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Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Santander
Organizado por: Fundación para el progreso
de la oncología en Cantabria
CCR Estadio III: A favor de 6 meses de adyuvancia
Alfonso Martín Carnicero
FEA Oncología Médica
Hospital San Pedro. Logroño
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¿Por qué son más atractivos 3 meses de tratamiento adyuvante?
Porque a eficacia similar 3 meses ofrecen: 1. Menor toxicidad.
2.Menos costes directos e indirectos.
3.Menor carga asistencial. ‘Todos queremos más
por menos’
Ahorro estimado en Europa:
500.000.000.000€
Sobrero A et al. Ann Oncol 2018
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¿Demuestra el estudio IDEA una eficacia similar?
“Tengo el deber de exponer las cosas como
son, no como deberían ser.”
“Todo idealismo frente a la necesidad es un engaño.”
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¿Por qué el estudio IDEA no me convence?
1. Heterogeneidad de estudios, grupos de riesgo y poblaciones. 2. No se verifica su objetivo principal.
3. Extrae conclusiones del análisis de subgrupos.
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A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Heterogeneidad de estudios, grupos y poblaciones
3 estudios (n = 4.439 ) aún no han sido publicados
Poblaciones diversas
Esquemas de quimioterapia “equivalentes”
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Heterogeneidad de estudios
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Brazos no bien balanceados
Grothey A et al. ESMO 2017
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Oxaliplatino Folinato 5FU Bolus 5FUic
FOLFOX-4 85mg/m2
d1 200mg/m2
d1,2 400mg/m2
d1,2 600mg/m2 22h
d1,2
FOLFOX-6m 85mg/m2 200mg/m2 400mg/m2 2400mg/m2 46h
Oxaliplatino Capecitabina
XELOX 130mg/m2 1000mg/m2/12h
d1-14
A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Heterogeneidad de tratamientos
1. La QT se eligió por el investigador (sin aleatorización) 1. 100% de los pacientes americanos reciben FOLFOX (25% de los japoneses)
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Heterogeneidad de poblaciones
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Heterogeneidad grupos de riesgo
N1a: Metástasis en 1 ganglio linfático
N1b: Metástasis en 2-3 ganglios linfáticos.
N1c: Depósitos tumorales en subserosa, mesenterio o
tejidos pericolónicos o perirrectales no peritoneales,
sin metástasis ganglionares locorregionales.
Alto riesgo Bajo riesgo
TNM 7th. Edition
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¿Son todos los bajo riesgo similares?
T1 N1a (1/18) M0 ¿Oxaliplatino?
T3 N1b (3/7) M0 ¿3m CAPOX?
¿Qué hay de la invasión linfática/vascular?
¿Qué hay de la invasión perineural?
¿Qué hay de la edad?
¿Qué hay de ........?
TNM 7th. Edition
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1. La estratificación por edad sólo se hizo en el IDEA francés y en el ACHIEVE japonés. ¿Es útil el oxaliplatino en >70 años?.
2. El análisis primario del estudio solo incluyó a pacientes que habían cumplido al menos 3 meses de tratamiento, lo que supone un riesgo de sesgo de selección y una potencial sobreestimación de la no inferioridad de 3 meses.
3. Tampoco se tuvieron en cuenta otros factores que pueden influir al decidir el tratamiento adyuvante: MSI, BRAF, subtipo mucinoso, DPD…
4. El estudio no se diseñó para detectar diferencias entre FOLFOX y XELOX, ni tampoco para determinar el tratamiento de elección en pacientes de bajo o alto riesgo.
A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Otros aspectos relacionados con el diseño
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¿Por qué el estudio IDEA no me convence?
1. Heterogeneidad de estudios, grupos de riesgo y poblaciones.
2. No se verifica el objetivo principal.
3. Por sacar conclusiones a partir de análisis de subgrupos.
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A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Objetivo del estudio IDEA Determinar la no inferioridad de 3 vs 6 meses de adyuvancia con XELOX o FOLFOX en DFS a 3 años
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A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Porque no cumple el criterio de no inferioridad
- Hipótesis nula (H0): 3 meses son inferiores a 6 meses (3m < 6m)
- Hipótesis alternativa (H1): 3 meses no son inferiores que 6 meses (3m ≥ 6m)
1.0
3 meses mejor 6 meses mejor
1.12
No inferior y superior.
No inferior.
No inferior e inferior.
No concluyente.
Inferior.
FOLFOX vs 5FU/LV
24% RR DFS 3 años
DFS HR = 1.12
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A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
¿Qué significa el margen de no inferioridad?
La eficacia que estamos dispuestos a sacrificar para aceptar un tratamiento como no inferior.
Ensayo Esquema DFS a 3 años (%) DFS a 5 años (%)
MOSAIC FOLFOX (experimental) 72.2 66.4
NSABP C-07 FLOX (experimental) NE 64.4
NO16968 XELOX (experimental) 70.9 66.1
NSABP C-08 mFOLFOX6 (control) 72 NE
AVANT FOLFOX4 (control) 76 NE
NCCTG mFOLFOX6 (control) 75 NE
PETACC8 FOLFOX4 (control) 78 NE
- DFS 3 años esperada: 72%
- Error tipo I (one sided): 0,025
“Admitimos una pérdida de 2,7 puntos de DFS a 3 años”
72% 69,3%
Margen de no inferioridad:
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A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
¿Qué significa el margen de no inferioridad?
La eficacia que estamos dispuestos a sacrificar para aceptar un tratamiento como no inferior.
“Admitimos una pérdida de 2,7 puntos de DFS a 3 años”
72% 69,3%
Sí solo perdemos 0,9% en términos absolutos, ¿por qué no conseguimos demostrar
estadísticamente la no inferioridad?
