grasos y de triglicéridos, hasta alcanzar finalmente el estado de adipocito maduro. En el proceso de diferenciación desde adipoblasto a adipocito intervienen factores del medio, además del obligado superávit energético. Entre los factores del medio se cuentan la insulina, el IGF-I (factor de crecimiento I), la hormona de crecimiento (STH), la

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triiodotironina (T3), las prostaciclinas y los glucocorticoides, que actúan sobre receptores de la membrana celular superficial (como IGF-I, insulina, STH) o del núcleo celular(como glucocorticoides, ácidos grasos, T3). La STH regula rápidamente la expresión del gene para la IGF-I y la LPL. La T3 participa en la proliferación y diferenciación de los preadipocitos, mientras que los glucocorticoides lo hacen en la diferenciación terminal, al igual que la adenosina, el ácido retinoico, la prostaciclina I2 y la prostaglandina E2 (18).

Requerimientos hormonales para la diferenciación terminal de los precursores de las células adiposas. En los humanos los glucocorticoides y/o la prostaciclina I2 y los ácidos grasos son moduladores positivos, al igual que la insulina (potente modulador positivo) y el IGF-I. Las hormonas obligatorias para la maduración adipocitaria están en línea gruesa. En línea fina, los moduladores. Según Ailhaud G.

3. Metabolismo del tejido adiposo LIPOGÉNESIS Y LIPOLISIS Se denomina lipogénesis a la síntesis de triglicéridos a partir de glicerol y ácidos grasos. Lipolisis es la hidrólisis de los triglicéridos en esos mismos constituyentes. Ambos procesos son simultáneos y el predominio de uno de ellos determinará la dirección del metabolismo del tejido adiposo. Receptores del tejido adiposo La gran cantidad de receptores para distintos estímulos, explican la sensibilidad y adaptación del tejido adiposo a las múltiples circunstancias metabólicas. Los receptores mejor conocidos son (34): 1. Receptores a la insulina. Poseen actividad antilipolítica, su activación disminuye la concentración intracelular del AMP cíclico. Su sensibilidad es distinta para los diferentes territorios del tejido adiposo. 2. Receptores adrenérgicos. Conjuntamente con los receptores a la insulina son los más significativos en el metabolismo del tejido adiposo. Estos receptores corresponden a los subtipos α y ß, existiendo 3 subsubtipos de α1 (1A 1B 1D; 3 de α2 (A,B y C) y 3 de ß (ß1, ß2, ß3) (43). La acción de la noradrenalina es más intensa sobre los receptores α1 y ß1 que sobre los α2 y ß2. Mientras que la adrenalina tiene mayor afinidad por los α2 que por los ß2 (68).

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Transducción de la señal mediada por proteínas G en receptores adrenérgicos. .

Un receptor adrenérgico se une a su agonista y luego se asocia con una proteína G, formada por

tres subunidades heterogéneas(α,ß y γ). El agonista promueve el intercambio de GTP por GDP

(la reacción "on" promoviendo la disociación de la subunidad Gα de la Gßγ y del agonista de su receptor.

Los receptores adrenérgicos son miembros de una familia de receptores ligados a proteínas

G(proteínas ligantes de nucleótidos de guanina, conocidos como GDP o ácido guanílico

difosfato y GTP o ácido guanílico trifosfato)7. En condiciones basales estas proteínas son

inactivas y están ligadas al GDP. Cuando el receptor se une con su agonista, su conformación se

modifica, lo que activa a la proteína G8 por reemplazo del GDP por GTP (en la subunidad Gα).

Esto promueve la separación de la subunidad α de las ßγ. (43). Los receptores α2 tienen acción antilipolítica, mientras que los ß1 y ß2 son lipolíticos. El efecto de las catecolaminas sobre el tejido adiposo dependerá del balance funcional entre sus receptores α y ß, que puede ser modificado por la obesidad, ayuno, diabetes, hipertiroidismo, etc. En el tejido adiposo de la rata se identificó un receptor llamado ß3 o ß "híbrido", que al ser estimulado por un agonista específico (BRL 37.344), produce una marcada respuesta lipolítica. En los humanos se ha demostrado recientemente la existencia del receptor ß3 en los tejidos adiposos blanco y pardo, vesícula biliar e intestino. El tejido adiposo omental de los sujetos obesos, al ser estimulado con noradrenalina presenta una lipolisis mayor que en los no obesos, asociada con un incremento de la sensibilidad del receptor ß3 y una menor sensibilidad de los α2, explicando el mayor turnover de ácidos grasos de la grasa visceral (68). 7 Las proteínas G están formadas por subunidades proteicas llamadas α, ß y γ. A su vez cada una de estas últimas están constituidas por otras subunidades (20 para las α, 5 para las ß y 6 para las γ). Cada tipo de receptor adrenérgico se asocia a diferentes subfamilias de proteínas G. Los ß lo hacen con la Gαs, los α1 con la Gαq y los α2 con las Gαi.. 8La proteína G activada se conoce como Gs y la inactiva como Gi.

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En el tejido adiposo subcutáneo abdominal de los obesos la lipolisis es menor que en la grasa visceral, debido a que posee una mayor densidad de receptores α2. Además con respecto a los individuos normales, en la grasa subcutánea abdominal de los obesos se demostró una reducción del 70% de la densidad de los receptores ß2 (68). En la grasa femoral de mujeres obesas existe mayor respuesta de los receptores α2 y una reducción de la lipolisis ß mediada (68). Curiosamente, la mayor parte de los fármacos bloqueantes ß1 y ß2 se comportan como agonistas de los receptores ß3 (35) y a diferencia de los ß1y ß2 no pierden sensibilidad ante la estimulación catecolaminérgica continuada. Igualmente que los receptores ß1 y 2, los receptores ß3 interactúan con proteínas Gs y Gi (42). En 1.995 se publicaron 3 estudios en humanos en los que se relacionó una mutación del receptor ß3(Trp64Arg),

9 con el desarrollo de obesidad visceral, resistencia a la insulina y diabetes no insulino-dependiente (44) (54). Los ratones obesos ob y db presentan disminución de la actividad de sus receptores ß3, mientras que algunas personas no obesas pero con historia familiar de obesidad, tienen resistencia a la lipolisis inducida por las catecolaminas, debido a una mutación en el gen codificante del receptor ß3 (44). Existen razones crecientes a favor de la importancia fisiológica del receptor ß3 en los humanos y su posible utilización como blanco de fármacos antiobesidad (40). 3. Receptores a los glucocorticoides. Modifican la respuesta de otros receptores a sus hormonas efectoras, participando por este mecanismo en el metabolismo y distribución del tejido adiposo. Modulan permisivamente a los receptores ß2 del tejido adiposo. En la grasa periférica estimulan la lipolisis, mientras que en la grasa central favorecen la lipogénesis. 4. Receptores acoplados a Gi. Son receptores acoplados al GTP10, con efecto antilipolítico. A este tipo de receptores se ligan la adenosina, la prostaglandina E2, el polipéptido YY y el neuropéptido Y. 5. Receptores a la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Su importancia es desconocida, aunque se sabe que durante el primer año de vida la TSH es la principal hormona lipolítica. 6. Receptores a la hormona de crecimiento (STH). La STH tiene acciones lipolíticas modificando la respuesta de otros receptores a sus hormonas específicas. En la grasa visceral de los varones aumenta la acción lipolítica de la testosterona. En los acromegálicos, el tejido adiposo se hace marcadamente insulino-resistente (la insulina es antilipolítica). 7. Receptores a las hormonas tiroideas. Las hormonas tiroideas tienen efecto lipolítico sobre las células adiposas, aumentando la respuesta ß adrenérgica a las catecolaminas. 8. Receptores a las hormonas sexuales. En el tejido adiposo se encuentran receptores a andrógenos y estrógenos (aunque estos últimos en concentración fisiológicamente insuficiente). En los preadipocitos y adipocitos se ha demostrado un receptor a los andrógenos, evidenciando una correlación entre el desarrollo adipocitario y el estado hormonal (47).

9Consistente en el cambio de triptófano por arginina (Trp ∏ Arg) en el codón 64. 10Acido guanosintrifosfórico.

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El receptor para los andrógenos es más abundante en la grasa profunda que en la superficial, explicando así alguna de las diferencias funcionales entre estos tejidos. La progesterona actuaría a través del receptor a los glucocorticoides ya que no ha sido identificado un receptor para esta hormona. 9. Miscelánea. Se han descripto receptores a las IGF-I y II, a la colecistoquinina, al glucagon, a la secretina y a la ACTH, aunque no se conoce bien su rol funcional. LIPOGÉNESIS Se llama lipogénesis a la síntesis de triglicéridos a partir de ácidos grasos y glicerol fosfato. Los principales tejidos con síntesis de triglicéridos son el tejido adiposo, el hígado y la glándula mamaria. El proceso se efectúa en el citoplasma y puede resumirse de la siguiente manera:

1. Fuentes del glicerol fosfato El origen del glicerol fosfato difiere para el hígado y el tejido adiposo. En el hígado, el glicerol es fosforilado por la enzima glicerol quinasa. En el tejido adiposo, se origina a partir del metabolismo de la glucosa en la vía glucolítica. Hígado: La glicerol-quinasa hepática sintetiza glicerol fosfato, independientemente del metabolismo de los hidratos de carbono.

