Cell Cept
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CellCept
Respuesta inmune ante el trasplantede órganos sólidos
NFAT
Gen de IL-2NFB
AP-1
Calcineurina G0
G1
SíntesisG2
Mitosis
Ciclinasdependientes
de cinasas
D1
D2
D3
A
B
E1
E2
TOR
Receptorde IL-2
Cél
ula
pre
sen
tad
ora
de
An
tíg
eno
IL-2
Tacrolimus
Esteroides
CiclosporinaSirolimus
Daclizumab
MMF
• Nombre original: RS-61443
• Micofenolato de Mofetilo (MMF)
• Es un éster morfoglinoetil del ácido micofenólico
Micofenolato de mofetilo (CellCept)
• Posterior a su absorción intestinal, se convierte rápidamente en ácido micofenólico en sangre
• Inhibe selectivamente tanto a células T como a células B
Micofenolato de mofetilo (CellCept)
Ribosa
Fosoforibosil -pirofosfato
Inosinmonofosfato
Adenosinmonofosfato
Guanosinmonofosfato
Adenosintrifosfato
Guanosinetrifosfato
SíntesisDNA
IMP
DH
Inhibición de la Inosín Monofosfato Deshidrogenasa (IMPDH) por MMF
IMPDH: INOSÍN MONOFOSFATO DESHIDROGENASA
Bloqueo Fase S ciclo celular
Bloqueo producción
linfocitos T y B
X
Azatioprina
MMF
• Dosis:
– 500 mg VO cada 12 hrs por 2 semanas
– 500 mg VO cada 8 hrs por dos semanas
– Dosis de mantenimiento: 1 gr VO cada 12 hrs
Dosis de MMFPacientes adultos con trasplante de novo
• Dosis:
– 1° a 3° día: 500 mg VO cada 12 hrs
– 4° a 6° día: 500 mg VO cada 8 hrs
– Dosis de mantenimiento: 1 gr VO cada 12 hrs
Dosis de MMFPacientes adultos que reciben AZA
Dosis de micofenolato de mofetilo
NIÑOS
1,200 mg/m2 superficie corporal
Dividido en dos dosis
Miller. Transplantation. 2000;69:875
Frecuencia de rechazo agudo con relación a la dosis de MMF
Frecuencia rechazo agudo
-TAC+AZA: 32.2%
-TAC+MMF 1 gr/d: 32.2%
-TAC+MMF 2 gr/d: 8.6%
Nivel sérico Tacrolimus
8-10 ng/ml
• Es un éster 2-morfolinoetil del ácido micofenólico
• Componente activo
– Ácido micofenólico
MMF
MMFMPA
Absorción de MMF
Desesterificación de MMF en su
componente activo (MPA)
Efecto de MMF en rechazo agudo
US Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. Transplantation 1995;60:225The Tricontinental Mofetil Renal Transplantation Study group. Transplantation 1996;61:1029European Mycophenolate Study Group. Lancet 1995;345:1321
Incidencia de Rechazo Agudo a 1 año
39.0%
46.4%
35.5%
19.8% 19.7%17.0%
(n = 166) (n = 167) (n = 166) (n = 173) (n = 166) (n = 165)
EU Tricontinental Europa
AZA AZA PlaceboCellCept(2 g/d)
CellCept(2 g/d)
CellCept(2 g/d)
50
40
30
20
10
0
%
Análisis combinado p>0.0001
Efecto de MMF en la sobrevida del injerto
Ojo AO et al. Transplantation 2000;69:2405
Sobrevida del Injerto a Largo Plazo Después de Trasplante Renal
Sobrevidadel Injerto
%
Meses
P <0.0001
100
95
90
85
012 24 36 480
AZA
CellCept
85.6%
81.9%
Fuente: USRDS/UNOS (n=66,774)
Eficacia clínica asociada con MMF
• Reducción de inmunosupresores tóxicos
• Frecuencia de rechazo agudo en pacientes pediátricos
• Rechazo agudo tardío
• Rechazo agudo tardío en receptores añosos
• Función cardiovascular
• Disfunción crónica del injerto
Dudley et al. Creeping Creatinine Study Group. Transplantation 2002;2 (suppl 3):148
Efecto sobre la función renal con retiro de inhibidores de calcineurina
Tiempo (semanas)
170
180
190
200
210
220
230
240
250
260
270
280
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60
CsA
CellCept
Creatinina
sérica
(mmol/dl)
Inicio Fase I
Retiro
de CsA
Fase II Fase III
Efecto de MMF sobre la frecuencia de rechazo agudo tardío
Meier-Kriesche. Am J Transplantation 2003;3:68
Trasplante años
0 1 2 3
Incidencia de Rechazo Agudo Tardío
20
15
10
5
0AZA
n = 34,382
CellCept
n = 3494
AZA
n = 30,597CellCept
