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cAPíruLo 1 Generalidades del sistema inmune

INTRODUCCIÓN

En los organismos multicelulares, el sistema inmune tiene la misión de

mantener la supervivencia y la calidad biológica ante el continuo cambio

del medio ambiente, actuando como defensa frente a invasores externos.

Está compuesto por un entramado de células y productos de éstas, que

interaccionan entre sí. Su función es distinguir las entidades propias de

las extrañas y eliminar las extrañas. Si el sistema inmune funciona ade

cuadamente el organismo puede estar en contacto con alérgenos y no ser

alérgico, con gérmenes y no contraer infecciones, con cancerígenos y no

padecer cáncer. Los componentes del sistema inmune tratan de evitar que

los agentes patógenos infecten las células del organismo, o de controlar la

infección cuando ésta ya se ha iniciado. Los microorganismos son las prin

cipales entidades extrañas, pero los neoplasmas, los trasplantes y ciertas

toxinas son también importantes. Para hacer frente a todos estos agentes

agresivos, el sistema inmune ha desarrollado dos mecanismos: la inmunidad

innata y la inmunidad adquirida, las cuales se encuentran en total conexión

e influencia una sobre otra.

El sistema inmune comprende una red compleja y difusa de órganos,

células y productos celulares, cuya misión es proteger el organismo de las

enfermedades causadas por la mayoría de patógenos (bacterias, virus, pará

sitos, hongos y otras sustancias extrañas). Los leucocitos patrullan a través

del organismo detectando los patógenos invasores. Estas células, no solo

destruyen las células infectadas y malignas, sino también eliminan los re

siduos celulares. Partes del sistema inmune son las amígdalas, los nódulos

11s

Consuelo Boticario Boticario 1 María Cascales Angosto

linfáticos, el apéndice, el bazo, el timo, las células madre hematopoyéticas,

los leucocitos, los anticuerpos y las citoquinas. El sistema inmune juega

un papel directo en la inmunidad, las enfermedades infecciosas, alergias y

enfermedades autoinmunes, tales como hepatitis autoinmune y la artritis

reumatoide. En casos de hepatitis vírica el sistema inmune es extremada

mente activo y es responsable del desenlace agudo, crónico o fulminante

de la enfermedad.

BREVE HISTORIA

Se conoce desde tiempos remotos el hecho de que los supervivientes a

las plagas se encontraban protegidos de los horribles estragos de éstas en

posteriores encuentros con la enfermedad. Uno de los comentarios más

antiguos, aparece en las crónicas de Tucídides en la guerra del Peloponeso,

donde describe una plaga que azotó Atenas en el año 430 antes de Cristo

y comenta como los que sentían mayor piedad por los enfermos y los mo

ribundos eran los que habían padecido antes esa enfermedad y se habían

recuperado. Ellos conocían la enfermedad y sabían que no la padecerían

por segunda vez y de sufrir un segundo ataque, nunca tendría una evolución

fatal. Estos conocimientos no se entendieron bien en su época y no fueron

sometidos a experimentación o análisis, más bien, la aparición de epide

mias se envolvió en una aureola mágica o religiosa. La primera vacunación

efectiva, aunque todavía empírica, fue llevada a cabo por el científico inglés

Edgard J enner ( 17 49-18 2 3), quien observó que aquellos pacientes que se

curaban después de alguna infección con la viruela de la vaca, quedaban

protegidos contra la viruela humana. Convencido por sus observaciones,

en mayo de 1796 inoculó a James Phipps, un niño de ocho años, la viruela

de vaca y unos meses después la viruela humana. El niño sobrevivió porque

se había hecho inmune a la enfermedad. Jenner envió el artículo con estos

datos a la Royal Society para su publicación, pero se lo rechazaron, por

miedo a que dañara la reputación de tal Sociedad. La publicación en 1798

del tratado de Jenner sobre la vacunación (de vaccinus, de las vacas), término

Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer

que sustituyó al de variolización, hizo que se extendiera el concepto de

contagio y se profundizara en el estudio de la respuesta inmune del orga

nismo a sustancias extrañas, y de este modo tuvo lugar el nacimiento de la

Inmunología como Ciencia.

Finales del siglo XIX fue una época afortunada en los avances científicos.