Tejido adiposo: La lipogénesis en el tejido adiposo es dependiente del metabolismo

hidrocarbonado y explica sus alteraciones cuando existe déficit de acción insulínica.

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En los estados de insulino-resistencia, disminuye la glucólisis, principalmente en músculo e hígado y en menor grado en el tejido adiposo. Por esta razón es menor la síntesis de glicerol fosfato y con ello la resíntesis de triglicéridos. Prevalece la lipolisis, provocando una mayor salida de ácidos grasos desde el tejido adiposo. 2. Origen de los ácidos grasos para la lipogénesis Los ácidos grasos para la síntesis de triglicéridos tienen diferentes orígenes según el momento metabólico y el tejido considerado. Músculo y tejido adiposo: en estado postprandial, los triglicéridos llegan a los capilares del músculo y del tejido adiposo transportados por los quilomicrones y las VLDL, desde donde sus ácidos grasos son liberados por acción de la enzima lipoproteína lipasa (LPL). La mitad de los ácidos grasos y todos los monoglicéridos liberados, ingresan en los adipocitos o en las células musculares por diferencia de concentración (13), o por medio de un receptor específico. Los ácidos grasos no ingresados son transportados al hígado, unidos a la albúmina. En estado de ayuno, la lipolisis del tejido adiposo libera ácidos grasos, transportados por la albúmina hasta el hígado y el músculo, quienes los utilizan para la síntesis de VLDL. La LPL es una enzima marcapaso para la provisión de los ácidos grasos a los tejidos y por lo tanto responsable de la velocidad de síntesis de triglicéridos. Esta glicoproteína es segregada por las células de los tejidos adiposo, muscular, cardíaco, mamario y nervioso central y es transportada al glicocálix del endotelio capilar. La LPL se expresa fundamentalmente en el músculo esquelético y cardíaco, en los tejidos adiposos blanco y pardo, en la glándula mamaria en actividad, mientras que está ausente en el cerebro (46). Hígado: los ácidos grasos le llegan desde el tejido adiposo periférico por vía arterial unidos a la albúmina o bajo la forma de quilomicrones (si son de origen alimentario y de más de 10 carbonos). También pueden arribar libres por vía portal los de menos de 10 carbonos (por ser hidrosolubles) que provengan de la alimentación o bien transportados por la albúmina si se originan en la lipolisis visceral. En condiciones de ayuno el hígado sintetiza triglicéridos, que son transportados por las VLDL a los tejidos periféricos. 3. Síntesis "de novo" de ácidos grasos Los ácidos grasos pueden sintetizarse en el hígado a partir de la glucosa. Este proceso, conocido como síntesis "de novo" es cuantitativamente escaso en el humano adulto. La síntesis "de novo" produce ácidos grasos saturados y en menor grado, monoinsaturados. La síntesis es multienzimática por acción del "sistema de la ácido graso sintetasa". La síntesis "de novo" se produce sólo cuando la alimentación es muy escasa en grasas (menos del 10% del valor energético total) y al mismo tiempo rica en glúcidos. En este caso el costo energético de la lipogénesis a partir de la glucosa es del 20%.

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Por este mecanismo se sintetizan los triglicéridos fetales, debido a que los ácidos grasos maternos no atraviesan la placenta. La síntesis de la grasa fetal y de los lípidos de las membranas celulares se realiza a partir de la glucosa plasmática (25). 4. Regulación de la lipoproteina lipasa y sus consecuencias fisiológicos La actividad de la LPL se controla modificando su cantidad absoluta (inducción-represión) o regulando su velocidad de acción (activación e inhibición). La insulina y los glucocorticoides son inductores de la LPL, especialmente en la grasa visceral, donde se potencian mutuamente en su acción. La grasa visceral posee mayor número de receptores al cortisol que la grasa subcutánea, explicando su mayor sensibilidad a esta hormona. En los individuos normales la actividad de la LPL adiposa aumenta tras las comidas, llegando a duplicarse, mientras que en el músculo disminuye en un 30% con respecto a los valores de ayuno, efectos debidos a una desigual acción de la insulina en estos tejidos. (28) Inversamente, tras un ejercicio muscular de varias horas, la actividad de la LPL muscular aumenta de 2 a 10 veces mientras que en el tejido adiposo se reduce un 20-30 %. En los atletas, la actividad de la LPL muscular y la adiposa es mayor que en los sedentarios. El aumento de la actividad de la LPL muscular disminuye la oferta de ácidos grasos al tejido adiposo. Este efecto es mayor en las fibras musculares tipo I (aeróbicas) que tienen una mayor dotación de LPL. En el músculo de los varones más obesos y en las obesidades centrales se ha encontrado una menor proporción de fibras I, coincidiendo con una disminución de la sensibilidad a la insulina. Esta regulación inversa de la LPL en el tejido adiposo y en el músculo, en respuesta a la alimentación al ayuno y al ejercicio podría maximizar el deposito de grasa en el tejido adiposo en momentos de abundancia de alimentos, para luego ser utilizada por el músculo en los períodos de carencia durante la búsqueda de los mismos (37). No existen diferencias entre varones y mujeres en la actividad de la LPL muscular , en cambio en las mujeres la actividad de la LPL adiposa es mayor. Este cambio en la relación LPL adiposa/ LPL muscular es parcialmente responsable de la mayor abundancia de tejido adiposo subcutáneo y de la mayor concentración de HDL en las mujeres. En las mujeres premenopáusicas la actividad de la LPL es mayor en el tejido adiposo gluteofemoral que en el abdominal, diferencias que van desapareciendo con la menopausia (8). La progesterona parece mediar este efecto. Durante el embarazo y la lactancia la actividad de la LPL femoroglutea disminuye y al mismo tiempo se incrementa la lipolisis en esta región, indicando que esta grasa tiene vinculación casi exclusiva con el sostenimiento energético durante la gravidez y la lactancia. La actividad de la LPL adiposa aumenta en la obesidad, aunque paradojalmente también lo hace luego de la pérdida de peso y en respuesta a la realimentación. Esto sugiere que la LPL podría comportarse como una enzima reguladora del "set point graso del adipocito". Sin embargo, el aumento de la LPL en respuesta a la alimentación se debe a un mecanismo de tipo postranslacional, mientras que el debido a la pérdida de peso se debe a un aumento de la síntesis de la enzima, indicativo de los diferentes mecanismos regulatorios de la lipogénesis (37). 5. Proteína estimulante de la acilación La proteína estimulante de la acilación (ASP) podría intervenir en el control de la lipogénesis. Esta es una proteína con un peso molecular de 14.000, circulante en el plasma y que estimula la síntesis de triglicéridos en los fibroblastos y el tejido adiposo. Activa a la enzima diacilglicerol-acil-transferasa adiposa y favorece el ingreso de la glucosa al

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músculo. La ASP está incrementada en la obesidad y se reduce durante la pérdida de peso y el ayuno (29). METABOLISMO HIDROCARBONADO EN EL TEJIDO ADIPOSO El metabolismo de la glucosa es de suma importancia para la actividad lipogénica del adipocito. El ingreso de la glucosa a las células está mediada por unos transportadores de naturaleza proteica ubicados en la membrana plasmática, conocidos como GLUT. Los GLUT llegan a la membrana a partir de un pool intracelular desde donde migran dependiendo de influencias metabólicas y hormonales. Los GLUT existen en varias isoformas, distribuidas desigualmente en los tejidos y sometidas a diferente regulación (17). 1. GLUT 1. Abundante en todos los tejidos, especialmente en cerebro, placenta, riñón y colon. 2. GLUT 2. En el hígado, células ß pancreáticas, riñón, intestino. 3. GLUT 3. En el cerebro. 4. GLUT 4. En el músculo y tejido adiposo. 5. GLUT 5. En el yeyuno. Normalmente, el tejido adiposo es responsable del 5 al 20% de la captación de glucosa insulino-mediada. La insulina aumenta 20-30 veces la velocidad de transporte de glucosa a través de la membrana de los adipocitos. Estos efectos son agudos, produciéndose en un tiempo medio de 2 o 3 minutos. El mecanismo es la translocación, desde el "pool" intracelular a la superficie de la membrana, de los transportadores para la glucosa. La insulina activa al GLUT 4 preexistente, al tiempo que aumenta la expresión del gene que lo codifica (5). En condiciones basales, el GLUT 1 es el principal responsable del ingreso de glucosa a las células. La insulina duplica la acción del GLUT 1 y multiplica por diez la actividad del GLUT 4 . Por esa razón en condiciones postprandiales la glucosa es desviada hacia el tejido adiposo y el músculo. Debido a que en el adipocito el 75 a 90% de los GLUT son del tipo 4, la insulina se convierte en el principal estímulo para el ingreso de glucosa al tejido adiposo. En los estados de insulino-resistencia como la diabetes, la obesidad y el ayuno, disminuye el transporte de glucosa en respuesta a la insulina, aunque con diferentes niveles de sensibilidad en los tejidos adiposo y muscular. . LIPOLISIS La lipolisis es la degradación de los triglicéridos con liberación de sus ácidos grasos, que son utilizados por el resto del organismo como combustible, en su mayor parte por el tejido muscular debido a su elevada cantidad.

