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Capítulo 4Enfermedad Gripal por Virus Influenza
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Capítulo 4: Enfermedad Gripal por virus Influenza
A. Virus Influenza.
I. Clasificación de los Virus Influenza.
II. Estructura de los Virus Influenza: virus
segmentado y recubierto.
III. Variación antigénica de los virus influenza:
inteligencia de los Virus Influenza.
i. Deriva antigénica de los virus Influenza:
cambios leves de la antigenicidad.
IV. Nomenclatura de la OMS de las cepas
influenza
V. Red internacional de vigilancia.
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Capítulo 4
ENFERMEDAD GRIPAL POR VIRUS INFLUENZA
INTRODUCCIÓN
La gripe es una enfermedad infecciosa aguda de las vías respiratorias
que se caracteriza por una elevada capacidad de transmisión,
presentación invernal y recurrencia epidémica periódica. La gripe es
un importante problema de Salud Pública, tanto por la mortalidad que
puede provocar directa o indirectamente, como por la morbilidad que
ocasiona, así como por los importantes costes socio económicos que
origina.
El virus causante de la gripe, virus influenza (o virus gripal), tiene
una elevada capacidad de sufrir variaciones en los antígenos de
superficie lo que implica la aparición de nuevos virus gripales frente a
los que el ser humano puede no responder de forma adecuada.
Actualmente existen vacunas antigripales con una elevada efectividad
y seguridad, que han de ser administradas de forma anual por la alta
capacidad del virus gripal de variar año tras año
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I. CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS INFLUENZA
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VIRUS INFLUENZA
I. CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS INFLUENZA
- Los virus influenza, virus gripales, pertenecen a la familia
Ortomixoviridae cuyo material genético es ARN. Son virus de una sola
cadena y de forma helicoidal, divididos en tres géneros: virus
influenza A, virus influenza B y virus influenza C, en función de las
diferencias antigénicas en dos proteínas estructurales principales, la
nucleoproteína (NP) y la proteína matriz (M).
- Los virus gripal A infectan de forma natural a los humanos,
provocando epidemias y pandemias gripales. Los virus influenza A,
también infectan a diferentes especies animales como aves de corral,
aves silvestres cerdos, caballos y, ocasionalmente, mamíferos
marinos. La transmisión interespecie de los virus influenza A está
bien documentada y puede llegar a provocar graves enfermedades,
como ocurrió con la transmisión en 1997 de un virus influenza A
(H5N1) de origen aviar a los humanos, y que sigue provocando casos
esporádicos de infección humana por un virus estrictamente aviar
- El virus influenza B es el más adaptado a la especie humana ya
que infecta principalmente de forma natural sólo a los humanos
provocando epidemias prácticamente todos los años, en ocasiones
precediendo, coincidiendo o posterior a una epidemia de gripe A.
- Los virus influenza C infectan sólo a humanos y cerdos y suelen
provocar casos esporádicos o brotes localizados de infección de vías
respiratorias menos graves en niños y adultos jóvenes.
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Los programas de vacunación están dirigidos por ello a evitar los
virus influenza A y B.
Como indica el término mixo (del griego myxa = moco), los
Ortomixoviridae tienen afinidades especiales por mucopolisacáridos y
glicoproteínas (en particular, por los receptores que contienen ácido
siálico en las superficies de las células).
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II. ESTRUCTURA DE LOS VIRUS INFLUENZA: VIRUS SEGMENTADO Y RECUBIERTO
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II. ESTRUCTURA DE LOS VIRUS INFLUENZA: virus
segmentado y recubierto
- Los viriones son partículas esféricas de 80 a 120 nm. de diámetro.
Están envueltos y contienen ARN segmentado.
- Las estructuras antigénicas de los virus influenza son de dos tipos:
1. Antígenos internos que son componentes de la nucleocápside
(RNA y NP) y la proteína M. Poseen un tipo de antigenicidad
específica.
- El genoma ARN está segmentado en 8 fragmentos que
corresponden a los 8 genes diferentes para los tipos A y B (7
fragmentos para el virus influenza C). Cada fragmento está
estrechamente asociado con la nucleoproteína (NP) y polimerasas
(PA, PB1, PB2). Junto con el genoma, estas proteínas dan lugar a la
nucleocápside. La estructura segmentada explica la capacidad que
tienen los virus influenza para la reordenación genómica
- La proteína M constituye la capa interna de la envuelta
lipídica (doble capa formada por lípidos de origen celular), y se deriva
de la membrana plasmática de la célula huésped. Esta envuelta
proporciona la resistencia del virus a determinadas condiciones
2. Antígenos de superficie (o antígenos externos) son las
glicoproteínas hemaglutinina y neuraminidasa. Ambas son antígenos
específicos de cada cepa y subtipo. Forman las espículas que
sobresalen de la superficie del virión.