Louis Pasteur estableció que las enfermedades no se adquieren espontánea

mente, sino que son producidas por organismos específicos que inducen

inmunidad. Fue en el siglo XX cuando gracias a los estudios de la teoría

humoral (Ehrlich, Premio Nobel) y la teoría celular (Metchnikoff, Premio

Nobel), se estableció la idea de la selección clonal. Posteriormente el me

dico australiano Macfarlane Burnet, propuso en 1949, que lo que se conoce

como "propio" se define durante la embriogénesis, a través de interacciones

muy complejas entre las células inmunes y el resto de las células y molécu

las del embrión. Durante este proceso, la materia extraña que accidental

mente invade el cuerpo del embrión, puede ser percibida como propia. Por

lo tanto, Burnet argumentó que las bacterias, virus y células genéticamente

distintas, que ingresan en el organismo durante la vida embrionaria, pue

den ser tolerados indefinidamente. El científico británico Peter Medawar

y su equipo apoyaron el argumento de Burnet mediante experimentos de

transplante y aportaron la primera demostración de que tejidos extraños

diferentes a la córnea, pueden ser tolerados con éxito dentro de un indi

viduo genéticamente diferente. Esto contribuyó a redefinir la inmunología

como la ciencia de reconocimiento entre lo propio y lo extraño y generó

un concepto innovador que vinculó la ciencia básica con la clínica en el

tratamiento de enfermedades autoinmunes, cáncer, alergias y síndromes de

inmunodeficiencia. Ambos, MacFarlane Burnet y Medawar recibieron en

Premio Nobel en 1960. En los últimos 30 años, y coincidiendo con el adve

nimiento del SIDA, es mucho lo que ha cambiado el concepto del sistema

inmune y sus funciones, merced a los constantes avances científicos alcan

zados por la tecnología que ha impulsado el desarrollo del cultivo celular, la

biología molecular, la ingeniería genética y la bioquímica de las proteínas, lo


cual ha permitido conocer en términos estructurales y bioquímicos, muchos

fenómenos que acontecen en la respuesta inmune. Un testamento elocuente

de la importancia y el progreso de la inmunología fue el anuncio en 1980

por la Organización Mundial de la Salud, que la viruela había sido erradicada

del mundo gracias a un programa de vacunación. Por último, en 2011 el

premio Nobel de Fisiología y Medicina recayó en tres inmunólogos, dos de

ellos, Hoffinann y Beutler por sus descubrimientos de los receptores tipo Toll y

Ralf Steinman por su descubrimiento de la célula dendrítica

SISTEMA INMUNE INNATO Y SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO

El cuerpo humano se enfrenta constantemente al ataque de microor

ganismos (bacterias, virus, hongos y parásitos), que suponen una amenaza

continua para la supervivencia. El sistema inmune, con sus dos líneas de

defensa, la innata y la adaptativa, es la encargada de reconocer esta invasión

y de reaccionar para su eliminación. La respuesta innata, no específica del

antígeno, destruye los microorganismos y dispara un proceso inflamatorio

que contribuye al bloqueo de la diseminación de la infección. Si los microor

ganismos superan esta primera barrera, la inmunidad adaptativa, específica

de antígeno, está integrada por los linfocitos T y B y es capaz de producir

anticuerpos y células asesinas que podrán destruir las células infectadas.

Las células del sistema inmune innato utilizan receptores de reconoci

miento no clonales, que incluyen los receptores tipo Toll (TLR), receptores

tipo NOD (NLR), lectinas y helicasas. Las célulasT y B del sistema inmune

adaptativo utilizan receptores clonales que reconocen antígenos o sus pép

tidos derivados, de forma altamente específica

El sistema inmune innato (fagocitario) es la primera línea de defensa del or

ganismo, que impide la invasión y diseminación de los patógenos. Es filoge

néticamente primitivo (vegetales y animales), realiza una respuesta rápida

directa sobre el patógeno, no posee memoria e interviene en la sepsis. Las

células del sistema inmune innato reconocen un modelo molecular común


y constante de la superficie de los microorganismos, denominado modelo

molecular asociado a pató9enos, a través de los receptores celulares conoci

dos como receptores de reconocimiento. Estos receptores de reconocimiento

se expresan fundamentalmente en la superficie de las células fagocíticas

(neutrófilos, monocitos y macrófagos y células dendríticas inmaduras), y de las células presentadoras de antígeno (células dendríticas maduras y mo

nocitos/ macrófagos), y su primera misión es la de entrar en contacto con

el patógeno durante la infección.

NATURAL - (innato)

SISTEMA -INMUNE NATURAL - Enfermedad

- ADQUIRIDO -(adaptativo)

ARTIFICIAL -Vacunas

Figura l. Esquema que muestra los dos brazos del sistema inmune: el natural o innato y el adquirido o adaptativo. Este último se divide en natural, cuando se induce por enfermedad o artificial cuando se induce por vacunas.

Los productos microbianos que activan esta respuesta son: lipopolisa

cáridos, peptidoglicanos, ácido lipoteicoico, lipoproteínas, DNA, glicolí

pidos, fragmentos de pared celular, y lipoarabinomanano, que en conjunto

se denominan PAMP (Patho9en-Associated Molecular Patterns). Los receptores

celulares encargados del reconocimiento de los PAMP se denominan PRR

(Pattern Reco9nition Receptor), los cuales se han seleccionado en el transcurso

de la evolución para reconocer estructuras o productos microbianos, de los

que forman parte los receptores tipo Toll.

El sistema inmune adaptativo, representa una respuesta tardía, que se ini

cia al establecerse una conexión entre el complejo MHCII-Antígeno en la

l 19


superficie de las células presentadoras de antígenos (APC, anti9en presentin9 cell) y el receptor de las célulasT (TCR), que se encuentra en la superficie

de los linfocitos T. Por este medio los linfocitos T vírgenes resultan activa

dos y se verifica en ellos una selección clonal de linfocitos específicos del

antígeno, que poseen memoria y su protección es prolongada. El sistema

inmune adaptativo se encuentra en los animales vertebrados.

La inmunidad en su conjunto, es consecuencia de una compleja interre

lación entre el sistema inmune innato, inespecífico frente a los antígenos, y el sistema inmune adaptativo, específico del antígeno. Las células del siste

ma inmune innato usan receptores de reconocimiento no canal, mientras

que las del sistema inmune adaptativo, linfocitos T y B usan receptores clo

nales que reconocen antígenos o los péptidos derivados de dichos antíge

nos, de una manera altamente específica.

COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE

El sistema inmune está compuesto de distintos tipos de células y pro

teínas. Cada componente tiene una misión especial enfocada a reconocer

y reaccionar frente al material extraño (antígenos). Algunos componen

tes tienen como función única y principal reconocer los agentes extra

ños, otros componentes tienen la función de reaccionar contra el material

extraño, y algunos otros funcionan para ambos, reconocer y reaccionar.

Como las funciones del sistema inmune son tan importantes para mantener

la supervivencia, existen mecanismos de respaldo. Si un componente del

sistema falta o no funciona correctamente, otro componente puede hacer

alguna de sus funciones.

Los componentes del sistema inmune son: los órganos, los elementos

celulares (fagocitos, linfocitos, etc), el sistema de complemento y los anti

cuerpos.

Ór9anos del sistema inmune Los órganos del sistema inmune están distri

buidos por todo el organismo y se denominan órganos linfoides porque son

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la morada de los linfocitos, células sanguíneas de la serie blanca, que son las células clave operativas del sistema inmune (Figura 2). Entre ellos cabe citar:

adenoides, dos glándulas localizadas detrás de la vía nasal;

ami9dalas, dos masas ovales situadas en la garanta;

apéndice, pequeño tubo conectado al intestino grueso;

- bazo, órgano localizado en la cavidad abdominal;

- medula Ósea, tejido adiposo blando en las cavidades de los huesos;

- nódulos liefáticos, pequeños organos de forma de habichuela localiza-dos a través de todo el cuerpo y conectados a los vasos linfáticos;

- placas de Peyer, tejido linfoide en el intestino delgado;

- timo, dos lóbulos que se unen en el frente de la tráquea detrás del esternón;

vasos liefáticos, red de canales que atraviesa todo el cuerpo que conduce los linfocitos a los órganos linfoides y al torrente sanguíneo;

vasos san9uíneos, son las arterias, venas y capilares a través de las que fluye la sangre.

