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ANA MARCO RICO Hospital General Universitario de Alicante

Casos Clinicos reales

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Casos Clínicos reales

ANA MARCO RICO Hospital General Universitario de Alicante

ANA MARCO RICO


Casos Clínicos reales

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CASO CLINICO NÚMERO 1


Historia Clínica (1)

 Paciente varón de 3 años  No AMC  Origen ucraniano  No enfermedades de interés  Hematomas en partes blandas  No historia familiar de hemorragia y/o trombosis  No medicación habitual



  Ingreso en UCI pediátrica el 12 Septiembre de 2016 por politraumatismo (atropello)  EF a su llegada a Urgencias w GCS 15 puntos w Estable hemodinámicamente w No focalidad NRL w Lenguaje conservado  Equimosis en hemitórax derecho y en flanco derecho



TAC craneal: se delimita al menos 1 foco puntiforme hemorrágico en pedúnculo cerebeloso derecho superior con aspecto de lesión axonal RMN cerebral: lesión axonal difusa con afectación de hemimesencéfalo y hemiprotuberancia derechas. Hematoma cerebeloso derecho de 2,2 cms. TAC torácico: sin hallazgos relevantes Eco abdominal: normal Rx pelvis, fémur y rodilla: fractura completa en diáfisis femoral proximal derecha   ⇒Actitud conservadora, colocación de yeso pelvipédico



 Bioquímica: GOT:149 U/L, GPT:63 U/L, CK:290 U/L, función renal normal, iones normales  Hemograma:15370L (48%N, 45%L), hb:11,8 gr/dl, VCM:78 fl, 510000 plaquetas  Coagulación básica: APTT R: 2,49, IQ:99%, TT:19 seg, fibrinógeno: 400 mg/dl  GSA: pH:7,38/pCO2:36/pO2:61/HCO3:21,3


Estudio APTT alargado

 Analitica (13/09/2016)  APTT R: 3,06, APTT mezcla: 36,7 seg, valor normal: 32,5 seg, diferencia:4,20 seg (corrige)  Resto estudio coagulación básica normal  Factores vía intrínseca: w FVIII:0,2% w FIX:58,5% w FXI:69,2% w FXII:62,8%


Estudio APTT alargado

 FVIII cromogénico <1%  Estudio genético: pendiente  ⇒HEMOFILIA A GRAVE   Inicio de rFVIII 50 UI/Kg cada 8 horas (750 UI/8h)  Alta hospitalaria el 10 de Octubre de 2016  Profilaxis secundaria: 20 UI/Kg 2 veces por semana (300 UI lunes y jueves)


El paciente se va a Ucrania desde mitad de Noviembre de 2016 a Enero de 2017 Mantiene profilaxis secundaria 300 UI lunes y jueves. Historia familiar (se desconocía previo a ingreso)

Hermano con HA grave, en profilaxis secundaria Madre portadora, FVIII: 56%


14 de Febrero de 2017: Caída con traumatismo en rodilla derecha

Ecografía rodilla:

-Moderada cantidad de líquido de alta ecogenicidad en bursa supra e infrapatelar y en receso lateral interno, de probable contenido hemático.

-Gran colección heterogénea en el espesor las fibras de la musculatura gastrocnemia interna, diámetro de 6 cm, compatible con hematoma intramuscular.

Administración de rFVIII 500 UI diarias (35 UI/Kg)

⇓

⇓


No mejoría clínica ni ecográfica

Aumento de rFVII a 750 UI diarias (50 UI/kg)

Sin cambios clínicos ni ecográficos

⇓

⇓


Estudio Coagulación

 Post-administración de rFVIII (7/3/2017)  APTT R:3,47, APTT mezcla:43,4 seg, valor normal: 32,2 seg, diferencia:11,20 seg (no corrige)   IQ y TT dentro de la normalidad  FVIII coagulante:0,1%  FVIII cromogénico: 0,8%   INHIBIDOR  En ese momento: 60 días exposición a FVIII


Factores de riesgo de desarrollo de inhibidores en PUPs.