En este proceso es muy importante la acción de la lipasa hormono sensible, ya que es la encargada de iniciar el proceso lipolítico. La actividad de esta enzima es regulada fundamentalmente por las catecolaminas por intermedio de los receptores adrenérgicos ß 1 ß 2 y quizás los ß 3 . Las sustancias lipolíticas se ligan al receptor ß, que modifica la estructura de una proteína (llamada G), que es activada. a proteína Gs. De la proteína Gs se

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libera una subunidad llamada α11, que activa a la adenilciclasa (1). Las sustancias antilipolíticas se ligan al receptor adrenérgico α2 produciendo una proteína inhibidora de la actividad ß, llamada proteína Gi. La proteína Gi libera una subunidad proteica llamada ß, que se une a la α anteriormente citada, disminuyendo la activación que esta última produce sobre la adenilciclasa. En definitiva la activación de la adenilciclasa y su consecuencia, el aumento del nivel intracelular del AMP cíclico, es la determinante de la lipolisis. Una vez formado, el AMPc activa a una proteína quinasa A, quien cataliza a su vez la fosforilación de otra familia de proteínas quinasa, por lo cual la cantidad de proteína quinasa activa aumenta velozmente. La señal inicial resulta de esta manera rápidamente amplificada ("amplificación en cascada"). Las proteína quinasa activadas(fosforiladas) finalmente activan por fosforilación a la enzima lipasa hormono sensible12 (LHS) (llamada así porque su actividad es regulada por la insulina y las catecolaminas), que es la marcapasos de la lipolisis (20). En la traslocación de esta enzima desde el citosol a la gota de lípidos interviene una proteína llamada perilipina que también participaría en la activación de esta enzima. Los ácidos grasos liberados por la acción de la LHS, serían transportados a través de la membrana plasmática por un transportador recientemente secuenciado (44) y una vez en el agua extracelular se unen a la albúmina, para su transporte a distancia. En condiciones basales, las 2/3 partes de los ácidos grasos liberados y todo el glicerol dejan el adipocito (el tercio de ácidos grasos restante se reesterifica en la misma célula), siendo precisamente la concentración de glicerol en el líquido intersticial del tejido, la forma de evaluar la intensidad de la lipolisis. Regulación de la lipolisis La lipolisis es estimulada por el frío, el ejercicio y la hipoglucemia a través de la activación hipotalámica del sistema simpático, cuyas terminales simpáticas liberan noradrenalina en los tejidos efectores, estimulando al receptor ß. La velocidad de la lipolisis es menor en el tejido subcutáneo periférico, mayor en el subcutáneo abdominal y mayor aun en el área visceral. Esto último permite una rápida llegada de ácidos grasos al hígado en situaciones de urgencia de combustible, como ocurre durante el ejercicio (44). La LHS es activada por las catecolaminas, la hormona de crecimiento, el glucagon, la ACTH y los corticosteroides, mientras que la insulina se opone a la acción de las anteriores. Si los receptores ß1 y ß2 son expuestos a altas concentraciones de catecolaminas por un largo tiempo, sufren desensibilización, lo que vuelve a las células adiposas menos respondedoras a la estimulación adrenérgica (hecho que no ocurre igualmente en los receptores ß3 (44). La lipolisis es inhibida por la insulina, que estimula a la fosfodiesterasa III, quien a su vez inactiva al AMPc. La insulina también podría inhibir a la adenilciclasa o internalizar a los receptores ß adrenérgicos (provocando resistencia a la acción lipolítica de las catecolaminas) (44). Otros estímulos antilipolíticos son: la actividad α2 A de las catecolaminas, la adenosina y las prostaglandinas E (por modulación autócrina en el propio tejido adiposo). Debido a que los obesos tienen una mayor lipolisis en condiciones basales, sus niveles de ácidos grasos circulantes son más elevados, aun en ayunas. La lipolisis basal es mayor en los territorios subcutáneos, mientras que la lipolisis

11 Advertencia: no confundir subunidad α y ß con adrenoreceptor α y ß. 12 Conocida también como lipasa adipolítica.

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estimulada, es mayor en la grasa visceral. DINAMICA METABOLICA DEL TEJIDO ADIPOSO El volumen del tejido adiposo está en equilibrio dinámico, dependiendo de la relación entre la lipogénesis y la lipolisis, consecuencia de una múltiple regulación; hormonal, metabólica13 y nerviosa. Lipogénesis y lipolisis son en última instancia consecuencia de la actividad de la LPL y de la LHS, quienes son modificadas por las catecolaminas, insulina, glucagon, hormona estimulante de la tiroides, colecistoquinina, hormona de crecimiento, cortisol, ACTH, esteroides sexuales, paratohormona, etc. Sin embargo estas hormonas no tienen igual acción en todos los territorios adiposos. Algunas localizaciones son más sensibles que otras a los mismos estímulos, determinando diferencias en la respuesta regional. Estudios recientes en humanos, utilizando ácidos grasos marcados, demostraron un mayor "turn-over" de triglicéridos en la grasa visceral con respecto a la grasa subcutánea. La velocidad del recambio es 50 a 100% mayor en la grasa visceral que en las otras localizaciones, lo que significa que cerca del doble de los triglicéridos están degradándose y resintetizándose en el tejido adiposo visceral con respecto al subcutáneo de cualquier localización (31). La velocidad de captación adiposa de los ácidos grasos se produce en el siguiente orden:

OMENTAL = RETROPERITONEAL > SUBCUTÁNEO ABDOMINAL >

SUBCUTÁNEO FEMORAL

coincidiendo con un mismo orden para el “turn-over” de los ácidos grasos. La testosterona amplifica estos valores en los varones, mientras que los estrógenos lo hacen en las mujeres (38). El tejido adiposo visceral posee mayor actividad de su LPL(debido a su mayor densidad de receptores a los glucocorticoides), alta respuesta lipolítica a las catecolaminas(más receptores ß1) y pobre respuesta antilipolítica a la insulina. Esto le confiere la particularidad de un ciclo lipogénesis-lipolisis más activo, relacionado con un aumento del flujo de ácidos grasos en la circulación portal, lo que ha sido vinculado con la producción del síndrome de insulino-resistencia (41). El tejido adiposo subcutáneo abdominal es más rico en ácidos grasos saturados que el femoral, agregando otro motivo de aterogenicidad a la grasa central. En general, el 50% de los ácidos grasos subcutáneos es ácido oléico y el resto, en partes iguales de ácidos grasos saturados y poliinsaturados. DISTRIBUCION DEL TEJIDO ADIPOSO Anatómicamente, el tejido adiposo puede distinguirse en superior e inferior, diferenciación que coincide con su distinto comportamiento metabólico y biológico. Los puntos de referencia para distinguir la grasa superior de la inferior son, por detrás la articulación de la vértebra L4 con la L5 y por delante el ombligo (21). La grasa de localización superior puede subdividirse en:

13 En ratas, se ha demostrado que el óxido nitroso, (la molécula más pequeña que actúa como segundo mensajero) es sintetizado por acción de una isoforma de la enzima óxido nitroso sintetasa, cuya expresión es a su vez modulada por citoquinas o estrógenos. Las isoformas NOS II y NOS III fueron detectadas en el tejido adiposo y la citoquina actuante podría ser el factor de necrosis tumoral α (48).

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Omental Intraperitoneal o portal Profunda Mesentérica (visceral) Retroperitoneal(perirrenal) 1. ABDOMINAL Superficial(subcutánea) Mediastínica 2. TORÁCICA Subcutánea 1. Distribución del tejido adiposo según el sexo

"Tal vez Morgagni en 1.719 fue el primero

en describir la obesidad androide en una mujer"...

Vague.