Los órganos del sistema inmune están conectados uno con otro y con todos los órganos del organismo por una red de vasos linfáticos. Los linfocitos pueden viajar por todo el cuerpo usando los vasos sanguíneos

En el interior de estos órganos los linfocitos crecen se desarrollan y se despliegan. Los linfocitos pueden viajar a través de todo el cuerpo utilizando los vasos san9uíneos. Las células sanguíneas pueden también viajar a través de un sistema de vasos liefáticos que están paralelos a las arterias y venas. Células y fluidos se intercambian entre la sangre y los vasos linfáticos, lo que capacita al sistema linfático para vigilar al organismo frente a los agentes invasores. Los vasos linfáticos llevan la liefa, un fluido claro que baña los tejidos del organismo.


Amígdalas y adenoides ---r:-

Nódulos Linfáticos ... ••

Apéndice -l----1-J'----"'~

Médula Ósea

·--· • ... .. Timo

Bazo

Figura 2. Distribución de los órganos linfoides

Los órganos linfoides se pueden clasificar en: primarios o centrales y secundarios o periféricos (desde un punto de vista funcional) y encapsulados y difusos (desde un punto de vista anatómico-estructural). En los órganos linfoides primarios es donde se produce la diferenciación de linfocitos (linfopoyesis) T y B. La de linfocitos B ocurre en hígado fetal y médula Ósea. La de linfocitosT sucede en el timo. En los órganos linfoides secundarios se presentan los antígenos y se monta la respuesta inmune específica (ganglios linfáticos, bazo y MALT o tejido linfoide asociado a mucosa.

Los conductos linfáticos se distribuyen por todo el organismo, llegan a todas las zonas y tienen cadenas de ganglios intercalados. Destacan las cadenas ganglionares localizadas en la zona inguinal, axilar y amigdalar. El punto de conexión entre vasos linfáticos y vasos sanguíneos es el llamado dueto (o conducto) torácico, que es donde la linfa se vuelca en la vena subclavia.

No hay que confundir el concepto de "ganglio linfático" con el de folículo linfoide. Estos últimos no son otra cosa que acumulaciones de linfocitos que adquieren forma esférica. Es un modo, de organización

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de los tejidos linfoides. Existen folículos linfoides en todos los órganos

linfoides encapsulados: ganglios, bazo y timo. Además, en los órganos

linfoides difusos, como el MALT, se ha observado la presencia de folículos

linfoides en unas estructuras denominadas placas de Peyer, pero no en

el resto del tejido.

Los órganos linfoides primarios son: la médula Ósea y el timo.

La médula Ósea es un tejido blando que se encuentra en el hueco central

de los huesos y es la fuente de todas las células sanguíneas incluyendo

las células inmunes. Está formada por islotes de células hematopoyéticas

situados en el interior de los huesos. Todas las células del sistema inmune

se originan a partir de las células hematopoyéticas madre pluripotentes de

la médula Ósea a través de los linajes mieloide y linfoide. Durante la edad

fetal estas funciones se realizan en el hígado, que abandona esta actividad

después del nacimiento. Además, la médula Ósea actúa como órgano linfoide

secundario (diferenciación final de células B a células plasmáticas).

El timo, es un órgano que descansa detrás del esternón. Los linfocitos T

maduran en el timo. Los precursores de los linfocitos T llegan por vía

arterial a la corteza y a través de los capilares pasan a la médula. De la

médula salen por los capilares venosos. Los linfocitos se diferencian en

el trayecto de la corteza a la médula. La diferenciación consiste en la

presentación, por parte de las células epiteliales, de sus proteínas HLA

(antígeno leucocitaria humano) sucediendo la llamada selección positiva.

Después las células dendríticas y los macrófagos enseñan a los timocitos

los antígenos HLA con péptidos propios en su hendidura (selección

negativa). Con esta selección se eliminan el 95 % de los posibles linfocitos

T. La selección positiva, que elimina linfocitos T con receptores poco

apropiados, se realiza en la corteza y la selección negativa (médula)

elimina los linfocitos que reconocen elementos propios del organismo.

Los órganos linfoides secundarios son el ganglio linfático, el bazo y

el tejido linfoide asociado a mucosas. El ganglio linfático presenta vías


de entrada (conductos linfáticos aferentes, venas postcapilares y arterias

postcapilares), y de salida, un conducto linfático eferente.

Existen en el ganglio linfático tres zonas estructuralmente distinguibles:

- corteza, donde existen células B y folículos linfoides. Estos folícu

los pueden ser primarios (presentan células B vírgenes en reposo) o

secundarios (presentan centros germinales con linfocitos B activados

tras la presentación de antígenos)

- paracorteza, muy rica en linfocitosT, y

- médula, donde se encuentran los linfocitos maduros que están listos

para salir del ganglio.

El bazo, es un órgano aplastado en la parte superior izquierda del

abdomen. Como los nódulos linfáticos, el bazo contiene compartimentos

especializados donde las células inmunes recogen y confrontan antígenos.

En la pulpa blanca se realiza la presentación de antígenos. Los linfocitos

llegan por la arteria esplénica y capilares arteriales y salen por las venas y

vasos linfáticos eferentes. En la pulpa blanca existen folículos linfoides.

El tejido linfoide asociado a mucosa (MALT) está formado por agrupa

ciones de tejido linfoide no encapsulado, situado en la lámina propia y áreas

submucosas de los tractos gastro-intestinal, respiratorio y génito-urinario.

Tiene particular interés (dada su extensión) el tejido asociado a la mucosa

gastro-intestinal (GALT).

En las microvellosidades de los enterocitos existen redes capilares y

vénulas además de un conducto linfático que recibe el nombre de lacteal.

Los linfocitos están dispersos (tejido difuso) en todo el tejido, salvo en las

placas de Peyer donde existen folículos linfoides no encapsulados que apa

recen agrupados.

En el organismo existen dos 2 sistemas circulatorios: la sangre y la linfa.

