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Numerosos estudios clínicos sobre agentesinmunosupresores se han publicado en diversasrevistas científicas. Estas experiencias y los re-sultados sobre su uso nos permiten trabajar conuna base razonable de conocimientos, tanto de losefectos beneficiosos como la de los adversos. Sinembargo, siempre hay que tener presente que lamedicina en su realidad práctica tendrá un mar-gen de incertidumbre que nunca podrá ser cubier-to.

El caso clínico que presento a continuaciónes un ejemplo de lo difícil que es la terapéutica enalgunos pacientes.

Se trata de una joven de 18 años que cursaun síndrome de sobreposición Lupus Eritemato-so Sistémico (LES) y Esclerosis Sistémica Progre-siva (ESP) de dos años de evolución. Cuadro clí-nico:LES: Compromiso de piel: alopecia, livedoreticularis, eritema malar y lesiones con aspectopsoriasiforme, fotosensibilidad. Ulceras orales;miopatía lúpica con alza de hasta 1.830 U/l (VN:10-80) de creatín fosfoquinasa, que revirtió con eluso de corticoides.Alteraciones hematológicas: leucopenia de 2.500blancos y VHS > 95; Hipocomplementemia C3:70,4 mg/dl ( 75-140) y C4: 6,3 mg/dl (10-34); DNA(+) 152,1 IU/ml (ELISA); Sm (-); Ro (-), La (+) 27,4UL/ml ANA (+) 1/1.280 patrón homogéneo. Para-lelamente, presencia de anticoagulante lúpico y au-sencia repetida de anticardiolipinas. Sin anteceden-tes de trombosis o abortos.ESP: Frenillo corto; Raynaud severo de manos ypiel, livedo de piel con calcificaciones ulceradasen la piel. Presencia de SCL 70 (+) en varias opor-tunidades en nivel alto 261,5 U.E (ELISA) (< 25),con anticentrómero (-). Compromiso pulmonar res-trictivo. Biopsia de piel: Alteraciones cutáneas deesclerodermia. Calcinosis. TAC de tórax normal.

Durante la evolución clínica predominaron lossíntomas de LES por sobre los de la ESP, en parti-cular, las manifestaciones cutáneas. El fenómenode Raynaud fue persistente.

Se inicia tratamiento con prednisona 0,5mg/kg/día y plaquinol 200 mg/d. Más tarde se agre-ga Inmurán 100 mg, por falta de respuesta clínicay de laboratorio. Esta terapéutica sólo tuvo una res-puesta parcial, por cuanto hizo episodios de activi-dad severa de vasculitis cutánea, alopecia ypoliartritis, las cuales lograron atenuarse con el in-cremento de los corticosteroides a 1 mg/kg/d. Talcomo podía esperarse, la paciente tuvo infeccio-nes respiratorias a repetición; infecciones urinariasy ginecológicas.

Por estas circunstancias se pensó que erapertinente iniciar pulsos de ciclofosfamida, con elfin de disminuir los corticoides y, a su vez, lograr lamejoría de las manifestaciones clínicas rebeldes.

Después de efectuado el tercer pulso deciclofosfamida, la paciente hizo saber que tenía unretraso del ciclo menstrual. La enferma siemprehabía expresado que no tenía actividad sexual. Esteocultamiento era el resultado de vivir en un lugar yen una familia muy tradicional que no aceptaría re-laciones sexuales prematrimoniales. Clínicamentese comprobó un embarazo de ocho semanas.

Es sabida la posible acción teratogénica dela ciclofosfamida, sobre todo en etapas precocesdel embarazo. Ante esta situación se planteaba undilema ético y terapéutico. En consecuencia seinformó detalladamente a la paciente y a los fami-liares del curso probable de la enfermedad, delefecto posible de la droga y de los resultados queun aborto podría producir en la evolución del LES.Todo esto tras una reunión clínica del Depto. deReumatología del Hospital San Juan de Dios conun representante del comité de ética del Hospital,en la que se llegó a acuerdo en el qué y cómo in-

Caso ClínicoCecilia Trejo R.Depto. de Reumatología,Hospital San Juan de Dios

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formar a la paciente y sus familiares. De la conver-sación del médico tratante con los interesados sedecide no provocar el aborto y continuar el trata-miento con corticosteroides.

El embarazo evolucionó sin problemas has-ta el tercer trimestre, en que se aprecia un retardodel crecimiento intrauterino, agregándose un oligo-amnios que llegó a ser severo. El niño nace a las36 semanas por vía vaginal, eutócico. Pesó 2.100g. El control posterior del niño no demostró lupusneonatal. La madre evolucionó en forma estable.Dos meses después del nacimiento, la familia notaque el bebé no se mueve frente a estímulosauditivos. Se decide realizar potenciales evocados,demostrándose signos de hipoacusia severa a iz-quierda y moderada a derecha de origen predomi-nantemente central. Según neurólogo infantil, esprecoz aún para hablar de secuela neurológica.