n = 808
6.1%
9.3%
0.9% 1.1%
2 Años 3 Años
%
P <0.001 P <0.001
MMF e inhibidores de calcineurina
Riesgo Relativo de Nefropatía CrónicaFactores protectores y Factores de Riesgo con mayor impacto
Variable RR 95% IC Valor P
Micofenolato de Mofetilo 0.73 0.64 - 0.84 <0.001
Donador vivo 0.78 0.72 - 0.85 <0.001
Receptor femenino 0.89 0.85 - 0.93 <0.001
Rechazo agudo 2.41 2.30 - 2.52 <0.001
Receptor afro-americano 1.77 1.68 - 1.87 <0.001
Donador afro-americano 1.19 1.11 - 1.28 <0.001
Tiempo en diálisis (por año) 1.14 1.12 - 1.16 <0.001
Edad del donador (por 10 años) 1.10 1.09 - 1.011 <0.001
Ojo AO et al. Transplantation. 2000;69:2405-2409
Diferencias entre MMF y MPS
• Es un éster 2-morfolinoetil del ácido micofenólico
• Componente activo
– Ácido micofenólico
• Ácido micofenólico con capa entérica (EC-MPS, Enteric-Coated MycoPhenolate Sodium)
• Componente activo
– Ácido micofenólico
MMFMMF MPSMPS
MMFMPA MPSMPA
-Na+
Absorción de MPS
La capa entérica impide la degradación del comprimido en el
estómago
Absorción de MPS
Medio alcalino
La capa entérica impide la degradación del
comprimido en el estómago
Absorción de MPA en
intestino delgado
Farmacología clínica
Pacientes en ayuno
MMF MPS
Dosis (mg) 2,000 1,440
Tmax de MPA (horas) 1.31±0.76 2 (0.5-2.5)
Cmax de MPA ((µ/ml) 8.16±4.50 26.2±12.7
ABC0-12 hr de MPA (µ/hr/ml)
27.3±10.9 52.3±17.4
* N= 25. Dosis 1 gr/ 12 horas, por menos de 40 días. Fuente: Monografía CellCept®
& N= 12. Dosis 720 mg/ 12 horas, a 3 meses postrasplante. Fuente: IPP Myfortic®, USA
Diferencia entre absorción en medio ácido y en medio alcalino
Tiempo de máxima concentración de MPA
(Tmax) en horas
MMF
1.3
MPA
MMF resiste el pH ácido
MMF se absorbe al ponerse en contacto con esterasas en instestino
Diferencia entre absorción en medio ácido y en medio alcalino
Tiempo de máxima concentración de MPA
(Tmax) en horas
MMF MPS
1.3 2.0
MPA
MPS posee una capa entérica que lo proteje del pH ácido
MPS posee una capa entérica que se desintegra en pH alcalino (6.8), liberando MPA que se tiene que absorber
Farmacología clínica
Farmacocinética: efecto de la comida
MPS 720 mg + 55 gr grasas + 1,000 calorías
MMF MPSMPS
con grasas°
Dosis (mg) 2,000 1,440 1,440
Tmax de MPA (horas) 1.31±0.76 2 (0.5-2.5) 5 (9-20)
Cmax de MPA ((µ/ml) 8.16±4.50 26.2±12.7 33% (aprox. 20.1)
ABC0-12 hr de MPA (µ/hr/ml)
27.3±10.9 52.3±17.4 52.3±17.4
* N= 25. Dosis 1 gr/ 12 horas, por menos de 40 días. Fuente: Monografía CellCept®
& N= 12. Dosis 720 mg/ 12 horas, a 3 meses postrasplante. Fuente: IPP Myfortic®, USAGabardi. Ann Pharmacother 2003;37:1685
Factores que afectan absorción de MPS
• Absorción intestinal afectada por:
– Antiácidos, inhibidores de la bomba de protones (omeprazol)
Myfortic
MPA
Retardo en la absorciónDisminución
concentración MPA
Factores que afectan absorción de MPA
• Vaciamiento gástrico retrasado por:
– Diabetes, anestesia epidural, cirugía, ciclosporina, etc
Myfortic
MPA
Retardo en la absorciónDisminución
concentración MPA
Budde. Transplant Proc 2004;36(2S):524s
El autor concluye que no existe diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos
N: 322 pacientes c/trasplante renal (159 Myfortic/ 163 CellCept)Seguimiento: 12 mesesMyfortic: 720 mg/ díaCellCept: 2 gr/ día
Afección del tracto gastrointestinal altoMMF vs. MPS
Conclusión
• La concentración sérica de ácido micofenólico determina la posibilidad de diarrea
– Diarrea de origen sistémico
• No existe diferencia en la frecuencia de diarrea entre pacientes que reciben CellCept y Myfortic
Afección del tracto gastrointestinal bajoMMF vs. MPS