Factores dependientes del paciente

Genéticos

Mutación gen F8

Historia familiar de inhibidores

Etnia

Polimorfismos

-Moléculas HLA-II

-Genes reguladores respuesta inmune

No genéticos

Edad

Infecciones

Vacunas

Traumas/cirugías

Factores dependientes de tratamiento

Intensidad y modo de tratamiento de FVIII

Profilaxis

Fuente FVIII (plasmático vs recombinante)

Cambio entre productos

Infusión continua

Carcao et al. Haemophilia 2016; 22:22-31.


Metodología TEST DE KASPER Determinar el APTT de las siguientes mezclas tras su incubación: A 400 µL de PP + 100 µL de PN + 500 µL de APTT-SP B 200 µL de PP + 200 µL de APTT-SP C 200 µL de PN + 200 µL de APTT-SP Incubar 2h-37ºC D 400 µL de PP (tubo B) + 200 µL de PN (tubo C) E 400 µL de plasma carente en FVIII + 100 µL de PN.

Test de Kasper: detecta inhibidores que afectan a la vía intrínseca de la coagulación


Resultados en seg

A PP + PN ( tras la incubación) 99,7

B PP (tras la incubación) 181 D PP + PN (B+C) 73,8

E Tubo de control sin inhibidores 48,2

Resultados en seg

A PP + PN ( tras la incubación) 120

B PP (tras la incubación) 116

D PP + PN (B+C) 104,5

E Tubo de control sin inhibidores 48,2

Ratio = 73,8/ 99,7 = 0,74 Ratio: 104,5/120: 0,87

A > D revela la existencia de un inhibidor de acción lenta

Ausencia de inhibidor?

Analizar los APTT por separado

Inhibidor de acción rápida

EJEMPLOS

⇓

⇓


Nuestro paciente TEST KASPER

Resultados en seg

PP + PN (tras la incubación)

140 PP (tras la incubación)

130

PP + PN (B+C)

115

Ratio:115/140:0,82

Test de Kasper POSITIVO

Inhibidor de acción rápida

⇓


TEST DE KEELING

⇒Detección de inhibidores cuya acción se dirige específicamente frente al factor VIII.

⇒Cuando la actividad residual de la muestra del paciente se reduce significativamente sobre la del plasma carente, se interpreta como indicativo de la presencia de un inhibidor específico frente al FVIII.

METODOLOGÍA -Diluir plasma calibrador en 500 µL de diluyente de factores -Mezclar 250 µL de plasma del paciente con 250 µL de factor concentrado (obteniéndose una concentración final en la dilución de 1UI/mL = 100%) -Como control se utilizarán 250µL de plasma carente de FVIII con 250 µL de factor concentrado (obteniéndose una concentración final en la dilución de 1UI/mL = 100%) -Las mezclas se incubarán 1h-37ºC


TEST DE KEELING

Nº de paciente Medida FVIII en el plasma del paciente (%) Medida de FVIII en el control (%)

1 95.5 80.0 2 0.4 94 3 1.2 89.5

⇒El paciente 1 que está bajo tratamiento no ha desarrollado inhibidores hasta el momento, sin embargo, el paciente 2 y 3 presentan inhibidores debido a que presentan una medida de FVIII por debajo al control.

NUESTRO PACIENTE: TEST DE KEELING POSITIVO


A tener en cuenta TEST BETHESDA

 Mezcla PP+PN: 400µL de PP+ 400µL de pool de PN (1:1)  Mezcla control: 400µL de pool de PN + 400µL de tampón owren (1:1)  De la dilución mix problema realizar diluciones seriadas utilizando como diluyente la mezcla control y se pasarán 400µL del tubo anterior. Realizar las siguientes diluciones: 1/2, 1/4, 1/8, 1/16, 1/32, 1/64. Ídem mezcla control   Incubar los tubos 2h a 37º


% ACTIVIDAD RESIDUAL: (muestra problema/muestra control) x 100

Interpretación resultados TEST BETHESDA

Si el % de actividad residual es menor a 25%, las muestras deben diluirse más y repetirse de nuevo el ensayo.

