CATEDRA DE MEDICINA INTERNA F CURSO COMPLEMENTARIO AÑO 2009.
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CATEDRA DE MEDICINA CATEDRA DE MEDICINA INTERNA “F”INTERNA “F”
CURSO COMPLEMENTARIO CURSO COMPLEMENTARIO AÑO 2009AÑO 2009
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Leucemia Linfática Crónica
( L L C )
Jorge G. BorziJorge G. Borzi
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LLCLLCDefiniciónDefinición
Es un Síndrome linfoproliferativo B constituido por Es un Síndrome linfoproliferativo B constituido por linfocitos de aspecto maduro con un fenotipo linfocitos de aspecto maduro con un fenotipo característico, que cursa con linfocitosis periférica y característico, que cursa con linfocitosis periférica y medularmedular
Es una neoplasia hematológica caracterizada por Es una neoplasia hematológica caracterizada por proliferación y acumulación de linfocitos pequeños proliferación y acumulación de linfocitos pequeños aparentemente madurosaparentemente maduros
Es una enfermedad relativamente común caracterizada Es una enfermedad relativamente común caracterizada por una proliferación y acumulación sostenida de por una proliferación y acumulación sostenida de linfocitos bien diferenciados que presentan restricción de linfocitos bien diferenciados que presentan restricción de una cadena livianauna cadena liviana
J. Borzi
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Linfoma de células
del Manto
L. folicular L. de Burkitt L. B difuso de células grandes L. de Hodgkin
L. B difuso de células grandes L. de la zona marginal L. linfocítico de células pequeñas Leucemia linfática crónica
Linfoma de células T periféricas
PLC
LBB
CBV
DN
DP
CD4 CD8
CP
Leu/ linfoma linfoblástico de precursores de células B
L. linfocítico de células pequeñas L. linfática crónica
Mieloma múltiple
Médula óseaTimo
Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de
células T
Origen de las neoplasias linfoides
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Clasificación WHO 2008Clasificación WHO 2008Neoplasias HematológicasNeoplasias Hematológicas
SLP con expresión en sangre periféricaSLP con expresión en sangre periférica
LLC-Linfoma linfocítico a pequeñas célulasLLC-Linfoma linfocítico a pequeñas célulasLeucemia ProlinfocíticaLeucemia ProlinfocíticaLeucemia Prolinfocítica “B” y “T”Leucemia Prolinfocítica “B” y “T”Linfoma LinfoplasmocíticoLinfoma LinfoplasmocíticoLinfoma del MantoLinfoma del MantoLinfoma centrofolicularLinfoma centrofolicularLinfoma esplénico con linfocitos vellososLinfoma esplénico con linfocitos vellososProliferación de linfocitos grandes granulares “T” y “NK”Proliferación de linfocitos grandes granulares “T” y “NK”Micosis Fungoide / Enfermedad de SezaryMicosis Fungoide / Enfermedad de SezaryLeucemia Linfoma “T” del adulto Leucemia Linfoma “T” del adulto
J. Borzi
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LLCLLCEpidemiología y EtiologíaEpidemiología y Etiología
Incidencia: 3 casos por 100 mil habitantesIncidencia: 3 casos por 100 mil habitantes
Relación hombre/ mujer: 2 a 1Relación hombre/ mujer: 2 a 1
10 mil casos nuevos por año10 mil casos nuevos por año
Es la leucemia más común. 30% de L del adultoEs la leucemia más común. 30% de L del adulto
90 % de los pacientes tienen más de 50 años. <10 % tienen menos 90 % de los pacientes tienen más de 50 años. <10 % tienen menos de 40 años y 2/3 son mayores de 60 añosde 40 años y 2/3 son mayores de 60 años
Causa desconocidaCausa desconocida
No relación con virus ni factores ambientales No relación con virus ni factores ambientales
Factores hereditarios: aparición familiar en algunos pacientes y Factores hereditarios: aparición familiar en algunos pacientes y poco frecuente en personas de ascendencia del este asiáticopoco frecuente en personas de ascendencia del este asiático
98 % linaje B98 % linaje B J. Borzi
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LLCLLCCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas
Generalmente mayores de 50 añosGeneralmente mayores de 50 años
25 % asintomáticos: hallazgo de laboratorio25 % asintomáticos: hallazgo de laboratorio