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- La hemaglutinina (HA) (en forma de cono): está distribuida
uniformemente por la superficie de los viriones. La punta de la HA es
el punto de unión del virus a las células huésped para iniciar la
infección. Es uno de los principales antígenos del virus influenza,
capaz de inducir anticuerpos que neutralizan directamente la
infectividad vírica evitando que el virus se una a las células huésped.
Es también la proteína más importante en la resistencia a la infección
por el virus gripal
- La neuraminidasa (NA) (punta con forma de seta) puede
intervenir en la unión del virus a la célula pero su papel fundamental
es el de facilitar la liberación de las partículas de virus recién
producidas de las células infectadas, y por tanto su difusión de una
célula a otra. La proporción es de 1 NA por 4 HA.
Las proteínas HA y NA son importantes para la infectividad vírica y
para el desarrollo de una respuesta inmune en el huésped
Además, las combinaciones de diferentes subtipos de estas
dos glicoproteínas, hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N),
determinan los diferentes subtipos de virus influenza A.
Dentro de los virus influenza A, se han descrito 16 subtipos de
hemaglutinina (H1-H16) y 9 subtipos de neuraminidasa en las aves
acuáticas, reservorio natural del virus gripal, pero solo tres subtipos
de hemaglutinina (H1, H2 y H3) y dos subtipos de NA (N1 y N2) han
establecido linajes estables en la población humana desde 1918.
Los virus gripales B, sin embargo, presentan menos variaciones
intratipo de los antígenos H y N y no reciben denominaciones de
subtipo.
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III. VARIACIÓN ANTIGÉNICA DE LOS VIRUS INFLUENZA
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III. VARIACIONES ANTIGÉNICAS DE LOS VIRUS INFLUENZA
La capacidad de los virus de la gripe para producir epidemias deriva
de su facilidad para sufrir variaciones antigénicas en las proteínas H y
N. Las variaciones antigénicas pueden ser de dos tipos, variaciones
antigénicas menores (deriva antigénica – antigénic drift); o
variaciones antigénicas mayores (salto antigénico – antigenic shift).
Cada uno de estos mecanismos puede contribuir a la evolución del
virus influenza y explicar por qué la gripe continúa siendo una
importante causa de enfermedad entre los humanos:
1. Variaciones antigénicas menores – Deriva antigénica
(Antigenic Drift):
Son variaciones menores que se producen por la acumulación de
mutaciones puntuales en los genes que codifican las proteínas H y N.
Afectan a los virus gripales A y B, si bien los tipo B las sufren más
lentamente, por ello durante varios años puede estar circulando una
cepa B idéntica a la del año anterior.
Una de las características únicas y más notables del virus influenza es
la frecuencia con que se producen estos cambios en la antigenicidad:
HA y NA cambian periódicamente, al parecer debido a la evolución
secuencial dentro de poblaciones inmunes o parcialmente inmunes
por mutaciones puntuales en la codificación del ARN de HA. Los
mutantes antigénicos emergen y son seleccionados como virus
predominantes hasta el punto de que difieren del virus antecesor, que
es suprimido por anticuerpos específicos que surgen en la población.
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Este ciclo se repite continuamente, y prácticamente cada año surgen
nuevas variaciones del virus gripal especialmente en el caso del virus
influenza A y con menor frecuencia con el virus influenza B.
En definitiva, se trata de una deriva antigénica de los virus
influenza, con pequeños cambios en la antigenicidad viral que
se producen con frecuencia (cada año o cada pocos años) en un
subtipo de virus influenza A y B como resultado de mutaciones
aleatorias que afectan a la codificación de los segmentos del ARN de
HA o NA o bajo la presión de anticuerpos que pueden producir la
selección de "mutantes de escape". En cualquier caso, hay una
alteración en la estructura de la proteína superficial del virus gripal,
que afectará a uno o varios aminoácidos. Los anticuerpos eficaces
contra las nuevas variantes no serán comunes en la población, por lo
que estos virus “anuales” estarán favorecidos en la transmisión
persona-persona y tenderán a ser predominantes gracias a un
proceso de selección inmunológica realizado año tras año. Los
individuos previamente infectados con un virus del mismo subtipo A o
B, pueden o no, ser susceptibles a la nueva variante, dependiendo
de su nivel de inmunidad y el alcance del cambio del virus.