La distribución del tejido adiposo es diferente según los sexos. En las mujeres predomina en la región inferior del cuerpo (distribución ginoide) y en el territorio subcutáneo, mientras que en los varones lo hace en la mitad superior con mayor tendencia al depósito en las regiones abdominales profundas(distribución androide). La grasa masculina queda por encima de la línea horizontal que pasa por el ombligo y por el disco L4-L5, mientras que la femenina lo hace por debajo de esta línea. Por efecto de los esteroides sexuales14, normalmente la relación grasa subescapular / tricipital, es mayor a 1 en los varones y menor de 1 en las mujeres, respectivamente. La producción de obesidad androide en las mujeres no responde necesariamente a un aumento de los androgénos circulantes, ya que también puede deberse a un aumento de la sensibilidad celular a los andrógenos o al aumento del cortisol. Este tipo de respuesta podría ser una particularidad genéticamente transmitida. La grasa profunda(mesentérica, epiploica y retroperitoneal) está más desarrollada en el varón que en la mujer. Según Sjöström los varones tienen 2 a 3 veces más grasa abdominal que las mujeres, sean o no obesos (21). Mientras que en las mujeres la grasa subcutánea es más abundante que en el varón, predominando en los miembros inferiores.

14 Los andrógenos disminuyen el número de adipocitos en la mitad inferior del cuerpo, las hormonas femeninas aumentan el número y posiblemente el tamaño de los adipocitos de la mitad inferior, mientras que los corticoides producen un aumento del volumen de los adipocitos en la mitad superior. Las áreas donde los adipocitos no son disminuidos por los andrógenos ni incrementados por los estrógenos se consideran androides.

Tejido adiposo 37

Dimorfismo sexual en talla,

BMI y pliegues cutáneos en

población norteamericana

blanca de 20 a 70 años, de

Tecumseh, Michigan(53).

La desigual cantidad y disposición sexual de la grasa representa una adaptación metabólica y mecánica útil para la especie. En los varones el predominio superior la hace menos molesta para los movimientos de los miembros y el desplazamiento del cuerpo. En las mujeres su disposición glútea le permite equilibrar la basculación pelviana cuando sobreviene el embarazo. En este caso representa un almacenamiento graso "metabólicamente no riesgoso" y mecánicamente adecuado, necesario para asegurar el soporte energético para la gestación y la lactancia. Observaciones del profesor Jean Vague a fines de la década del '40, demostraron que la corpulencia en la mitad superior del cuerpo se asociaba con dismetabolismo glúcido y lipídico, hipertensión arterial y aumento de morbi-mortalidad. Los varones y las mujeres con obesidad superior y con signos de “síndrome metabólico” tienen resistencia a la lipolisis inducida por las catecolaminas en el tejido adiposo subcutáneo abdominal, debido a una disminución de los receptores ß2, mientras que la lipolisis visceral está incrementada por un aumento de los receptores ß3 , con disminución de la función de los α2. La distribución de la grasa evidencia una tendencia familiar pues se refleja en una similitud de la relación cintura/cadera. Esto último podría ser utilizado para seleccionar los grupos a quienes dirigir una política de preven-ción (26).

EVOLUCION DEL TEJIDO ADIPOSO CON LA EDAD

Edad % del peso Nacimiento 17% 2 - 5 años > del 17% 5 años 17% Mujeres 17% 10 años Varones 12% Mujeres 20% 15 años Varones 10% Mujeres 25% Adultos Varones 10%

Obesidad en el adulto 38

2. Cambios en el tejido adiposo con la edad El esbozo del tejido adiposo aparece en la región facial alrededor de la 14ª semana de vida intrauterina y su desarrollo embrionario se completa en el transcurso del segundo trimestre (21). En el embrión se destacan 2 áreas adiposas: 1. Occipucio - cuello - hombros 2. Nalgas - caderas que más adelante se corresponderán con la diferenciación grasa sexual del adulto. La cantidad y localización del tejido adiposo varía en los diferentes momentos de la vida. En el nacimiento es el 17% del peso corporal, sin diferenciación sexual; en el lactante aumenta, para disminuir al 17% a los 5 años. A partir de esta edad la masa grasa se va incrementando consta-temente en el sexo femenino, disminuyendo en el sexo opuesto y a los 15 años representa el 20% del peso para las mujeres y el 10% para los varones. En los años sucesivos se producen menores aumentos en los varones que en las mujeres, llegando en la adultez a valores del 15 y 25%, respectivamente. Desde un punto de vista práctico puede aceptarse que el organismo femenino admite casi el doble de la cantidad de grasa que el masculino sin que esto represente obesidad. Los momentos críticos para el desarrollo del tejido adiposo se producen a los 2, 10 -11 años, con la pubertad, durante la adolescencia y en una última etapa después de los 50 años. Estadísticamente los incrementos del tejido adiposo ocurridos entre la adolescencia y los 40 años, son los que se acompañan de mayor riesgo de trastornos metabólicos (21). Hasta la pubertad la grasa predomina en la parte inferior del cuerpo, después de la cual y sólo en el varón predomina en la parte superior. En la mujer, la típica distribución de su tejido adiposo va desapareciendo hacia los 50-60 años, debido a que la menopausia se acompaña de una desdiferenciación de la distribución de la grasa. En las mujeres la grasa abdominal subcutánea es más abundante que en el varón y va en aumento hasta los 60-70 años para luego declinar, mientras que en los varones el tejido adiposo subcutáneo abdominal comienza a disminuir luego de los 50 años. Con la edad, disminuye el tejido graso subcutáneo de los miembros, al tiempo que se incrementa el de localización central. Sin embargo estos cambios no parecen acompañarse en las personas mayores de los mismos riesgos de mortalidad que cuando suceden en la edad media de la vida.

3. Modificación en la distribución adiposa con los cambios del peso

Ciclo de la grasa en la

vida sobre 15.000

participantes blancos en

el Ten State Nutrition

Survey, 1.968-1.970. La

tendencia de las líneas

son para el total de la

población en estudio.

Los estados

socioeconómicos pueden

diferir dramáticamente

con respecto a las

tendencias.

Tejido adiposo 39

El aumento del volumen del tejido adiposo puede deberse a un aumento del tamaño de los adipocitos, constituyendo la forma hipertrófica, característica de las obesidades leves y medianas, a un aumento del número de los adipocitos o forma hiperplásica, presente siempre en las grandes obesidades o a ambas causas combinadas. La hipertrofia adiposa se asocia con las complicaciones metabólicas de la obesidad, por lo general está vinculada con la obesidad abdominal, mientras que la hiperplásia lo hace con la adiposidad femoroglútea. El porcentaje de grasa subcutánea aumenta con el incremento del peso. En personas normales, 1/3 de la adiposidad es subcutánea, mientras que sólo 1/4 lo es en las delgadas. En las mujeres no obesas, la grasa subcutánea es más abundante en los miembros inferiores que en el abdomen, mientras que en las obesas no existen diferencias significativas entre ambas. El adelgazamiento reduce inicialmente y en mayor proporción la grasa visceral. Aun después de un largo período, la reducción en la grasa visceral es mayor que la subcutánea (40 vs 23% respectivamente) (39). 4. Otras funciones del tejido adiposo La función de depósito que tradicionalmente se le atribuyó al tejido adiposo ha quedado absorbida por su rol activo como productor de sustancias con acción hormonal local (autocrina) y a distancia (endocrina). En el tejido adiposo se sintetiza factor de necrosis tumoral α, cuya expresión se encuentra especialmente aumentada en la obesidad visceral. Esta citoquina produce insulino-resistencia muscular, hipertrigliceridemia y modula positivamente la actividad del inhibidor del activador del plaminógeno 1(45) (49) (51). Actuando paracrinamente, el factor de necrosis tumoral α tiene una acción inhibitoria sobre la adipogénesis (52), comportándose como un adipostato local que protege de una exagerada expansión del tejido adiposo (32). En el tejido adiposo se expresa el gen ob, responsable de la producción de leptina, proteína que integra un circuito de retroalimentación que informa a un receptor cerebral(OB-R) del volumen del tejido adiposo (32). Otras sustancias producidas por los adipocitos cumplen un rol desconocido, como el caso de la adipsina, que es una enzima sérica que se encuentra disminuida en los roedores obesos.

________________________________________________________________________ Factores liberados por los adipocitos. Hormonas y señales actuando sobre ellos por mecanismos

endocrinos y paracrinos/autocrinos. (32), adaptado.