20 % tienen los 3 síntomas B20 % tienen los 3 síntomas B
60 % consulta por agrandamiento de ganglios linfáticos60 % consulta por agrandamiento de ganglios linfáticos
AsteniaAstenia
Síntomas de anemiaSíntomas de anemia
Infecciones bacterianas o viralesInfecciones bacterianas o virales
PúrpuraPúrpuraJ. Borzi
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LaboratorioLaboratorioMarcadores monoclonalesMarcadores monoclonales
Biología molecularBiología molecular
Linfocitosis > 5.0 x 10Linfocitosis > 5.0 x 1099/L. Linfocitos pequeños monomórficos con /L. Linfocitos pequeños monomórficos con cromatina basofílica fuertemente agrupada en el núcleo; citoplasma cromatina basofílica fuertemente agrupada en el núcleo; citoplasma débilmente basofílico; sombras o manchas. Anemiadébilmente basofílico; sombras o manchas. Anemia
TrombocitopeniaTrombocitopenia
Prueba de Coombs directa en el 20% positivaPrueba de Coombs directa en el 20% positiva
Electroforesis de proteínasElectroforesis de proteínas: : hipogammaglobulinemia. 5% banda hipogammaglobulinemia. 5% banda monoclonalmonoclonal
Marcación inmunológica con citometría de flujo: positividad para CD Marcación inmunológica con citometría de flujo: positividad para CD 5, CD19, CD20, CD23, CD37, CD40, IgS. Variable CD385, CD19, CD20, CD23, CD37, CD40, IgS. Variable CD38
Anomalías citogenéticas en el 50 %. 13q-; +12q; 11q-; +14q; 17p-Anomalías citogenéticas en el 50 %. 13q-; +12q; 11q-; +14q; 17p- ..
J. Borzi
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J. Borzi
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J. Borzi
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Anatomía PatológicaAnatomía Patológica
Médula óseaMédula ósea
Intersticial: 33%Intersticial: 33% Nodular: 10%Nodular: 10% Mixta: 25%Mixta: 25% Reemplazo difuso de la MO: 25%Reemplazo difuso de la MO: 25%
Ganglios linfáticosGanglios linfáticos
Infiltración difusa de linfocitos pequeñosInfiltración difusa de linfocitos pequeñosJ. Borzi
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Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial
Linfocitosis reactivaLinfocitosis reactiva
Otros Síndromes linfoproliferativos Otros Síndromes linfoproliferativos con expresión en sangre periféricacon expresión en sangre periférica
J. Borzi
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Diferencias inmunofenotípicasDiferencias inmunofenotípicasen neoplasias de células Ben neoplasias de células B
LLCLLC LPLLPL HCLHCL SLVLSLVL MCLMCL FCCLFCCL
Ig SIg S + + ++++ ++++ ++++ ++++ ++++CD19 - CD20CD19 - CD20
CD37 – CD40CD37 – CD40 ++ ++ ++ ++ ++ ++
CD5CD5 ++ -- -- -- ++ --
CD10CD10 -- -- -- -- -- ++
CD23CD23 ++ -- -- -- -- --
CD22CD22 -- ++ ++ ++ ++ ++
CD25CD25 ++ -- ++ -- -- --
FMC7FMC7 -- ++++ ++++ ++ ++ ++CD11cCD11c -- -- ++ ++ -- --
CD35CD35 -- ++ ++ ++ ++ ++
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LLC. DiagnósticoLLC. Diagnóstico
INMUNOFENOTIPO INMUNOFENOTIPO Sistema de Sistema de puntuación (Matutes puntuación (Matutes E y col)E y col)
Puntaje >4: LLCPuntaje >4: LLC
Puntaje <3: no LLCPuntaje <3: no LLC
MarcadorMarcador ResultadoResultado PuntajePuntaje
CD5CD5 ++ 11
CD23CD23 ++ 11
IgSIgS suavesuave 11
FMC7FMC7 -- 11
CD79bCD79b -- 11
J. Borzi
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Estadificación de BinetEstadificación de Binet
EstadioEstadio
SangreSangre
PeriféricaPeriférica
Ganglios Ganglios LinfáticosLinfáticos
Sobrevida Sobrevida
Media Media (años)(años)
AA
LinfocitosisLinfocitosis
Hb > 10 gr/dlHb > 10 gr/dl
Plaq > 100 x 10Plaq > 100 x 1099/l/l
< 3 áreas < 3 áreas
afectadasafectadas
> 10> 10
BB
LinfocitosisLinfocitosis
Hb >10 gr/dlHb >10 gr/dl
Plaq > 100 x 10Plaq > 100 x 1099/l/l
> 3 áreas> 3 áreas
afectadasafectadas
77
CC
LinfocitosisLinfocitosis
Hb < 10 gr/dl y/oHb < 10 gr/dl y/o
Plaq < 100 x 10Plaq < 100 x 109/9/ll
Cualquier N° Cualquier N° de áreas de áreas
22
J. Borzi
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Estadificación de RaiEstadificación de Rai
EstadEstadOriginalOriginal
E. RevisadoE. Revisado Sangre Sangre
Periférica Periférica
SobreSobre
Vida (a)Vida (a)
00 BajoBajo
RiesgoRiesgo
Linfocitosis >10x10Linfocitosis >10x1099/l. /l.