La sangre llega a todos los tejidos a través de arterias, arteriolas y capilares

arteriales. Parte del fluido sanguíneo de los tejidos drena y entra en los


conductos linfáticos eferentes. Así los canales linfáticos forman una red, y

cuando confluyen varios canales se constituyen los nódulos linfáticos a los

que llegan varios conductos aferentes que drenan por un único conducto

eferente (de salida). Finalmente, la linfa encuentra el camino hacia el lla

mado dueto torácico que es donde la linfa se vuelca en la sangre.

Una característica Única de los linfocitos es que pueden cruzar el orga

nismo a través de la sangre y la linfa. Este tráfico de sangre a linfa se

denomina recirculación liefocitaria. Los linfocitos abandonan los tejidos

infectados hacia los ganglios linfáticos regionales. Allí, son activados tras

encontrar células presentadoras de antígeno. Una vez activados, vía con

ductos linfáticos, se vuelcan en el dueto torácico a la circulación sanguí

nea. Y por último, a través de la circulación vuelven al tejido infectado

para ejercer su función

Además de estos órganos, se encuentran agrupamientos de tejido linfoide

en muchas partes del organismo, especialmente en el tracto digestivo y en

las entradas de aire en los pulmones. Estos tejidos incluyen las amí9dalas,

adenoides y apéndice.

Células del sistema inmune

Las células del sistema inmune se pueden distinguir por disponer en

sus membranas de unos marcadores (constituidos por receptores), que

juegan un papel muy importante en el reconocimiento y la adhesión de

las células. Se conocen gran cantidad de estos marcadores que han sido

denominados CD (Cluster Desi9nation). Estos marcadores se clasifican en

tres grupos según que la expresión de su función sea: durante toda la vida

de la célula, transitoria en una de las fases de diferenciación, o cuando las

células son activadas.

Todas las células del sistema inmune proceden de células madre pluripo

tenciales de la médula Ósea. Del hígado embrionario surge la médula Ósea

donde existen células madre que dan lugar a todas las células sanguíneas.

l 2s


Las células madre de la médula Ósea tienen una variedad de funciones en

el sistema inmune tales como la fagocitosis, la secreción de citoquinas y la

presentación de antígenos. Estas células madre se diferencian en dos linajes

fundamentales: mieloide y linfoide (figura 3):

Del progenitor mieloide o promielocito derivan los granulocitos que se sub

dividen en: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y monocitos que,

a su vez, dan lugar a células dendríticas y macrófagos.

Los fagocitos son células especializadas del sistema inmune cuya función

primaria es ingerir y destruir microorganismos. Los fagocitos realizan

distintas funciones críticas contra infecciones. Tienen la habilidad de salir

del fluido sanguíneo y moverse hacia los tejidos al sitio de la infección.

Cuando llegan al sitio de la infección, fagocitan al microorganismo

invasor. La ingestión de los microorganismos es mucho más fácil cuanto

están cubiertos de anticuerpos, complemento o ambos. Una vez que es

fagocitado el microorganismo, se inicia una serie de reacciones químicas

dentro de la célula (estallido respiratorio, respirato:ry burst), que resultan

en la destrucción del microorganismo.

Estas células, como otras en el sistema inmune, se desarrollan de

células madre en la médula Ósea. Cuando maduran, migran a todos los

tejidos pero especialmente a la sangre, bazo, hígado, nódulos linfáticos

y pulmones.

Hay diferentes tipos de fagocitos. Los leucocitos polimorfonucleares

(neutrófilos, granulocitos o PMN) se localizan en la sangre y pueden migrar

a sitios de infección en minutos. Son estos fagocitos los que se incrementan

en la sangre durante una infección y son responsables en gran parte de las

cuentas grandes en las biometrías hemáticas. Los fagocitos abandonan el

fluido sanguíneo y se acumulan en los tejidos durante las primeras horas de

la infección y son los responsables de la formación de pus.

Los neutriji.los, o leucocitos polimorfonucleares (PMN), pertenecen al

grupo de los granulocitos. Responden a señales de quimiotaxis y abandonan


los capilares mediante un proceso complejo que implica rodadura, adhe

sión y por extravasación emigran a través de las células endoteliales del

vaso sanguíneo, hasta llegar al sitio de la agresión. Son varios los media

dores implicados, tales como sustancias producidas por los patógenos y

por las células que participan en el proceso inflamatorio. Una de estas

sustancias, la IL-1 (interleuquina 1) es liberada por los macrófagos residentes en el tejido lesionado. Otra es la histamina, liberada por los basó

filos circulantes, los mastocitos y las plaquetas, que causa dilatación de los

capilares. Como consecuencia de la lesión tisular, el hígado produce una

sustancia denominada proteína C reactiva (CRP), nombre que se debe

por su capacidad de unirse al componente e-polisacárido de la pared de

las bacterias y hongos. Esto activa al sistema del complemento por la vía

clásica y como resultado se forma C3a que recubre al microorganismo

facilitando así la fagocitosis.

Los monocitos, son otro tipo de fagocitos en la sangre, donde capturan

los microorganismos. Circulan en la sangre periférica antes de emigrar

a los tejidos. Cuando los monocitos salen del fluido sanguíneo y entran

en los tejidos, cambian de forma y tamaño para convertirse en macrefa-9os. Dentro de ciertos órganos los monocitos o macrófagos (cuando son

residentes en los tejidos), toman diversos nombres: células de Kupffer en

hígado, células de la microglia en cerebro, células mesangiales en riñón

y osteoclastos en hueso. Como macrófagos poseen capacidad fagocítica y

presentadora de antígenos.

Las células dendríticas, son muy versátiles y existen diferentes subgrupos de células dendríticas con distintos precursores, tanto mieloides como lin

foides. Su capacidad fagocítica es intensa en su estado inmaduro, capacidad

que se va perdiendo a medida que maduran, que es cuando adquieren la

capacidad presentadora de antígenos. Por tanto, macrófagos y células den

dríticas son las células presentadoras de antígeno o APC.

Los eosiniji.los son otro tipo celular dentro de los granulocitos, cuya

misión es destruir parásitos, principalmente helmintos. Los atacan vía


receptores C3b que se han producido durante el curso de vías alterna

tivas de activación del complemento por los propios helmintos. Liberan

diversos compuestos procedentes de sus gránulos citoplasmáticos. Entre

estos compuestos se incluye la proteína principal básica (MBP), proteínas

catiónicas, peroxidasa, arilsufatasa B, fosfolipasa D, e histaminasa. El con

tenido de los gránulos es capaz de lesionar la membrana de los parásitos.