Aunque la deriva antigénica no tiene como resultado la creación de
nuevos subtipos, puede provocar epidemias significativas.
Es importante señalar que la vacunación anual frente a la gripe oferta
una protección cruzada que puede inmunizar, proteger al vacunado
aunque la cepa de la vacuna sea diferente de la cepa salvaje en
circulación. La efectividad de la vacuna será mayor cuanto mejor sea
la identidad entre la cepa circulante y la cepa vacunal
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2. Variaciones antigénicas mayores – Cambio antigénico –
Salto antigénico (Antigenic Shift)
El salto antigénico es un cambio importante en uno o ambos
antígenos de superficie (H y/o N) del virus, que lo hace
inmunológicamente distinto a los virus que habían estado circulando
los años anteriores y que puede ser el origen de una pandemia
mundial si el virus se transmite eficazmente de persona a persona.
Los cambios antigénicos se suelen producir como consecuencia de la
transmisión al hombre de subtipos gripales que normalmente infectan
a animales o tras el intercambio genético entre virus humanos y
animales. Afectan exclusivamente a los virus gripales tipo A.
Cada año, la evolución puede dar lugar a un virus diferente
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Esta situación se viene produciendo, con intervalos irregulares de 10
a 40 años. Estas variaciones antigénicas importantes, respecto a los
subtipos que habían sido prevalentes, dan lugar a un nuevo virus
gripal y, como la población no tiene anticuerpos protectores contra
estos nuevos virus gripales, producen pandemias más o menos
generalizadas en todos los grupos de edad.
Hasta la fecha, solo 3 HA (H1, H2 y H3) y 2 NA han estado implicadas
firmemente en la gripe pandémica. Se deben probablemente a un
fenómeno de reorganización en el genoma del virus, de
reordenamiento entre genes procedentes de varios virus influenza A
que han infectado a la misma célula en un momento determinado,
pudiendo originarse bien en el ser humano o en otros animales,
habitualmente en el cerdo, presente en varias de las pandemias que
ocurrieron en el siglo XX y la del año 2009 que dio origen a un nuevo
virus gripal A, que presentaba genes virales de origen porcino, aviar y
humano (con una triple reorganización de sus segmentos genómicos)
En otras pandemias como la de 1968, cuando apareció el virus
influenza H3N2 (Hong-Kong), el nuevo virus reemplazó totalmente a
la cepa de tipo A (H2N2 o gripe asiática aparecido en 1957) que había
circulado por el mundo durante los 10 años anteriores, En el caso del
virus pandémico H1N1 2009 y a diferencia de lo que ocurrió con
otras pandemias, (1918, 1957 y 1968) el virus resultante no desplazo
a todos los virus gripales del tipo A que afectan al ser humano, sino
solamente a los de su subtipo, es decir el virus pandémico H1N1 ha
reemplazado al anterior subtipo H1N1, pero sigue co circulando con el
virus gripal tipo A H3N2
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IV. NOMENCLATURA DE LA OMS DE LAS CEPAS INFLUENZA
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IV. Nomenclatura de la OMS de las cepas de influenza
Las diferentes cepas de los virus influenza se categorizan por un
código de convención de la OMS (Organización Mundial de la
Salud) basado en:
- el tipo antigénico de las nucleoproteínas, tipo A, B o C;
- el hospedador de origen, por ejemplo porcino (sw), equino (eq) o
aviar (av). Si no se especifica, como en esta diapositiva, el origen del
virus es humano;
- el origen geográfico del primer aislamiento;
- el número de la cepa. Es un número de orden que establece la
cronología en la que se aisló la cepa por laboratorio y año;
- y el año de aislamiento.
La información se separa mediante una barra.
Por otra parte, los virus influenza A pueden dividirse en subtipos
basados en las propiedades antigénicas de sus antígenos de
superficie HA y NA.
(Ejemplo mostrado: H1N1)
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V. RED INTERNACIONAL DE VIGILANCIA
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V. Red internacional de vigilancia:
- El aislamiento y la identificación de las cepas de virus influenza en
circulación por las distintas regiones del mundo son posibles gracias a
un completo sistema de vigilancia establecido por la OMS desde
1947. Este sistema permite el análisis detallado de los virus influenza
en circulación, aislados tanto en humanos como en animales,
especialmente en aves y cerdos, y es capaz de detectar variantes de
nueva evolución de las cepas de influenza A y B a las que los
humanos son probablemente susceptibles.