Si el PP a titular posee actividad de FVIII, se sobreestimará el FVIII residual. En este caso, el valor del plasma control (100% de FVIII residual) se calcula en forma teórica como la suma de FVIII normal incubado a 37ºC 2h + FVIII del paciente incubado a 37ºC 2h dividido a la mitad. Otra opción es calentar el PP a 58ºC durante 90 min máximo para inactivar el FVIII presente (método Nijmegen)


Gráfica de referencia para el test Bethesda

La gráfica se utiliza entre el 25-75% (línea sólida)

El resultados se multiplica por el grado de dilución


Valor resultante en UI/dL

Cálculo muestra paciente

Dilucion Muestra Normaliza

ción NBU NBU

corregidos Media SD CV

1 0,3 0,66163 7,2404904

57 7,24049046 31,760 4,54 0,14

2 1,1 2,42596 5,3658345

42 10,73166908

4 3,1 6,83680 3,8709208

92 15,48368357

8 7,8 17,20227 2,5395823

25 20,31665860

16 14,2 31,31695 1,6751512

89 26,80242063

32 22,3 49,18084 1,0239336

19 32,76587581

64 30,8 67,92691 0,5580005

51 35,71203528

Nuestro paciente TEST BETHESDA


0

5

10

15

20

25

30

35

0 20 40 60 80

Diluciones

% d

e ac

tvid

ad re

sidu

al

Muestra



0,00000

10,00000

20,00000

30,00000

40,00000

50,00000

60,00000

70,00000

80,00000

0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0

NBU

% d

e ac

tivid

ad re

sidu

al



MÉTODO DE NIJMEGEN

Se usa plasma deficitario en FVIII como control.

Calentamiento previo (58ºC 30 minutos) de la muestra problema y control que permite la precipitación del FVIII residual y aislar el anticuerpo libre

⇒Se mide de una forma más específica la concentración de FVIII que son capaces de inhibir a través del plasma normal.

Si el % de actividad residual es menor a 25%, las muestras deben diluirse más y repetirse de nuevo el ensayo.

Variante de test Bethesda

No disponible en todos los laboratorios


Nuestro paciente MÉTODO NIJMEGEN (5 de Abril de 2017)

Valor resultante en UI/dL Cálculo muestra paciente

Diluciones Muestra Normaliz

ación NBU NBU

corregidos Media SD CV 1 0,5 1,29702 6,269283648 6,26928365 19,518 0,10 0,01

2 2,2 5,70687 4,131567115 8,26313423

4 5,1 13,22957 2,918452513 11,67381005

8 9,3 24,12451 2,051632671 16,41306136

16 16,5 42,80156 1,224386838 19,59018940

32 25,3 65,62905 0,607654024 19,44492877

64 29,9 77,56161 0,366621907 23,46380206


0

5

10

15

20

25

30

35

0 20 40 60 80

Diluciones

% d

e ac

tvid

ad re

sidu

al

Muestra

Nuestro paciente MÉTODO NIJMEGEN


0,00000

10,00000

20,00000

30,00000

40,00000

50,00000

60,00000

70,00000

80,00000

90,00000

0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0

NBU

% d

e ac

tivid

ad re

sidu

al

Nuestro paciente MÉTODO NIJMEGEN


PARALELISMO DE FACTORES

A veces se puede encontrar más de un factor disminuido, lo cual pone en duda la especificidad del inhibidor.

Plasma deficiente en Factores (VIII, FIX, FXI, FXII)

Diluciones seriadas


Ejemplos PARALELISMO DE FACTORES

Si inhibidor de FVIII, su nivel permanecerá bajo en todas las diluciones. El resto de factores aumentan a medida que se incrementan las diluciones del PP

⇒

La presencia de un ACL también puede afectar los niveles de factores vía intrínseca, pero aumentan a medida que se diluye el ACL

⇒


APTT Básico (seg) 54,6

APTT Mezcla (seg) 43,4

Diferencia APTT 11,20

Kasper (Ratio) 0,82

Keeling Positivo

Bethesda (UI) 31,76

Nijmegen (5.04.2017) 19,51 FVIII Coag (%) 30 minutos tras administración de FVIII