Grothey A et al. N Engl J Med 2018; 378: 1177-88
Azar
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“Researchers should label non-pre-especified subgroup analyses as hypothesis-generating rather than confirming. Such findings should not appear in the conclusions”
A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
“Even with a significant interaction test, readers should base interpretation of the findings on biological plausibility, on prespecification of analyses,
and on the satistical strength of the information ”
Schulz KF et al. Lancet 2005; 365: 1657-61.
“Most subgroup findings tend to exaggerate reality. Be specialy suspicious of investigators highlighting a subgroup treatment effect in a trial with no overall treatment effect.”
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¿Por qué el estudio IDEA no me convence?
1. Heterogeneidad de estudios, grupos de riesgo y poblaciones.
2. Porque no cumple el objetivo principal del estudio.
3. Saca conclusiones de un análisis de subgrupos.
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Análisis de subgrupos
A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Grothey A et al. N Engl J Med 2018; 378: 1177-88
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La magnitud del efecto es engañosa
Grothey A et al. N Engl J Med 2018; 378: 1177-88
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Análisis de subgrupos
A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Sun X et al. JAMA 2014; 311: 405-11
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Análisis de subgrupos
A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Sun X et al. JAMA 2014; 311: 405-11
No
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Can chance explain the subgroup difference?
Rothwell et al. Lancet 2005; 365: 176-86
“La interpretación correcta de un análisis de subgrupos no es si existe o no significación
estadística del efecto en un subgrupo o en otro, sino si el efecto difiere significativamente
entre dos subgrupos. Para ello utilizamos el test de interacción.”
“Cuanto más pequeño es el test de interacción, menos probabilidades hay de que las
diferencias entre subgrupos sean debidas al azar y por tanto, más probabilidad de que
existan diferencias reales.”
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Grothey A et al. N Engl J Med 2018; 378: 1177-88
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Rothwell et al. Lancet 2005; 365: 176-86
Can chance explain the subgroup difference?
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Análisis de subgrupos
A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Sun X et al. JAMA 2014; 311: 405-11
No
Sí
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A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Is the subgroup difference consistent across studies?
Grothey A et al. N Engl J Med 2018; 378: 1177-88
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A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Is the subgroup difference consistent across studies?
Grothey A et al. N Engl J Med 2018; 378: 1177-88
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Tamaño muestral diana: 9.500 pacientes. Reclutados 6.088 (3.983 estadios III).
18% de los pacientes con tumores de recto podían recibir RT de ciclo corto.
El 67% de los pacientes fueron tratados con XELOX.
Estudio positivo que alcanza el criterio de no inferioridad prefijado.
Análisis por subgrupos sin evidencia de interacciones significativas.
Análisis exploratorio post-hoc por grupos de alto/bajo riesgo positivo para tumores T1-3N1 pero no para tumores T4 ó N2.
A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Estudio SCOT
Iveson TJ et al. Lancet Oncol 2018; 19: 562–78
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Análisis de subgrupos
A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Sun X et al. JAMA 2014; 311: 405-11
Sí
No
No
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1. No hay RCT que comparen directamente FOLFOX vs XELOX.
2. Tampoco hay RCT que comparen directamente FOLFOX-4 vs FOLFOX-6.
3. Solo sabemos que combinar fluoropirimidinas y oxaliplatino es mejor que administrar las fluoropirimidinas por separado.
Hemos asumido
que son similares
¿Nos hemos
equivocado?
Is there a strong preexisting biological rationale supporting the apparent subgroup effect ?
André T et al. J Clin Oncol 2015; 33: 4176-87 Schmoll H-J et al. J Clin Oncol 2015; 33: 3733-40
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Análisis de subgrupos
A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
Sun X et al. JAMA 2014; 311: 405-11
Sí No
No
?
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“El mejor test para confirmar la validez de un análisis por subgrupos no es la significación estadística sino su reproducibilidad.”
A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante
“Respecto a los análisis post-hoc, la reproducibilidad es absolutamente esencial, independientemente de su
credibilidad o de la significación estadística.”
Rothwell PM. Lancet 2005; 365: 176-86
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En mi opinión:
La decisión de administrar tratamiento adyuvante no se basa sólo en el TNM.
Posiblemente en algunos subgrupos de pacientes la administración de 3 meses de tratamiento sea suficiente, pero a día de hoy…
Conclusiones
El estudio IDEA:
1. Tiene defectos metodológicos de diseño, sesgos y una gran heterogeneidad
2. No cumple el objetivo 1º del estudio: La no inferioridad de 3 vs 6 meses
3. Extrae conclusiones definitivas a partir de análisis por subgrupos
6 meses de adyuvancia con XELOX o
FOLFOX debería seguir siendo el
tratamiento estándar
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CCR operado estadios III
LR
3 meses
STOP
FOLFOX x6
3 meses R R
Objetivos: -NI de 3m vs 6m en DFS a 3 años. -NI de 3m vs 6m en función de FOLFOX/XELOX y HR/LR
¿Alguna otra IDEA?
HR
FOLFOX x6
XELOX x4
FOLFOX x6
XELOX x4
STOP
XELOX x4
STOP
FOLFOX x6
STOP
XELOX x4
Estratificación: 1) Status DPD. 2) Subtipo Mucinoso. 3) Status BRAF. 4) MSI
Prohibido consumo IBP en
grupos con XELOX
Análisis por subgrupos preespecificado (edad)
LR: T1-3 N1
HR: T4 N2
Sobrero A et al. Ann Oncol 2018