MO > 40 % de linfocitosMO > 40 % de linfocitos > 12.5> 12.5
II
IIII
RiesgoRiesgo
IntermedioIntermedio
Linfocitosis y adenopatíasLinfocitosis y adenopatías
Linfocitosis y esplenomegalia y/o Linfocitosis y esplenomegalia y/o hepatomegaliahepatomegalia
8.48.4
5.95.9
IIIIII
IVIV
AltoAlto
RiesgoRiesgo
Linfocitosis y Hb <11 g/dl o Hto <33Linfocitosis y Hb <11 g/dl o Hto <33
Ganglios, bazo e hígado afect o noGanglios, bazo e hígado afect o no
Linfocitosis. Plaq < 100x10Linfocitosis. Plaq < 100x1099/l. /l. Anemia y crecimiento de órganos si o noAnemia y crecimiento de órganos si o no
1.61.6
1.61.6J. Borzi
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Historia natural de la enfermedadHistoria natural de la enfermedad
VariableVariable
ProgresivaProgresiva
Sobrevida impredecible: depende del riesgo Sobrevida impredecible: depende del riesgo desde 2 años hasta más de 15 desde 2 años hasta más de 15
Fase inicial asintomática: estilo de vida Fase inicial asintomática: estilo de vida habitualhabitual
Fase terminal: pobre calidad de vida. Fase terminal: pobre calidad de vida. Frecuentes hospitalizaciones. Muerte por Frecuentes hospitalizaciones. Muerte por infección o hemorragiainfección o hemorragia
J. Borzi
![Page 18: CATEDRA DE MEDICINA INTERNA F CURSO COMPLEMENTARIO AÑO 2009.](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051014/54c6b46e49795911798b46bd/html5/thumbnails/18.jpg)
LLC. Factores pronósticosLLC. Factores pronósticosEstadío clínicoEstadío clínico
PSPS
Histología de la médulaHistología de la médula
Tiempo de duplicación de las células leucémicas (TDL): Tiempo de duplicación de las células leucémicas (TDL): < o > 1 año< o > 1 año
Características fenotípicas: alta expresión de CD38 Características fenotípicas: alta expresión de CD38
Cariotipo cromosómico: mejor pronóstico: cariotipo Cariotipo cromosómico: mejor pronóstico: cariotipo normal o 13q-; peor 11- , 17- y trisomía 12normal o 13q-; peor 11- , 17- y trisomía 12
b 2 microglobulinab 2 microglobulina
Pacientes con LLC mayor predisposición a desarrollar Pacientes con LLC mayor predisposición a desarrollar otro tipo de cáncerotro tipo de cáncer
Estado mutacionalEstado mutacionalJ. Borzi
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Indicaciones de tratamientoIndicaciones de tratamiento
Edad Edad Actividad de la enfermedadActividad de la enfermedadEnfermedades concomitantesEnfermedades concomitantesFactores pronósticosFactores pronósticos
PS PS Estadio clínico Estadio clínico BMO BMO CD23 soluble CD23 soluble 2 2
microglobulina microglobulina CariotipoCariotipo Estado mutacionalEstado mutacional
J. Borzi
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Recomendaciones para el inicio Recomendaciones para el inicio del tratamientodel tratamiento
Síntomas generalesSíntomas generales
Fallo medularFallo medular
Adenomegalias en progresiónAdenomegalias en progresión
Esplenomegalia tumoral (>6 cm rci)Esplenomegalia tumoral (>6 cm rci)
Citopenias inmunes refractariasCitopenias inmunes refractarias
Acortamiento del TDL (<12 meses)Acortamiento del TDL (<12 meses)
J. Borzi
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Consejo terapéuticoConsejo terapéutico