0,1

FVIII Crom (%) 30 minutos tras administración de FVIII

0,8

INHIBIDOR DE CINÉTICA TIPO 1

Nuestro paciente


Seguimiento paciente

 Actualmente en ITI  Dosis: rFVIII 80 UI/Kg 3 veces a la semana + agente bypass (75 UI/Kg 2 veces a la semana)  Buena evolución clínica  Seguimiento niveles inhibidor  5 Abril 2017 (1 semana de ITI):

 Bethesda:18,52 ± 0,39  Nijmegen: 19,51±0,10


CASO CLÍNICO NÚMERO 2



 Mujer de 82 años  HTA, DM en tratamiento médico  Había tomado acenocumarol por TVP EEII izquierda hasta los 6 meses antes de ingreso actual  No antecedentes personales ni familiares de trombosis ni hemorrágicos   Independiente para las actividades de la vida diaria



 Acude el 3 de Marzo de 2017 a H. Denia por hematomas en tronco y extremidades de 5-7 días de evolución.  MEG, inmovilizada, se pautó HBPM profiláctica  Fiebre, foco respiratorio  Analítica: hb:6.7 gr/dl, VCM:76 fl, 50000 plaquetas, 17560L (50%N, 35%L,10%M), FG:10 ml/min, PCR: 14



  Inició Meropenem ajustado a la función renal, extracción HC  Transfusión de 2 CH  TAC tórax: neumonía LID  Envían muestra a Coagulación HGUA ante sospecha de hemofilia A adquirida  -APTT alargado  -Hematomas en tronco y extremidades


Estudio básico de hemostasia

APTT >240 segundos

APTT R >8

IQ:13%

INR:6,1

TT:17,40 segundos (NORMAL)

TT R:1,02 (NORMAL)

Fibrinógeno:501 mg/dl

Dímero D: 3 µg/ml

Se descarta muestra contaminada por heparina

Tiempos alargados ambas vías con fibrinógeno normal


APTT mezcla:63,2 segundos, Valor Normal:32 segundos

Diferencia:31 segundos (no corrige)

DVV:1,13

FVIII:282%

AT III:62%

PC cromogénica:54%

Test de Kasper POSITIVO

Datos de hemostasia NO sugieren

-Anticoagulante lúpico

-Hemofilia A adquirida

-Hepatopatía

-La paciente no toma anticoagulantes

⇓

⇒ INHIBIDOR ACCIÓN LENTA


Resultados en seg

A PP + PN (tras la incubación) 99,7

B PP (tras la incubación) 181 D PP + PN (B+C) 73,8

E Tu b o d e c o n t r o l s i n inhibidores 48,2

Ratio = 73,8/ 99,7 = 0,74 A > D revela la existencia de un inhibidor de acción lenta

TEST DE KASPER


Dosificamos factores

 FIX:105%  FVIII:282%  FXI:120%  FXII:90%  FVII:61,7%  FV:0,2%  FII:35,4%  FX:47,2%

No hicimos test de Bethesda por mala evolución clínica de la paciente


Anticuerpo adquirido contra el Factor V

Niveles descendidos de forma adquirida:

-Hepatopatía

-CID

Anticuerpos anti-Factor V:

Tras cirugía

Tratamiento con penicilina y aminoglucósidos

Neoplasias e infecciones

Más de la mitad son transitorios, desaparecen en semanas o meses. Si no: corticoides e inmunoglobulinas

Analítica:

↑APTT y TP

TT normal

↓Factor V

Kasper positivo


Seguimiento de la paciente

  Inicio de corticoides  Mala evolución clínica  Empeoramiento analítico  Exitus


Tratamiento de inhibidor adquirido de FV

  Dirigido a control de sangrado y erradicación del anticuerpo   Tratamiento inmunosupresor con corticoides solos o en combinación con CFM w  Remisión del 76%, tiempo a remisión de 6 semanas

  Rituximab   Transfusión de plaquetas (FV en los gránulos plaquetarios): 71% de respuestas clínicas satisfactorias   Agentes bypass

Franchini et al. Acquired factor V inhibitors: a systematic review. J Thromb Thrombolysis 2011; 31: 449-457.

En el corazón de la hemostasia

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