Después del hígado, el tejido adiposo es el mayor productor de angiotensinógeno. Esta

Obesidad en el adulto 40

producción está nutricionalmente regulada. En los adipocitos, el angiotensinógeno se transforma en angiotensina II, que participa en la regulación de la adipogénesis por liberación de ácido araquidónico desde los fosfolípidos de la membrana adipocitaria. A partir del ácido araquidónico se forma prostaciclina I2, que estimula la transformación de los preadipocitos en adipocitos y además antagoniza el efecto vasoconstrictor de la angiotensina II a nivel del mismo tejido adiposo (23) (32). La prostaciclina I2 modificaría la expresión del gen receptor activador del proliferador de los peroxisomas (PPARs) de los adipocitos (50). La angiotensina II formada en los adipocitos podría intervenir en la hipertensión asociada a la obesidad (32). Desde el punto de vista endócrino, el tejido adiposo se comporta como un órgano de producción periférica de estrógenos, a partir de los andrógenos circulantes, por acción de la aromatasa y de la 17 ß hidroxiesteroide dehidrogenasa de las células del estroma y del adipocito. La cantidad de aromatasa y de 17 ß hidroxiesteroide dehidrogenasa varía según la localización adiposa, explicando las distintas repercusiones hormonales que tienen los diferentes depósitos grasos. En las premenopáusicas, la actividad de la aromatasa es mayor en el tejido adiposo mamario, mientras que en las pre y en las postmenopáusicas, la actividad de la 17 ß hidroxiesteroide dehidrogenasa es mayor en el omental (27). En las mujeres postmenopáusicas, el tejido adiposo es el principal productor de estrógenos. Esta función endocrina se exagera en la obesidad (por la mayor cantidad de tejido adiposo) y sólo regresa parcialmente con el adelgazamiento, pues depende más de la celularidad adiposa que del volumen de los adipocitos. El tejido adiposo transforma la dehidroepiandrosterona sulfato (de origen suprarrenal) en andrógenos y estrógenos activos (33). También es una fuente mayor de factor de crecimiento insulínico I (IGF-I) en respuesta a la hormona de crecimiento, que interviene así en la expansión del tejido adiposo (32). El tejido adiposo mesentérico es un importante productor de lactato, que el hígado utiliza para la gluconeogénesis, sobre todo en condiciones de insulino-resistencia y de ayuno (16). El análisis de la composición del tejido adiposo puede utilizarse para reconocer las características de los ácidos grasos incorporados con la alimentación, ya que su composición refleja la mezcla ingerida en los últimos tiempos (22). Por esa razón es una fuente retrospectiva de información alimentaria. Estudios en humanos revelaron que personas con estenosis coronaria tenían menor concentración de ácido docosahexaenoico (22:6w-3) en su tejido adiposo (indicador de una menor ingesta del mismo), que las de otro grupo de individuos con menor grado de estenosis. Los análisis estadísticos demostraron que el grado de estenosis coronaria fue dependiente de la cantidad de ácido docosahexaenoico en el tejido adiposo (10). Los adipocitos humanos son productores del inhibidor del activador del plasminógeno 1, un reconocido factor de disminución de la fibrinolisis, vinculado con la producción de trombogénesis (51). La grasa es también un depósito de ß carotenos, de vitamina E, de ácidos grasos esenciales y hasta de insecticidas liposolubles del tipo de los clorados. Otra funciones son su capacidad aislante térmica y de protección mecánica frente a los traumatismos.

TEJIDO ADIPOSO PARDO CONCEPTO FUNCIONAL El tejido adiposo pardo (TAP), existe en una gran cantidad de mamíferos, pero sólo es especialmente importante en aquellos que hibernan, constituyendo precisamente su

Tejido adiposo 41

glándula hibernante. Para estos animales la producción de calor es imprescindible para su ciclo de vida y el TAP cumple con esta importante función calorigénica. El calor producido durante la síntesis del ATP, llamado "calor esencial", se debe a la pérdida obligatoria de energía del sistema. Esta producción de calor puede resultar conveniente o perjudicial, según las condiciones exteriores y las características del animal. En algunos casos puede resultar excesivo y deberá ser disipado, en otros puede ser adecuado para regular la temperatura corporal o resultar insuficiente para ello. Esto dependerá de la relación entre la intensidad de su producción y de la pérdida o disipación del mismo. Los grandes mamíferos tienen un nivel metabólico similar a los pequeños, pero su superficie corporal(que disipa el calor generado) es proporcionalmente menor. Inversamente los mamíferos pequeños poseen una superficie grande comparada con su metabolismo, razón por la cual se enfrían con mayor facilidad. Por esta razón los segundos necesitan un mecanismo suplementario de producción de calor, llamado "calor facultativo o regulatorio" y que es el generado en el TAP (65). Para optimizar el calentamiento corporal, el TAP se localiza estratégicamente en territorios superficiales y profundos. Los primeros son las regiones interescapular, cervical y axilar, mientras que los segundos corresponden a las regiones perirrenal, periaórtica, inguinal y especialmente alrededor del corazón y los grandes vasos. Esto permite calentar los órganos vitales por medio de la sangre que los irriga. En los recién nacidos, la regulación fina de la aclimatación al frío depende de procesos termogénicos conocidos con el nombre general de ciclos fútiles(ver luego), entre los cuales el TAP es el más destacado, ya que es funcionalmente activo en los recién nacidos. En los adultos esta forma de termogénesis es menos importante, porque la aclimatación al frío ha sido resuelta por otros mecanismos de producción y conservación del calor. El temblor muscular y la activación tiroidea pasan a ser algunos de los mecanismos "adultos" de producción de calor para mantener la homeostasis térmica. También se ha atribuido al TAP una función compensadora de las diferencias energéticas entre la alimentación y el gasto, amortiguando la ganancia de peso ante un exceso de ingreso. El déficit funcional del TAP observado en algunas situaciones de obesidad animal han sido las razones para esta última consideración. HISTOLOGÍA Y FISIOLOGÍA DEL TEJIDO ADIPOSO PARDO En el citoplasma del TAP, los triglicéridos están contenidos en múltiples y pequeñas gotas de grasa. Esta disposición explica algunas diferencias funcionales entre un tejido almacén, como el tejido adiposo blanco y un consumidor intenso de ácidos grasos, como sucede con el TAP. Su contenido en triglicéridos varía entre el 30 -70% y su masa libre de lípidos entre el 6-16% del peso. Otro carácter diferencial entre ambos tejidos es el color, ya que el TAP posee una tonalidad amarronada, origen de su nombre, debido a su elevada cantidad de mitocondrias y citocromos. El TAP representa en las distintas especies entre un 1 al 5% de su peso corporal. Es un tejido ricamente vascularizado e inervado, en relación con su elevada tasa metabólica. El frío y la alimentación, estimulan el TAP por activación de la vía hipotalámo-simpático-TAP. La inervación simpática de sus vasos libera noradrenalina, que actúa sobre los receptores ß de las células. En ratones, el sistema simpático activa la producción de óxido nitroso quien mediaría la vasodilatación y el aumento del flujo sanguíneo observado durante la activación noradrenérgica del mismo (67). Estas mismas fibras también descargan neuropéptido Y, mientras que otras fibras nerviosas liberan sustancia P y un péptido relacionado con la calcitonina (59). La noradrenalina es el principal activador metabólico del TAP, mientras que la T3 , que es

Obesidad en el adulto 42

necesaria para una respuesta óptima al estímulo simpático, es localmente producida a partir de la T4, asegurando el trofismo funcional del tejido. La noradrenalina además induce la actividad de la lipoproteína lipasa de los capilares del TAP, liberando ácidos grasos a partir de las lipoproteinas ricas en triglicéridos (VLDL y QM). El TAP almacena triglicéridos sintetizados a partir de los ácidos grasos aportados por las VLDL y los QM o captados de la circulación, aunque también puede realizar síntesis "de novo", a partir de la glucosa. Coincidiendo con esto último tiene un activo metabolismo de la glucosa y abundante depósito de glucógeno, ya que al oxidar sus ácidos grasos produce acetil CoA, la que necesita unirse al ácido oxalacético formado en la glucólisis para poder ingresar en el ciclo de Krebs. Durante la activación del TAP, la glucólisis forma también piruvato y especialmente lactato, produciéndose el ciclo TAP-lactato-higado-glucosa(ciclo de tipo gluconeogénico). La estimulación crónica del TAP, sea por activación simpática persistente, por exposición al frío o por fármacos, produce su hiperplasia a partir de los adipocitos y de las células intersticiales, con un pico de aumento del ADN a los 4 o 5 días de comienzo del estímulo. Este proceso es activado además por los agonistas α1 , la T3, y el glucagon. El tejido adiposo pardo y su vinculación con la obesidad En los roedores, el TAP modula el gasto energético en respuesta a las variaciones en la ingesta. De esta manera eventuales excesos alimentarios serían disipados como calor, evitando el aumento del peso corporal. Esta función en el humano dista de estar dilucidada. En modelos de obesidad animal se observó una disminución de la respuesta del TAP a sus estimulantes habituales, como el frío o la alimentación, con atrofia e insulino-resistencia de este tejido. La atrofia se produjo tanto en los modelos genéticos (ratón ob/ob, db/db, rata fa/fa, rata cp/cp) como en los hipotalámicos. El ratón ob/ob y la rata fa/fa tienen un defecto en el control simpático de la termogénesis en el TAP. Sorprendentemente, el TAP también estaría vinculado con la regulación del ingreso energético. En ratones transgénicos con ablación genética del TAP, se comprobó el desarrollo de obesidad en ausencia de hiperfagia (como era de esperar), aunque después de un tiempo e inesperadamente, se hicieron hiperfágicos, insulino-resistentes, hiperglucémicos e hiperlipidémicos, sugiriendo que influencias nerviosas o humorales a partir del TAP, modificarían la regulación del apetito y del metabolismo (64). En la especie humana la actividad del TAP disminuye paulatinamente con la edad, coincidiendo con el aumento del tejido adiposo blanco. MECANISMOS TERMOGENICOS EN EL TAP Proteína desacoplante El TAP posee características metabólicas únicas en toda la economía. En sus mitocondrias existe una proteína llamada UCP1(Uncopling Carrier Protein)de 32 kilodalton de peso molecular(61), que actúa en la cadena respiratoria desacoplando la síntesis de ATP de la cadena de transporte de electrones para las oxidaciones celulares. La UCP1 es activada por los ácidos grasos liberados desde los triglicéridos del TAP, cuando la lipasa hormono sensible es estimulada por la noradrenalina. También se ha descripto una UCP2(similar en un 59% a la UCP1), presente en los tejidos adiposos blanco y pardo, músculo esquelético, pulmón, riñón, bazo. La UCP2 participaría en la regulación del balance energético, en la regulación del peso y en la termorregulación (66). Fisiología del desacople respiratorio en el TAP