Los basijJ.los, son células no fagodticas, que al activarse, liberan numero

sos compuestos desde los gránulos basofílicos presentes en el citoplasma.

Juegan un papel preponderante en las respuestas alérgicas, particularmente

reacciones de hipersensibilidad tipo l.

Los mastocitos liberan sustancias químicas que provocan inflamación, lo

que permite que otras células inmunitarias ingresen al área problemática.

Del pro9enitor liefoide derivan algunas células dendríticas y los linfocitos.

Los linfocitos que adquieren la competencia inmune en la médula Ósea,

son los liefocitos B. Los que la consiguen en el timo (el primer órgano lin

foide) son los liefocitos T. El tejido linfoide incluye los nódulos linfáticos,

adenoides, amígdalas, y tejidos asociado a mucosa (bronquios, intestino,

naso-faríngeo y urogenital). Estos órganos linfoides reciben antígenos des

de los tejidos y superficies mucosas. Los antígenos que consiguen llegar a la

circulación sanguínea son interceptados en el bazo.

Los linfocitos responden a los antígenos con la producción de anti

cuerpos por las células B, o citoquinas (linfoquinas) por las células By

T. Las linfoquinas controlan la respuesta inmune adaptativa por acción

secundaria sobre las células participantes y en el caso de las células T cito

líticas en la destrucción de las células infectadas por virus. Los linfocitos

poseen receptores para antígenos polipeptídicos. La capacidad de una molé

cula o configuración molecular para inducir una respuesta inmune se deno

mina inmunogenicidad, y a la molécula como inmunógeno. Una molécula

capaz de reaccionar con el correspondiente anticuerpo o receptor de

los linfocitos T, se denomina antígeno (Ag). Algunos antígenos, aunque


capaces de reaccionar, son incapaces de inducir la respuesta inmune, es decir carecen de inmunogenicidad y se conocen como haptenos.

CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE

Célula madre de la médula ósea

Linaje linfoide

* u"? • D d 'ti' Célula T Natural

en n ca asesina Célula B

1

* Célula plasmática Th1 Th2

o Treg

Mastocito

Dendrítica -A' Macrófago

Figura 3. Células del sistema inmune. A partir de una célula madre en la médula ósea se desarrollan las células del linaje linfoide y del linaje mieloide. Las células fagocitarias principales son los macrófagos, neutrófilos (polimorfonucleares PMN) y las células dendríticas inmaduras. Las células presentadoras de antígenos (APC) son los macrófagos, las células dendríticas maduras y los linfocitos B.

Tipos de liefocitos. Las células del sistema inmune adaptativo son los

linfocitos que derivan de las células madre hematopoyéticas pluripotenciales de la médula Ósea. Los linfocitos T y B son las células encargadas

de la defensa específica del sistema inmune adaptativo, presentan recep

tores en su membrana que les permite reconocer una enorme variedad

de patógenos. Los linfocitos B se encuentran involucrados en la respuesta inmune humoral, mientras que los linfocitos T lo están en la respuesta

inmune mediada por células.

Los linfocitos B son células especializadas del sistema inmune que

tienen como función principal producir anticuerpos (inmunoglobulinas

o gammaglobulinas). Los linfocitos B se desarrollan a partir de células

l 29


madre de la médula Ósea y cuando maduran, se encuentran en la médula

Ósea, nódulos linfáticos, bazo, ciertas áreas del intestino, y en menos ex

tensión en el fluido sanguíneo. Cuando las células B se estimulan con un

antígeno, responden madurando en otros tipos de células llamadas células

plasmáticas. Las células plasmáticas producen anticuerpos. Los anticuerpos

encuentran su camino hacia el fluido sanguíneo, secreciones respirato

rias, secreciones intestinales etc.

Los linfocitosT (célulasT o timocitos) son otro tipo de células inmunes.

Las funciones especializadas de los linfocitos T son atacar directamente an

tígenos extraños como bacterias, virus, hongos, tejidos trasplantados, etc.,

y actuar como reguladores del sistema inmune. Los linfocitos T se desa

rrollan a partir de células madre en la médula Ósea. En la vida del feto, los

linfocitos T inmaduros migran al timo, un órgano especializado del sistema

inmune situado en el tórax. En el timo, los linfocitos T inmaduros se con

vierten en linfocitos T maduros. Los linfocitos T maduros dejan el timo y se

van a otros órganos del sistema inmune, como el bazo, nódulos linfáticos,

médula Ósea y la sangre.

Cada linfocito T reacciona con un antígeno específico, así como cada

anticuerpo reacciona con un antígeno específico. De hecho, los linfocitos T

tienen moléculas en la superficie que son como anticuerpos que reconocen

antígenos. La variedad de linfocitos T es tan grande que pueden reaccionar

frente a cualquier antígeno. Los linfocitos T también varían con respecto a

su función: linfocitosT citotóxicos (Te), linfocitosT colaboradores (Th), y

linfocitos T supresores/reguladores.

Los linfocitos T citotóxicos (Te) son los que destruyen al microor

ganismo invasor. Estos linfocitos T protegen al organismo de bacterias

específicas y virus que tienen la habilidad de sobrevivir y reproducirse en

las células del organismo. Los linfocitos T citotóxicos también responden

a tejidos extraños, como a un hígado trasplantado. Los linfocitos T cito

tóxicos migran al sitio de la infección o al tejido trasplantado, se fijan a

su blanco y lo destruyen.

301


Los linfocitos T colaboradores (Th), ayudan a los linfocitos B a pro

ducir anticuerpos y ayudan a los linfocitos Te en el ataque a sustancias

extrañas. Los linfocitos Th hacen más efectiva la función de los linfocitos

B, provocando una mejor y más rápida producción de anticuerpos. Los

linfocitos Th también hacen más efectiva la función de destrucción de los

linfocitos Te.