ComentarioLa experiencia clínica de la ciclofosfamida,

en especial en el LES, se extiende por décadas.No cabe duda de su utilidad terapéutica, frente a lanefritis lúpica y sus consecuencias (su disminuciónen riesgo de enfermedad terminal, preservación defunción renal, inducción en la remisión y necesi-dad de diálisis o trasplante renal), tanto en adultoscomo en niños. Se conoce también su ayuda enmielopatía transversa, psicosis lúpica,trombocitopenia refractaria a corticoides o a laesplenectomía; también, en vasculitis intestinal,mononeuritis múltiple, neuropatía óptica y hemo-rragia alveolar.

La ciclofosfamida es un agente alquilante.Inhibe ampliamente una variedad de procesos ce-lulares y son citotóxicos por virtud de alquilaciónde varios constituyentes celulares. El efecto de laciclofosfamida en los linfocitos parece deberse prin-cipalmente al entrecruzamiento de las hebras deDNA. Esta puede dar como resultado linfólisis ydisminución de la respuesta proliferativa in vitro.En células que no están dañadas extensamentepuede haber repolarización y el linfocito vuelvea recuperar su capacidad proliferativa. Debido ala lenta recuperación de las células B, el efecto esmás pronunciado que en aquellas células T. Suacción es claramente dependiente de la dosis dela droga, duración de la terapia y la relación tem-poral de la administración de la droga con res-pecto al sistema inmune.

El riesgo de infertilidad y amenorrea en mu-jeres aumenta con el avance de la edad en el mo-mento del inicio del tratamiento, altas dosis acu-muladas y la mayor duración de la terapia. En pa-cientes con cáncer mamario, el promedio de do-sis acumulada que se requiere para inducir ame-norrea es de 5,2 g en mujeres entre 40 y 49 años y9,3 g entre 30 y 39 años.

En animales se ha demostrado que laciclofosfamida produce defectos teratogénicos alnacimiento. Un estudio en primates durante la ex-posición de la droga a temprana edad de gesta-ción, demostró alteraciones como labio leporino yfisura palatina. La exposición en etapas tardías dela gestación induce dismorfismos craneofaciales.

En humanos se ha visto que el 40% de lospacientes que recibieron drogas contra el cáncerdurante el embarazo, incluyendo la ciclofosfamida,tuvieron niños de bajo peso al nacer. Pero tambiénse han descrito con el uso de ciclofosfamida du-rante el embarazo, recién nacidos normales y conmalformaciones.

Los defectos congénitos observados en infan-tes expuestos en madres con cáncer o LES inclu-yen: Anormalidades faciales (nariz en puente, de-fectos palatinos, blefarofimosis bilateral conmicroftalmos, anormalidad en la inserción y formade las orejas y microencefalias borderline). Anor-malidades de piel y musculoesqueléticas (cuatrodedos en los pies, hipoplasia en la falange mediadel 5° dedo, ausencia de pulgares en los pies bila-terales, distrofia de uñas). A nivel visceral (anoimperforado, fístula rectovaginal y formación de unaarteria coronaria). Además, retardo en el crecimien-to y posible estabilización del desarrollo a los 10meses de edad.

La exposición fetal en el 2° y 3er trimestre noes tan devastadora como en el 1er trimestre, perose ha observado pancitopenia en recién nacidosexpuestos durante la fase final de la gestación.

El riesgo de malformación congénita frente aluso de ciclofosfamida durante la gestación se haestimado entre el 16% al 22%. El efecto a largoplazo en el útero expuesto a la droga es descono-cido. Se conoce el caso de gemelos, en que unohizo a los 11 años cáncer de tiroides papilar y a los14 años un neuroblastoma; en cambio, su herma-no tuvo un desarrollo normal.

Otro tema importante es la lactancia. Laciclofosfamida se concentra en la leche materna.Se han pesquisado dos lactantes con leucopeniadespués de recibir leche materna de madre en tra-

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tamiento con esta droga. Por lo tanto, estaríacontraindicada en la lactancia.

Creo adecuado mencionar el caso de loscorticoides en el embarazo. Se sabe que ayudanen el mecanismo de antiinflamación y de la casca-da inmunológica; pero no afectaría la fertilidad. Sesabe que su toxicidad produce cataratas, infeccio-nes, necrosis ósea avascular, osteopenia, intole-rancia a la glucosa, hipertensión arterial, rupturaprematura de membranas y preeclampsia. En es-tudio de animales, en roedores y conejos a altasdosis produciría fisura palatina.

La prednisona es metabolizada por la enzi-ma placenta 11 hidroxilasa antes de llegar a la cir-culación fetal. El feto se expone solamente al 10%de la dosis materna para la prednisona ymetilprednisolona. La betametasona ydexametasona atraviesan la placenta. En general,en los humanos no se han presentado malforma-ciones con los corticosteroides, salvo retardo delcrecimiento intrauterino.

Los corticoides se concentran en la leche ma-terna en pequeñas cantidades.

La Academia Americana de Pediatría consi-dera compatible con la lactancia a la prednisona ymetilprednisolona, pero no existe clara informa-ción para la betametasona y dexametasona.

En relación a nuestro caso, sólo el tiempo nosdirá si ese bebé realmente presentará una sorderacentral persistente o quizás otro problema en sudesarrollo.

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