Tejido adiposo 43

Los estímulos noradrenérgicos producen lipolisis por activación del receptor adrenérgico ß, lo que aumenta el AMP cíclico, que a su vez desencadena la cascada lipolítica ya descripta para el tejido adiposo blanco. La noradrenalina actúa también sobre los receptores α1 , que median la liberación de inositol trifosfato y diacilglicerol a partir del fosfatidilinositol de la membrana plasmática. Tanto el inositol trifosfato como el diacilglicerol activan a una proteína quinasa C que modifica los gradientes sodio/potasio de la membrana plasmática, reforzando la actividad lipolítica ß de la noradrenalina.

Representación de una mitocondria

Los ácidos grasos son oxidados en el citoplasma con producción de equivalentes reductores(átomos de hidrógeno y electrones) y de acetil CoA. La acetil CoA ingresa luego en el ciclo de Krebs(mitocondrial), donde se oxida produciendo más equivalentes reductores. Los equivalentes reductores son transferidos a la cadena respiratoria por transportadores conocidos como FAD y NAD reducidos. En la cadena respiratoria los equivalentes reductores van reduciendo los citocromos hasta alcanzar finalmente al oxígeno con producción de agua. En este recorrido de los equivalentes reductores por la cadena respiratoria, en la cual se producen reducciones y oxidaciones se va liberando energía y produciendo calor. La energía es utilizada para bombear protones hidrógeno (H+) desde la matriz mitocondrial al espacio existente entre las membranas interna y externa de la mitocondria. La consecuencia de este proceso es una mayor concentración de protones en el lado externo de la membrana mitocondrial interna (en las mitocondrias de otros tejidos este gradiente es utilizado como fuente de energía para la síntesis de ATP).

MECANISMO DE DISIPACIÓN DE LA ENERGÍA EN EL TAP. Los protones normalmente presentes en la matriz de las mitocondrias son bombeados, utilizando la energía liberada por el transporte de equivalentes reductores, hacia el espacio intermembranoso. Se crea un gradiente electroquímico, pues el exterior de la membrana interna se hace más ácido y elecropositivo que la matriz. Los ácidos grasos liberados por la noradrenalina en el TAP, activan la UCP que permeabiliza la membrana interna a los protones que al regresar a la matriz, hacen desaparecer los gradientes volviendo inefectivo el TAP para la síntesis de ATP, aunque útil para producir calor y disipar energía. Esto es equivalente a desacoplar la oxidación de los ácidos grasos del proceso que produce ATP. En otras palabras, la oxidación

Obesidad en el adulto 44

mitocondrial de los ácidos grasos no genera ATP en el TAP. Debido a que el ATP es una señal de inhibición para la cadena respiratoria, la falta de este nucleótido impide la inhibición y por ello el proceso contínua hasta que el estímulo iniciador cesa. El resultado neto es la producción permanente de calor (62) a expensas de la oxidación de los ácidos grasos. Función termogénica del tejido adiposo pardo Como se mencionó anteriormente, la función del TAP disminuye en algunos modelos de animales con defectos termogénicos. Los ratones corpulentos cp/cp y las ratas obesas fa/fa responden al frío con aumento de su termogénesis en el TAP, pero no lo hacen tras una comida. Los ratones obesos ob/ob y los diabéticos db/db tienen una respuesta subnormal al frío(concepto no compartido por todos los investigadores). Todo ello indica que existen diferentes mecanismos intervinientes en la activación de la termogénesis. El hipotalámo inicia la respuesta de la vía simpático -TAP en respuesta al frío y a la alimentación, con participación del CRF en este mecanismo de control hipotalámico. Niños expuestos a bajas temperaturas, tuvieron menos triglicéridos en su TAP que los niños control, expuestos a mayor temperatura, indicando que un aumento de la actividad del TAP en respuesta a la baja temperatura fue causa del consumo de sus triglicéridos(56). Observaciones en adultos demostraron una menor respuesta termogénica de mujeres obesas diabéticas no insulino dependientes, al ser expuestas durante el sueño a temperaturas de 22ºC. En cambio, los individuos delgados respondieron con un mayor nivel metabólico a 22°C y lo mismo sucedió en sujetos de peso normal quienes aumentaron su nivel metabólico durante el sueño en un 8%, cuando la temperatura ambiente disminuyó de 28°C a 22ºC15. Esto establece similitudes entre algunos grupos de individuos obesos y modelos de obesidad animal (56).

Modificación farmacológica y alimentaria de la función del tejido adiposo pardo Las dietas con alto contenido graso se correlacionan con una menor actividad termogénica, siendo las grasas saturadas menos estimulantes que las poliinsaturadas. Los ácidos grasos de cadena mediana son los de mayor poder termogénico. Sin embargo la influencia de la dieta sobre la termogénesis sólo es notable cuando la modificación en su composición es

15 A esto último podría contribuir la menor conservación del calor en los delgados, debido a la menor aislación térmica a consecuencia del menor espesor de su grasa subcutánea y aislante de la temperatura exterior.

El control del

tejido adiposo

pardo a través de

la vía simpático-

hipotálamo

ventromedial. Su

participación en

el turn-over de

triglicéridos y la

producción de

calor(63).

Tejido adiposo 45

drástica. Las drogas con acción simpaticomimética tienen acción termogénica y administradas crónicamente hipertrofian el TAP. Dentro de este grupo la L-efedrina se ha revelado como la más potente y parece mantener la respuesta termogénica sin que se produzca tolerancia a la droga. En los humanos, el sitio de mayor termogénesis inducida por la efedrina es el músculo esquelético y secundariamente el TAP (57). Las metilxantinas y la aspirina pueden potenciar el efecto termogénico de la efedrina en sujetos obesos y postobesos. La yohimbina (un antagonista α2), suministrada crónicamente en animales, aumenta la respuesta termogénica a los estímulos submáximos. En orden de menor potencia se encuentran la oxymetazolina y el antihipertensivo prazosin. Las sustancias estimulantes de los receptores adrenérgicos de tipo ß3, presentes también en el TAP, parecieron ser de utilidad. Lamentablemente estos estimulantes selectivos ß3, (BRL 37344, CL 316243 y SR 58611), fueron hasta el momento sólo parcialmente efectivos en el TAP de marmotas e inefectivos en primates, incluido el hombre. CICLOS FUTILES O CICLOS DE LOS SUSTRATOS El organismo posee mecanismos para manejar los disbalances energéticos que eventualmente pudieran producirse por desajustes entre el ingreso y el gasto. El depósito del exceso o la utilización de las reservas son ejemplo de ello, sin embargo existen otros mecanismos, como los ciclos fútiles, que amortiguan los desequilibrios sin variación en el volumen de los tejidos. Algunas demostraciones avalan que los cambios en el metabolismo energético se oponen a los alimentarios. Los experimentos de Vermont, a cargo de Sims, demostraron que voluntarios delgados que ganaron un 20% de peso necesitaron un exceso de energía del 50% sobre su ingesta previa, para mantener su nuevo peso corporal. Los aborígenes Massas de Camerún, practican un rito llamado Guru Walla, costumbre que consiste en sobrealimentar con hidratos de carbono durante un período de tiempo, a una parte de la población masculina, duplicando o triplicando su ingesta habitual, al tiempo que reducen al máximo su nivel de actividad. Los individuos estudiados, aumentaron durante el período de engorde, un promedio de 17 kg y su gasto metabólico de reposo aumentó tras la sobrealimentación hiperhidrocarbonada. Esto coincide con el concepto de que la sobrealimentación en humanos disipa como calor hasta un 25% del exceso del ingreso. Los procesos de disipación de calor además del TAP, se producen en tejidos como el músculo o el hígado, etc. y reciben el nombre de ciclos fútiles o ciclos de los sustratos. Básicamente estos procesos consisten en reacciones enzimáticas, de vías o ciclos metabólicos irreversibles16, catalizados por diferentes enzimas o diferentes formas de una misma enzima, que son reguladas independientemente. De esta manera es posible que una sustancia se transforme en otra y esta última nuevamente en la primera, manteniéndose constantes sus concentraciones. Como estas reacciones necesitan energía, la misma se perderá en forma proporcional a la velocidad de las reacciones inversas. Es precisamente con estas transformaciones que el gasto de energía suplementario se pierde como calor. Un ciclo fútil en el metabolismo de la glucosa, se produce en las reacciones catalizadas por las enzimas fosfofructoquinasa y fructosa 6 fosfato fosfatasa.