Por otra parte los linfocitos T supresores (T sup), suprimen la actividad a

los linfocitosTh. Sin esta supresión, el sistema inmunológico seguiría activo

después de superada la infección. Juntos, los linfocitos Th y T sup, actúan a

modo de termostato de todo el sistema de linfocitos activándolo y desacti

vándolo según las conveniencias.

Los linfocitos T se dividen en:

Colaboradores o auxiliares (Th): llevan la proteína CD4+. Al ser activa

dos segregan citoquinas que inducen la proliferación de los linfocitos

B y T. Una de las más importantes es la IL-2, que desencadena la

multiplicación de los linfocitos T. Los linfocitos Thl, colaboran con

los macrófagos y las células dendríticas (inmunidad celular); mien

tras que los linfocitosTh2, colaboran con los linfocitos B (inmunidad

humoral)

- Citotóxicos (Te o CTL): llevan la proteína CDS+ y son citolíticos. Para

lisar las células extrañas requieren la activación por IL-2 y otras cito

quinas producidas por los linfocitos Th.

- Supresores o re9uladores (Tsuplre9): son tolerogénicos, producen facto

res como el TGF-B que inhiben la proliferación de las células T y B y

actúan contrarrestando la activación producida por otros linfocitos.

- De memoria: están programados para reconocer el antígeno invasor

original y reaccionar con enorme rapidez para su destrucción.

Las células NK, naturales asesinas o linfocitos grandes granulares,

se incluyen entre los linfocitos No tienen marcadores característicos y


participan en la inmunidad innata, con capacidad de reconocer lo "propio"

y también tienen propiedades líticas.

Todas las células del sistema inmune provienen de una célula pluripo

tencial o célula basal que se multiplica continuamente en la médula Ósea,

gracias a influjos especiales, posiblemente de tipo hormonal, recibidos

en su ambiente, lo que genera diariamente miles de millones de células.

Los primeros factores en actuar sobre la célula basal que se multiplica

continuamente son, la hemopoyetina, conocida también como interleu

quina l(IL-1), y la IL-3.

En la segunda fase del proceso de diferenciación actúa la hormona

timopoyetina procedente del timo la cual en cooperación con IL-2 e IL-4

genera líneas de linfocitos timo-dependientes. En el desarrollo de las lí

neas celulares de tipo mieloide actúan varios factores entre ellos se en

cuentran el factor estimulador de colonias (CSF, colony stimulatin9jactor), el factor M de diferenciación (M-CSF), que forma colonias de monocitos

y finalmente el factor G (G-CSF), que da lugar a la formación de granu

locitos. En la diferenciación de eosinófilos, participa de forma especial la

IL-5, mientras que en la diferenciación de mastocitos y basofilos la señal

utilizada es la IL-4. Hasta el momento se sabe que la ausencia de otra

señal y la prevalencia de G-CSF conlleva la formación de neutrofilos a

partir del mieloblasto.

Los neutriji.los o PMN, junto a los monocitos-macrófagos y células den

dríticas, son las principales células del sistema inmune innato (Tabla 1).

Los neutrófilos se encuentran almacenados en la médula Ósea. Mediante

un estímulo (citoquinas circulantes), se reclutan y se liberan en la cir

culación. A partir de aquí se dirigen al tejido lesionado, donde sufren

una serie de procesos que conducen a la fagocitosis del patógeno y a su

destrucción. Estos procesos en orden cronológico son: reclutamiento,

adherencia a las células endoteliales (selectinas e integrinas), movilidad

hacia el foco infeccioso o quimiotaxis ( quimioquinas), reconocimiento y

unión, fagocitosis y destrucción.

32 I


Principales células Origen y Receptores Función del sistema localización de inmune innato

NeutrcijUos (PMN) Médula Ósea, Complemento, Rápidamente sangre, tejidos anticuerpos reclutados hacia el

foco inflamatorio. Fagocitosis, inflamación

Monocitosy Médula ósea, Complemento, Foco inflamatorio. macrcifa9os sangre, tejidos anticuerpos, Fagocitosis,

PAMP presentan Ag (APC)

Ce1ulas dendríticas Médula Ósea, Complemento, Fagocitosis tejidos y mucosas, anticuerpos, (inmaduras) ,

PAMP presentan Ag (APC) vasos sangwneos y ganglios linfáticos (maduras)

Tabla l. Células principales del sistema inmune innato. PMN, polimorfonucleares; APC, células presentadoras de antígenos; Ag, antígeno; PAMP patrones moleculares asociados a patógenos

Citoquinas

Las citoquinas son moléculas producidas por células del sistema inmune

encargadas de la comunicación intercelular, y en consecuencia afectan las

funciones de muchas células distintas. Se sintetizan en respuesta a un estí

mulo, por lo que tienen una vida media corta. Son polipéptidos solubles de

peso molecular bajo, entre 8 a 15 kDa, y ejercen su acción en dosis muy

pequeñas uniéndose a receptores específicos en la superficie de las célu

las diana. Las citoquinas pueden actuar en forma local (efecto autocrino

y paracrino) o en forma sistémica (efecto endocrino). Las citoquinas más

comunes son las interleuquinas (IL), los interferones (IFN), el factor de ne

crosis tumoral (TNF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y

macrófagos GM-CSF. Ciertas citoquinas pueden llegar a ser tóxicas cuando

se encuentran en concentraciones elevadas. Las quimioquinas, a su vez, son

proteínas pertenecientes a una familia de citoquinas. Se llaman así debido a


la capacidad que tienen para inducir la quimiotaxis en las inmediaciones de las células sensibles, son, por tanto, citoquinas quimiotácticas, que presentan características estructurales comunes, tales como su pequeño tamaño o la presencia de cuatro residuos de cisterna en regiones protegidas.