Menores de 45 años con donante histocompatibleMenores de 45 años con donante histocompatible TACPHTACPH
Estadios Rai 0 o A BinetEstadios Rai 0 o A Binet No tratarNo tratar
Estadios iniciales o intermedios con enfermedad activa o Estadios iniciales o intermedios con enfermedad activa o E 3- 4 de Rai o C de BinetE 3- 4 de Rai o C de Binet
TratamientoTratamiento
J. Borzi
![Page 22: CATEDRA DE MEDICINA INTERNA F CURSO COMPLEMENTARIO AÑO 2009.](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051014/54c6b46e49795911798b46bd/html5/thumbnails/22.jpg)
Opciones terapéuticasOpciones terapéuticas
TACPHTACPH
Quimioterapia con agente únicoQuimioterapia con agente único
Quimioterapia combinadaQuimioterapia combinada
J. Borzi
![Page 23: CATEDRA DE MEDICINA INTERNA F CURSO COMPLEMENTARIO AÑO 2009.](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051014/54c6b46e49795911798b46bd/html5/thumbnails/23.jpg)
TratamientoTratamientoAgente únicoAgente único
Alquilantes: ClorambucilAlquilantes: Clorambucil Glucocorticoides: PrednisonaGlucocorticoides: Prednisona Análogos de las Purinas: Fludarabina: 25 mg/mAnálogos de las Purinas: Fludarabina: 25 mg/m22/d x 5 días cada 28 /d x 5 días cada 28
días x 6 ciclosdías x 6 ciclos
Quimioterapia de combinaciónQuimioterapia de combinación
Clorambucil-PrednisonaClorambucil-Prednisona Fludarabina-CFM x 3 días c/28 días x 6 cFludarabina-CFM x 3 días c/28 días x 6 c F-CFM-R (Rituximab)F-CFM-R (Rituximab)
ResistentesResistentes Alemtuzumab Alemtuzumab
J. Borzi
![Page 24: CATEDRA DE MEDICINA INTERNA F CURSO COMPLEMENTARIO AÑO 2009.](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051014/54c6b46e49795911798b46bd/html5/thumbnails/24.jpg)
Criterios de respuestaCriterios de respuesta
Respuesta completa: durante 2 meses R clínica y hematológica. MO linfocitos > 30%
Respuesta parcial: durante 2 meses disminución >50% de linfocitos en SP. Disminución >50% de adenopatías y/o de organomegalias. 1 o más de: PMN>1.5x109/l, Plaq>150x109/l; Hb>11 gr/dl
Enfermedad progresiva: 1 de: incremento >50% en la suma del diámetro de x lo – 2 ganglios en más de 2 semanas o nuevas adenomegalias; incr >50% en hepato o esplenomegalia; incr >50% de linfocitos en SP; transformación a formas más agresiva
Enfermedad estable: no alcanza RC ni RP ni PEJ. Borzi
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ComplicacionesComplicaciones
Infección: hipogammaglobulinemia, linfocitos T Infección: hipogammaglobulinemia, linfocitos T disminuidosdisminuidos
AHAIAHAI
Trombocitopenia autoinmuneTrombocitopenia autoinmune
Otras neoplasias: melanoma, colorrectal, Otras neoplasias: melanoma, colorrectal, pulmón, sarcomaspulmón, sarcomas
Transformación de Richter (LDCG)Transformación de Richter (LDCG)
Transformación a LPLTransformación a LPL
LLALLA J. Borzi
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ConclusionesConclusionesLa LLC es una enfermedad linfoproliferativa relativamente frecuente que predomina en mayores de 50 años
2 formas clínicas y biológicas: indolente o más agresiva
Se sospecha con la clínica y frotis de SP
Es imprescindible el inmunofenotipo para su diagnóstico
Importancia de los factores pronósticos para la conducta terapéutica: desde la abstención al tratamiento hasta TACPH J. Borzi