16 El concepto de irreversibilidad significa imposibilidad de revertir la reacción por un camino exactamente inverso.

Obesidad en el adulto 46

En ambos ejemplos el número de moléculas de fructosa permanece constante(100). En el ejemplo de la izquierda el ciclo es menos activo, ambas enzimas catalizan a igual velocidad. En el tiempo que 10 moléculas ganan fósforo otras 10 lo pierden. La ganancia de fósforo es un proceso que necesita energía. La energía se obtiene de la hidrólisis del ATP, que libera más energía(que se disipa como calor) que la capturada por la síntesis de la fructosa 1-6 di fosfato. En el caso de la derecha, la velocidad en ambos sentidos aumenta en la misma proporción, razón por la cual no se modifica el número final de moléculas de fructosa. Solamente la rueda gira más rápido y el gasto de energía es proporcionalmente mayor.

La liberación de calor es sólo una de las funciones de los ciclos fútiles, quienes además actúan como sistemas que aumentan la sensibilidad y la rapidez de las vías metabólicas. Los ciclos fútiles son numerosos y pueden producirse entre tejidos distantes. Las reacciones fructosa 6 fosfato/fructosa 1-6 difostato o glucosa/glucosa 6 fosfato son ejemplos de ciclos intracelulares, el ciclo de Cori(glucógeno hepático - glucosa circulante - glucógeno muscular - ácido láctico circulante) es un ciclo fútil de tipo intertisular. GLUCOGENO HEPATICO ACIDO LACTICO CICLO DE GLUCOSA CIRCULANTE CORI CIRCULANTE GLUCOGENO MUSCULAR

Tejido adiposo 47

CONCLUSIONES El tejido adiposo es el mayor reservorio energético del organismo.Representa el 17% del peso al nacer, a los 15 años el 20% en las mujeres y el 10% en los varones, llegando al 15-20% en los varones adultos y 25-30% en las mujeres. Su exceso en la parte superior del cuerpo se asocia con patología, especialmente metabólica. La cantidad y distribución de sus receptores adrenérgicos(α y ß) se relaciona con la capacidad lipolítica de este tejido en sus diferentes localizaciones. Catecolaminas, insulina, hormona de crecimiento, esteroides, diversos neuropéptidos y otras sustancias modulan la capacidad de respuesta de estos receptores. La lipoproteina lipasa y la lipasa hormono sensible, son las enzimas marcapasos de la lipogénesis y la lipolisis, respectivamente. Ambas funciones están reguladas por un complejo sistema hormonal. El metabolismo de los glúcidos se relaciona funcionalmente con la lipogénesis en el tejido adiposo. Algunos de los mecanismos implicados en las patologías asociadas a la obesidad son; el aporte a la circulación portal de mayor cantidad de ácidos grasos, la producción de factor de necrosis tumoral α, de angiotensina II, la esteroideogénesis, etc. La insulino-resistencia de los adipocitos podría convertirse en un hecho central en la patogenia de las complicaciones. El tejido adiposo pardo cumple en los mamíferos una función primordiamente termorregulatoria. Sin embargo, los defectos termogénicos observados en algunos modelos de obesidad animal establecen un punto de vinculación con la producción de obesidad, funcionando en este caso como un tejido disipador de la energía ingerida en exceso. En los humanos su significación funcional dista de estar claramente establecida, aunque su función primordial estaría vinculada con la producción de calor, por lo menos en el período perinatal.. La posibilidad de estimularlo farmacológicamente lo convierte en un punto potencial de intervención terapéutica en el tratamiento de la obesidad.

Referencias bibliográficas 1. Lönnroth P and Smith U.Intermediary metabolism with emphasis on lipid metabolism, adipose

tissue, and fat cell metabolism: a review.En:Obesity.Björntorp P-BN Brodoff.JB Lippincott.1992. 2. Schotz M, Kobayashi J, Ameis D, Davis R, Wong H and Doolittle M.A Molecular view of

Lipoprotein Lipase: Structure and function.Progress in Obesity Reserch, 1990. p225-228. 3. Oppert, JM, Tourville J, Chagnon M, Mauriege P. Dionne F.T., Pagé V, Pérusse and Bouchard C.

Adrenorecepto genes and regional fat distribution in humans: association and linkage studies. Laval University, Québec, Canadá, Hotel-Dieux Hospital, Paris. Int J Cl Nut. Agosto 1994.

4. Scow R, Masuno H, Schultz C, Blanchette-Mackie EJ and Mateo C.Processing and transport of lipoprotein lipase in adipocitos. Progress in Obesity Reserch, 1990.p 229-232.

5. Bell G, Fukumoto H,F.Burant C,Seino S,Sivitz W and Pessin J.Facilitative Glucose transporter Proteins structure and Regulation of expression in adipose tissue.Prog in Obes Res, 1990 p 269.

6. Leibel R. Rosenbaum M. Edens N, Hirsch Jules. In vitro vs. in vivo measures of lipolysis and re-esterifiation in human adipose tissue.Progress in obesity research, 1990.237-242.

7. Lafontan M, Langin D, Portillo M, Saulnier-Blache S, Quideau N, and Valet P.Regulation of lipolysis by catecolamines and neuropeptides. Prog in Obes Res 1990.J Libbey & Co.p245-256.

8. Rebuffé- Scrive M.Regional Differences in Visceral Adipose Tissue Metabolism.Prog in Obes Res.1990.J Libbey & Co.p313-316.

9. Hirsch J. y col The Fat Cell. Med Clin of North America. Vol 73 Nº1,January 1989.p79-93.

Obesidad en el adulto 48

10. Phinney S, Stern J, Burke K, Tang A, Miller G and Holman RT.Human subcutaneous adipose tissue shows site- specific differences in fatty acid composition. Am J Clin Nutr1994;60:725-9.

11. Cowan GSM,Jr, Buffington C., Smith H and Scruggs. Energy Expenditure and fat distribution in morbidly obese females. The university of TN, Memphis, TN, USA.

12. Pérusse L and Bouchard C. Identification of genes contributing to excess body fat and fat distribution. Laval University, Québec, Canadá.

13. Kern PA. High adipose tissue lipoprotein lipasa activity plays a causal role in the etiology of obesity. Cedars-Sinai Medical Center. Los Angeles. USA.

14. Andersson K, and Arner P. Dpto. of Medicine, Karolinska Inst, Huddinge Hospital, Sweden. 15. Lonnqvist F, Thorne A, Nilsell K, Hoffstedt J and Arner P.Upper-body obesity and its metabolic

complications is related to an increased beta 3-adrenoceptor sensitivity in visceral fat in man.Karolinska Ins,Huddinge Hospital, Sweden.

16. King J, and Digirolamo M.Enhanced production of lactate in perifused mesenteric adipocytes. Depts. of Physiology and Medicine.Emory University School of Medicine, Atlanta, GA. USA.

17. Garvey TW.Glucose Transport and NIDDM. Diabetes Care, Vol 15 number 3, march 1992. 18. Ailhaud G, Grimaldi P and Négrel R.Adipose cell diferentiation: a long way to Tipperary.Centre

Biochimie, Par Valrose, 06108 Nice cédex 2, France. 19. Mauriege P, Prud'homme D, Lemieux S. Tremblay A. Regional differences in adipose tissue

lipolysis from lean and obese women:evidence for post-receptor defects? Int J Obes Vol 18 Suppl 2.1994.

21. Vague J.Obesities.J.Libbey,London - Solal, Marseille.1991. 22. Seidelin K, Myrup B,and Fischer-Hansen B. n-3 fatty acids in adipose tissue and coronary artery

disease are inversely related. 23. Darimont C, Vassaux G, Gaillard D, Ailhaud G and Négrel R. In situ microdialysis of

prostaglandins in adipos tissue: stimulation of prostacyclin release by angiotensin II. Int J Obes (1994) 18,783-88.