Las citoquinas dirigen la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa e intervienen en la inflamación y en la hematopoyesis. Para ello activan a neutrófüos, macrófagos, eosinófüos, células NK e inducen la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno y participan en la hematopoyesis. Intervienen también, en procesos tan importantes como la inflamación, la regulación de la expresión de los MHC 1y11 (Majar Histocompatibility Com

plex), las respuestas inmunosupresoras, la regulación del cambio de isotipo de inmunoglobulinas, la quimiotaxis y la función efectora. Desde un punto de vista funcional existen cinco familias de citoquinas: inflamatorias, hematopoyéticas, producidas por los linfocitos Thl, producidas por los linfocitos Th2 y quimioquinas. También se pueden agrupar por familias según su estructura tridimensional: tipo hematopoyetina, interferones, inmunoglobulinas, tipo TNF. Las citoquinas se caracterizan por su pleiotropía y su redundancia funcional. Suelen actuar uniéndose a receptores específicos, localmente o en células alejadas del sitio de producción. Algunas citoquinas importantes funcionalmente son las interleuquinas (IL), los interferones (INF) o los factores de necrosis tumoral (TNF). La deficiencia de los distintos tipos de citoquinas o de sus receptores produce distintas patologías. Su uso en tratamiento va en aumento. Actualmente existen terapias basadas en el uso de GM-CSF, INFa e INF~.

Las disfunciones del sistema inmune se pueden entender en una triple vertiente:

Hipersensibilidad: respuesta inmunitaria exagerada (alergia, asma, anafilaxia),

Inmunodeficiencia: respuesta inmunitaria ineficaz (por ejemplo el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida o SIDA) y

- Eefermedad autoinmune: reacción inadecuada frente a autoantígenos.


Sistema del complemento

El sistema del complemento es un mecanismo de defensa cuya misión principal es eliminar patógenos de la circulación. Existen tres vías de activación: clásica, alternativa y de las lectinas. La importancia de este sistema se manifiesta porque la ausencia o anomalías en algún componente pueden causar enfermedades graves e incluso letales (Figura 4).

Consiste en una serie de proteínas que funcionan "complementando" la misión de los anticuerpos en la destrucción de las bacterias. También ayuda en la eliminación de los complejos antígeno/ anticuerpo. Las proteínas del complemento son las responsables de la dilatación y derrame de los vasos sanguíneos, lo que causa hinchazón durante la respuesta inmune. Las proteínas del complemento circulan en la sangre en forma inactiva. La denominada "cascada del complemento" comienza cuando la primera molécula, C 1, se encuentra a un anticuerpo unido a un antígeno en un complejo antígeno/ anticuerpo. Cada una de las proteínas del complemento realiza una función especial y actúa sobre la molécula siguiente en la línea. El producto fmal es un cilindro que taladra la membrana celular permitiendo a los fluidos y moléculas fluir dentro y fuera destruyendo así la célula objetivo.

El sistema del complemento forma parte de esta inmunidad innata y es uno de los sistemas de defensa más antiguos, habiéndose detectado su presencia en vertebrados como la lamprea y en algunos invertebrados. En mamíferos este sistema funciona como uno de los principales mecanismos de defensa y su principal misión es la eliminación de patógenos. Es también un arma de doble filo, pues su ausencia puede ocasionar una susceptibilidad importante a infecciones, pero su activación en exceso también puede resultar lesiva. Pertenece a los sistemas de activación de los que disponen los vertebrados en la circulación sanguínea. Cada uno de ellos consta de una serie de proteínas coordinadas en sus funciones como los miembros de un equipo de una carrera de relevos. Estos sistemas se activan gradualmente, en cascada, y sus diversos integrantes interaccionan entre sí. En condiciones normales, las proteínas están en forma inactiva, pero una señal específica, hace que se active la


primera de ellas, quien a su vez activa a la segunda, y así sucesivamente. Los últimos miembros del equipo son los que realizan las funciones efectoras, como formar un coágulo, deshacerlo cuando ya no es necesario, ampliar la luz de los vasos e incrementar la permeabilidad capilar, y en el caso del complemento que nos ocupa, eliminar patógenos y células infectadas.

Se han descrito tres vías de activación del sistema del complemento: la vía clásica, la alternativa, y la de las lectinas (Figura 4), que se diferencian tanto en el mecanismo desencadenante de la activación como en sus componentes iniciales. En general, los integrantes de este sistema se nombran con una C seguida de un número que indica el orden de participación en la cascada (del 1 al 9). Las tres vías tienen un acontecimiento común que consiste en la formación de la C3 convertasa, enzima capaz de convertir C3 en C3b y C3a.

La vía clásica se activa fundamentalmente por complejos antígeno-anticuerpo. Es un proceso espontáneo, que ocurre continuamente en la circulación y está controlado por el principal regulador de esta vía, el inhibidor de e 1, una proteína altamente glicosilada que actúa como un inhibidor de distintas proteasas que pertenecen a los diferentes sistemas de activación. La vía de las lectinas se activa por la presencia de ciertos azúcares (mananos) que aparecen en la superficie de las bacterias. La vía alternativa no necesita anticuerpos para activarse, por lo que es un mecanismo innato de defensa muy importante en los estadios iniciales de una infección.

Cuando la activación llega hasta el final tiene lugar la lisis celular (destrucción de la célula), proceso en el que intervienen los componentes de CS hasta C9. Esta fase final de la cascada tiene como resultado la formación

de grandes poros en la membrana, alterándose el equilibrio osmótico y destruyendo el agente patógeno o la célula afectada.

Toda la activación del sistema del complemento está regulada de forma muy precisa. Además del inhibidor de Cl intervienen también otros reguladores, como diversos factores (H, 1, MCP). La importancia de esta regulación se ha puesto de manifiesto porque mutaciones en los genes de estas


proteínas causan graves enfermedades como angioedema hereditario, lupus

eritematoso o glomerulonefritis. La vía alternativa ha adquirido un remar

cado protagonismo en los diez últimos años, por el hecho de que enferme

dades como el síndrome hemolítico urémico, o algunas glomerulonefritis,

están asociadas a alteraciones en componentes de esta vía. Finalmente, la

ausencia total de alguno de los componentes C5 a C9 puede causar menin

gitis fulminantes que pueden llegar a ser mortales.

lvra clásical lv1a de unión a lectinasl 1 Vla alternativa 1

~ ......... lnhibidor de C1 .. ..... ~ C1q, C1r, C1s

C4,C2

lnhibidor de C1

C3 convertasa

............ Factor H, Factor/, MCP

¡ ...... Complejo de ataque a la membrana (C5 a C9)

Destrucción de ciertos patógenos y células

Figura 4. Vías de activación del sistema del complemento (López-Trascasa 2010)

El sistema del complemento tiene unas 30 proteínas que funcionan de

manera ordenada e integrada para ayudar en la defensa contra infecciones y

producen inflamación. Algunas de las proteínas del complemento las pro

duce el hígado, y otras las producen ciertos fagocitos, los macrófagos.