- Los médicos centinela recogen muestras nasofaríngeas de pacientes
con síndromes sospechosos de gripe. Las muestras se envían
rápidamente para su identificación primaria en laboratorio a los
centros nacionales de la gripe (110 centros en más de 85 países).
- Cuando se detecta una nueva cepa, las muestras se envían a los 4
Centros colaboradores de la OMS (Londres, Atlanta, Melbourne y
Tokio) para su mayor identificación y análisis antigénico detallado.
- La información relativa a nuevas variantes antigénicas de virus
influenza se envían a la OMS en Ginebra.
- Dos veces al año, los investigadores de los centros colaboradores
de la OMS revisan cuidadosamente los datos de vigilancia. La
vigilancia epidemiológica demuestra que en los climas templados, los
virus influenza circulan principalmente durante los meses de invierno.
Las cepas del virus que han circulado en el hemisferio norte se
revisan en febrero con el fin de determinar qué variantes van a ser,
con mayor probabilidad, la causa de la enfermedad en humanos el
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siguiente invierno. De forma similar, los virus que circulan por el
hemisferio sur se revisan cada septiembre. Basándose en estas
revisiones, los expertos de la OMS deciden qué variantes van a
incluirse en la vacuna de la gripe para la siguiente temporada,
anticipando así la similitud entre la composición de la vacuna y las
cepas circulantes.
- El seguimiento e identificación precoces de las cepas de influenza
por la red de vigilancia de la OMS permite a los fabricantes incorporar
en la vacuna variantes antigénicas que coincidirán con las que
estarán en circulación. De esta forma, la vacuna tendrá una eficacia
óptima.
- Desde el momento en que se toman estas decisiones, los
fabricantes tienen aproximadamente 6 meses para producir sus
vacunas y distribuirlas entre los profesionales sanitarios.
La OMS hace recomendaciones para garantizar que los virus de las
vacunas tengan perfiles idénticos o similares a los de las cepas
circulantes y sean eficaces para tratar la enfermedad. Sin embargo,
no siempre es posible adaptar con exactitud las cepas vacunales de
influenza con las circulantes, especialmente cuando se produce una
deriva antigénica importante durante el periodo de producción de la
vacuna (6 a 9 meses). Esto es lo que ocurrió en 2003-2004 al
aparecer la cepa A/ Fujian con la consiguiente falta de coincidencia
entre una de las cepas circulantes y las cepas vacunales, lo que
redujo la eficacia de la vacuna y dejó abierto el potencial para un
brote epidémico.
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Desde hace años, la OMS viene recomendando la inclusión en las
vacunas anuales frente a la gripe estacional, de tres cepas (vacunas
trivalentes estacionales): una cepa de tipo A/H1N1, una de tipo
A/H3N2 y una de tipo B. La única excepción fueron las vacunas
monovalentes frente a la gripe A recomendadas de forma adicional en
la temporada 2009/2010.
Para la presente temporada 2010/11, la OMS ha recomendado, en
base al estudio de los datos sobre circulación de virus gripales, la
inclusión de las siguientes cepas en la vacuna de gripe estacional:
– Cepa similar a A/California/7/2009 (H1N1)
– Cepa similar a A/Perth/16/2009 (H3N2)
– Cepa similar a B/Brisbane/60/2008
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Se ha incluido la cepa A/California/7/2009 (H1N1), responsable de la
pandemia de 2009 ya que sigue siendo actualmente una de las cepas
predominantes, junto a las de los otros tipos A/H3N2 y B. En todo
caso, las características de las vacunas disponibles este año son
similares respecto a las vacunas frente a la gripe estacional
anteriores a 2009 y en particular respecto a las indicaciones y
contraindicaciones habituales.
Bibliografía:
Para finalizar este capítulo debes tener claros los siguientes conceptos:
Virus influenza de ARN segmentado
3 tipos de influenza A, B, C
Los antígenos internos dan la especificidad de tipo
2 antígenos de superficie importantes, neuraminidasa (NA) y hemaglutinina (HA), dan la especificidad de subtipo para virus A
Desde 1977, 2 subtipos A son los causantes de epidemias humanas: H1N1, H3N2 junto con el subtipo B, por ello la vacuna de la gripe contiene las 3 proteínas que protegen frente a los tres tipos de virus gripales
Los virus influenza son capaces de mutar para evadir el sistema inmunitario del huésped:
Deriva antigénica: pequeña variación
Desplazamiento antigénico: gran variación
162
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