24. Lehninger AL.Bioquímica.Ed Omega SA.Barcelona.2ª Ed.1978. 25. Hirsh J. Role and benefits of carbohidrate in the diet: key issues for future dietary guidelines. Am J

Clin Nutr. 1995; 61 (suppl) :996S-1000S. 26. .Donahue RP, Prineas RJ, Gomez O and Ching-Ping Hong. Familiar resemblance of body fat

distribution: the Minneapolis Children's Blood Pressure Study. Int J Obes (1992) 16,161-167. 27. .Szymczak J., Milewicz A., Thijssen JHH*., Blankestein MR*. Department of Endocrinology,

Medical University in Wroclaw and Utrech* (Holland). Int J Obes (1995)19 Suppl 2.P 107. 28. Eckel RH, Yost TJ and Jensen DR.Alterations in lipoprotein lipase in insulin resistance.Int J

Obes(1995) 19, Suppl.1,S16-21. 29. Cianflone K, Maslowska M and Sniderman A. The acylation stimulating protein-adipsin system.Int

J Obes(1995) 19, Suppl 1,S34-8. 30. Van Steenbergen W and Lanckmans S.Liver disturbances in obesity and diabetes mellitus.Int J

Obes (1995)19, Suppl 3 S27-S36. 31. Björntorp P.Liver triglycerides and metabolism.Int J Obes (1995)19,839-40. 32. Hauner H.Adipocytes as a source and target of hormones:recent developments in adiposse tissue

physiology. Int Mon on EP & WC. Vol 5 N°1.1996. 33. Labrie F y col Cancer:what are the roles and sources of steroid hormones and the possible role of

adipose tissue? Progress in Obes Res:7.ed A.Angel y colJ Libbey.1996.London. 34. Arner P.Receptors in human adipose tissue.Prog Obes Res:7.ed A.Angel y colJLibbey.1996.

London. 35. Strosberg AD.Structure and function of the beta3 -adrenoreceptor.Prog in Obes Res:7.ed A.Angel y

colJ Libbey 1996.London. 36. .Lafontan M y colDifferential activation and regulation of fat cell adrenoreceptors controlling

hormone-sensitive lipasa activation.Prog Obes Res:7.ed A.Angel y colJLibbey.1996.London. 37. Kern PA.High adipose tissue lipoprotein lipase activity plays a causal role in the aetiology of

obesity. Progress in Obes Res:7.ed A.Angel y colJ Libbey.1996.London. 38. Björntorp P.The regulation of adipose tissue distribution in humans.Int J Obes(1996)20,291. 39. Zamboni M y col Methodological and clinical aspects of subcutaneous fat distribution. Progress in

Obes Res:7,ed A Angel y col,1996.J Libbey.London. 40. Strosberg AD.Structure and function of the beta 3 adrenoreceptor. Prog in Obes Res:7,ed A Angel

y col JLibbey. London.1996.

Tejido adiposo 49

41. Lafontan M y colRegulation of lipolysis by catecolamines and neuropeptides.Prog Obes Res.1990.JLibbey. London.

42. Danforth E, Himms-Hagen J. The Potential Role of Beta-3 Adrenoreceptor Agonists in the Treatment of Obesity and Diabetes.Obesity: Advances in Understanding and Treatment. Eds.Weston L, Savage L.Biomedical Library Series. Washington.1996.

43. Insel P Adrenergic receptors - evolving concepts and clinical implications. N Eng J Med 334 , Nº 9,580. 1996.

44. Arner P.Regulation of lipolysis in fat cells. Diabetes Reviews,Vol 4, N°4,1996.450-63. 45. Ravussin E.Metabolic Differences and the Develpment of Obesity.Metabolism,Vol 44,Nº9, Suppl

3,1995:12-14 46. Frayn KN.Nutrient partitioning:is LPL the gatekeeper? Conferencia plenaria. 8ºCongreso Europeo

de Obesidad. Dublin, Irlanda.1997. 47. Boumediene A, Pecquery R, Dieudonné M-N, y col. Androgen receptors in human adipocytes and

preadipocytes:in vito effects of androgens and adipogenesis(abst).Int J Ob(1997), Vol 21, Suppl 2:S8.

48. Gaudiot N, Jaubert AM, Lacasa D y col. White adipose tissue: a potential target of NO*(abst). Int J Ob(1997), Vol 21, Suppl 2:S8

49. Tsigos C, Chala E, Kyrou I y col. Association between circulating tumor necrosis factor α(TNFα) concentrations and visceral fat distribution(abst). Int J Ob(1997), Vol 21, Suppl 2; S21.

50. Aubert J, Ailhaud G and Negrel R. A novel regulatory pathway activated by (carba)prostacyclin in preadipose and adipose cells(abst). Int J Ob(1997), Vol 21, Suppl 2; S36.

51. Cigolini M, Agostino G, Tonoli M, y col.Impaired fibrinolysis in human obesity: a primary, TNF-alpha modulated, role of adipose tissue? (abst). Int J Ob(1997), Vol 21, Suppl 2; S46..

52. Hube F, Röhrig K Hauner H.Overespression of both TNF receptors in human obesity (abst). Int J Ob(1997), Vol 21, Suppl 2; S130.

53. Bailey.R Absolute and relative sex differences in body composition. In Hale R. Sexual dimorfismo en Homo Sapiens.N.York.Orageger Scientific Pub,1982..

54. Frühbeck G.Genética de la obesidad:nuevas perspectivas.En:Nutrición,metabolismo y obesidad:avances y nuevas perspectivas.JA Martínez Hernandez. Universidad del PaísVasco.Michelena artes gráficas. Astigarraga. España.1997.pp71-82.

55. Himms-Hagen J.Brown Adipose Tissue Metabolism.Obesity. P Björntorp.p 15-29 JB Lipincott Co. 1992.Philadelphia. Penn. USA.

56. Lean MEJ. Evidence for Brown Adipose Tissue in Humans.Obesity. P.Björntorp.p117-127.JB Lipincott Co.1992. Philadelphia,Penn. USA.

57. Dulloo Ag, Seydoux J and Girardier L.Dietary and Pharmacological Effectiveness of Thermogenic Stimulation in Obesity Treatment.Progress in Obes Res.1990.J Libbey Co. p135.

58. Berlan M, Bousquet-Mélou A, Galitzky J and Lafontan M. Control of lipolysis in primate fat cells: comparative study with human fat cells. Int J of Ob. Vol 18 Supl2 August 1994. p 17.

59. . Lever JD, Mukherjee S, Norman D et al:Neuropeptide and noradrenaline distributions in rat interescapular brown fat and in its intacts and obstructed nerves of supply.J Auton Nerv Syst 25:15,1988.

60. Federspil G, Macor C, De Palo CB, Vettor R, Favro S and Scandellari C. Postprandial Thermogenesis in Obesity. Advances in Biosciences Vol 90. 1993.

61. Cinti S.The Significance of Brown Adipose Tissue and the Differences Between Brown and White Adipose Tissue. Advances in the Biosciences Vol. 90.1993.

62. Lehninger Albert L.Bioquímica.Ed.OmegaS.A.Barcelona.2ª Ed.1978. 63. Shimazu T, Minokoshi Y, Saito M and Sudo M. The Role of the Brain in the Control of Energy

Expenditure.Prog Obes Res 1990.eds Y. Oomura et al.J Libbey & Co Ltd., pp.67-74. 64. Himms-Hagen J. Role of brown adipose tissue thermogenesis in obesity:from genetically

obese(ob/ob) mice to transgenically obese(UCP-DTa) mice the lack BAT.Prog in Obes Res.1990. ed Y Oomura et al. JLibbey& CoLtd.

65. Danforth E, Himms-Hagen J.The Potential Role of Beta-3 Adrenoreceptor Agonists in the Treatment of Obesity and Diabetes.Obesity: Advances in Understanding and Treatment. Eds.Weston L, Savage L.Biomedical Library Series.Washington.1996.

66. Ricquier D.Hot Topic Lecture:from the brown fat uncoupling protein 1 to the widely expressed UCP2, and other UCPs.Conferencia plenaria. 8º Congreso Europeo de Obesidad.Dublin,Irlanda.Junio.1997.

Obesidad en el adulto 50

67. Nisoli E, Tonello C, Briscini L y col.The L-arginine-nitric oxide pathway in rat brown-fat:physiologic roles in thermogenesis(abst). Int J Ob(1997), Vol 21, Suppl 2:S8

68. Ramsay T.Fat Cells.En:Endocrinology and metabolism clinics of North America.Vol 25, Nº 4.1996.WB Saunders.