Para realizar sus funciones de protección, los componentes del comple

mento deben convertirse de formas inactivas a formas activas. En algunos

casos, los microorganismos primero tienen que combinarse con anticuer

pos para poder activar el complemento. En otros casos los microorganis

mos pueden activar el complemento sin la ayuda de los anticuerpos.


Ya activado, el complemento puede realizar funciones de defensa

contra infecciones. Como mencionamos anteriormente, una de las pro

teÍnas del complemento cubre a los microorganismos para que puedan ser

ingeridos con mayor facilidad por los fagocitos. Otros componentes del

complemento envían señales químicas para atraer fagocitos a los lugares de

infección. Cuando todo el sistema se encuentra en la superficie de algunos

micro-organismos, puede romper la membrana de la célula, y destruirla.

Anticuerpos e inmuno9lobulinas (Figuras 5 y 6)

Los anticuerpos son proteÍnas altamente especializadas. Para cada antí

geno existen anticuerpos moleculares con diseños específicos. La variedad

de anticuerpos moleculares es tan extensa que las células B tienen la habili

dad de producirlos virtualmente frente a todos los microorganismos que se

encuentran en el medio ambiente.

1

2

HOOC COOH

4 Figura 5. Unidad básica de la inmunoglobulina.1. Región Fab (región de unión al antígeno). 2. Región Fe (región fragmento cristalizable). 3. Cadena pesada con un dominio variable (VH) seguido por un dominio constante (CHl), una región bisagra, y dos más constantes, los dominios (CH2 y CH3). 4. Cadena ligera con un dominio variable (VL) y uno constante (CL) S. Lugar de unión al antígeno (paratopo) 6. Regiones bisagra. (wikipedia.org/wiki/anticuerpo).

38 I


Cuando los anticuerpos reconocen a los microorganismos extraños, se unen físicamente e inician una compleja cadena de reacciones involucrando a otros componentes del sistema inmune que destruyen al microorganismo.

Las proteínas integrantes de los anticuerpos se denominan inmunoglobulinas o gammaglobulinas. Así como los anticuerpos pueden cambiar de molécula a molécula con respecto al microorganismo al que se unen, también pueden variar con respecto a sus funciones especializadas en el organismo. Este tipo de variación en función especializada se determina por la estructura química del antígeno, que a su vez determina el tipo de anticuerpo.

Hay 5 grandes clases de anticuerpos o gammaglobulinas: lnmunoglobulinas G (IgG), lnmunoglobulinas A (IgA), lnmunoglobulinas M (IgM), lnmunoglobulinas E (IgE) e lnmunoglobulinas D (IgD).

Por ejemplo, los anticuerpos en la fracción IgG se forman en grandes cantidades y pueden viajar desde fluido sanguíneo a los tejidos. Estas inmunoglobulinas son las únicas que cruzan la placenta y pasa la inmunidad de la madre al recién nacido. Los anticuerpos en la fracción IgA se producen cerca de las membranas mucosas y llegan hasta secreciones como las lágrimas, bilis, saliva, mucosa, donde protegen contra infecciones en el tracto respiratorio y los intestinos.

Antígenos .. . . . .. ..

Anticuerpo Figura 6. Anticuerpo y antígenos. (wikipedia.org/wiki/anticuerpo).

l 39


Los anticuerpos de la clase IgM son los primeros anticuerpos que se

forman en respuesta a las infecciones y por lo tanto son importantes para

proteger durante los primeros días de una infección. Los anticuerpos en la

clase IgE se encargan de reacciones alérgicas. La función especializada de las

IgD todavía no se conoce por completo.

Los anticuerpos protegen contra las infecciones de distintas maneras.

Algunos microorganismos tienen que unirse a células del organismo para

causar una infección, pero los anticuerpos en la superficie celular pueden

interferir con la capacidad del microorganismo de adherirse a la célula. Ade

más, los anticuerpos que se insertan en la superficie del microorganismo

pueden activar un grupo de proteínas, las del sistema del complemento,

que destruyen directamente a bacterias y virus.

Las bacterias recubiertas de anticuerpos son mucho más fáciles de fago

citar y destruir por los fagocitos. La acción de los anticuerpos previene que

los microorganismos invadan tejidos del organismo donde pueden causar

infecciones serias

En los últimos años y gracias a la disponibilidad de los anticuerpos mono

clonales (AcMo) se han podido identificar múltiples moléculas presentes

en la membrana plasmática de los linfocitos. Muchas de las moléculas

identificadas con estos AcMo han sido caracterizadas y se denominan

genéricamente antí9enos de diferenciación. El interés de estos antígenos

radica en que su identificación permite profundizar en los mecanismos

precisos por los que las células del sistema inmune se relacionan entre

sí y con el entorno, llevando a término final la respuesta inmune. Así

mismo su conocimiento detallado abre el horizonte de la intervención

terapéutica sobre mecanismos muy concretos del sistema inmune que en

un futuro, no lejano, permitirá modular al alza o la baja, la actividad del

propio sistema.

401


ABREVIATURAS

AcMo, anticuerpo monoclonal.

Ag, antígeno.

APC, célula presentadora de antígenos.

CRP, proteína C reactiva.

CSF, factor estimulador de colonias.

CTL, linfocito T citotóxico o T c.

Fab, región de unión al antígeno.

Fe, fragmento cristalizable.

G-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos.

GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos.

GALT, tejido linfático asociado a mucosa gastroduodenal.

HLA, antígeno leucocitario humano.

IFN, interferón.

Ig, inmunoglobulinas.

IL, interleuquina.

MALI, tejido linfático asociado a mucosas.

MHC, complejo principal de histocompatibilidad.

PAMP, modelo molecular asociado a patógenos.

PMM, polimorfonucleares (neutrófilos).

PRR, patrones receptores de reconocimiento.

Te, linfocitoT citotóxico.

Th, linfocito T colaborador.

TCR, receptor de linfocitos T.

TNF, factor de necrosis tumoral.

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wikipedia.org/ wiki/ anticuerpo.

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