Importancia de las alergias sistema-inmune y las células protagonistas
Células del sistema inmune
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ÓRGANOS Y ÓRGANOS Y CÉLULAS CÉLULAS
LINFOIDESLINFOIDES
SISTEMA SISTEMA INMUNEINMUNE
SISTEMASISTEMA INMUNEINMUNE INNATAINNATA
Péptidos Péptidos antimicrobianosantimicrobianos
Fagocitos Fagocitos (Macrófagos, PMNs, (Macrófagos, PMNs, Monocitos, DCs)Monocitos, DCs)
Linfocitos NKLinfocitos NKSistema del Sistema del
complementocomplementoActivación del Sist. Activación del Sist.
Inmune AdaptativoInmune Adaptativo
ADQUIRIDA ADQUIRIDA (ADAPTATIVA)(ADAPTATIVA)
Linfocitos BLinfocitos B -Anticuerpos -Anticuerpos
Linfocitos TLinfocitos T - Citotoxicidad - Citotoxicidad - Secreción citoquinas - Secreción citoquinas
- Activación Células B- Activación Células B
INMUNIDAD INNATA:INMUNIDAD INNATA:Células NKCélulas NK
INMUNIDAD INNATA:INMUNIDAD INNATA:Células NKCélulas NK
INMUNIDAD INMUNIDAD ACTIVAACTIVA
INMUNIDAD ACTIVAINMUNIDAD ACTIVA
ÓRGANOS ÓRGANOS LINFOIDESLINFOIDES
CENTRALESCENTRALES
M É D U L A M É D U L A Ó S E A Ó S E A
CUADRO CUADRO HEMATOPOYÉTICO HEMATOPOYÉTICO DE DE DIFERENCIACIÓN DIFERENCIACIÓN CELULARCELULAR
Bursa de Fabricius (aves)Médula ósea (mamíf.)
TimoLinaje T
Linaje B
Linfocito T
Linfocito B
Sangre
Sangre, Ganglios
Ganglios linfáticosBazoMucosas y pielTejidos linfoides
Re-circulación
Re-circulación
LINFOPOYESISLINFOPOYESIS
VÍAS DE DIFERENCIACIÓN DE VÍAS DE DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS BCÉLULAS B
Pre-Pro B Pre-B1 Pre-B2 BPro B
Cadena Citop.
Cadena pesada + cadena ligerasubrogada
Cadena “pesada”+ Cadena ligera
Antigeno IndependienteAntigeno Independiente Antigeno DependienteAntigeno Dependiente
Célula IgG “Memoria”
“Plasmablasto”
D--->JH VH-->DJH VL-->JL
2 cadenas ligeras (2 cadenas ligeras ( or or ))2 cadenas pesadas (5 isotipos: IgG, 2 cadenas pesadas (5 isotipos: IgG,
M, A, D, E)M, A, D, E)2 Sitios de unión (Divalente)2 Sitios de unión (Divalente)Secretada a la circulaciónSecretada a la circulaciónSe une al Ag. solubleSe une al Ag. soluble
2 Cadenas 2 Cadenas // (95%) o (95%) o // (5%) (5%)1 Sitio de unión (Monovalente)1 Sitio de unión (Monovalente)Unido a la membrana, no se secretaUnido a la membrana, no se secretaSe une al Complejo Ag - MHCSe une al Complejo Ag - MHC
Zap 70
fyn lck
V V
C C
CH1
CH2
CH3
CH2
CH3
CH1
CL CL
VL VL
VH VH
Igg Igg
Blk, Fyn or Lyn
RECEPTORES Ag. - Linfocitos B & T
Ag
Ag
Médula óseaMédula ósea Ganglios, Bazo, Tracto gastrointestinalGanglios, Bazo, Tracto gastrointestinal
CD4+ helper T cell
CD40L
MHC Class II
CD40
macrophage
Célula B madura, natural
B7.2/CD27
T I M OT I M O
TIMOTIMO
Corteza TímicaCorteza Tímica
Médula Médula TímicaTímica
LOBULILLO TÍMICO : LOBULILLO TÍMICO : EstructuraEstructura
LOBULILLO TÍMICO : LinfopoyesisLOBULILLO TÍMICO : Linfopoyesis
Marcadores antigénicos CD del Desarrollo Marcadores antigénicos CD del Desarrollo de las Células Tde las Células T
ÓRGANOS ÓRGANOS LINFOIDESLINFOIDES
PERIFÉRICOSPERIFÉRICOS
GANGLIO LINFÁTICOGANGLIO LINFÁTICO
Ganglio Ganglio linfático: linfático: PanorámicaPanorámica
AreasB
Area T
Folículo
Gangliolinfático
arteria
vena
Linfáticoeferente
Linfáticoaferente
Linfáticoaferente
AreasB
Areas T
Foliculo primario
Ag
Ag
Ag
Linfocitos
Linfáticoeferente
Linfáticoaferente
Linfáticoaferente
antígenos
1- Los antígenos ingresan por linfa.
3- Los linfocitos B se dirigen a los folículos y los T a las áreas T.
Linfocitos
2- Los linfocitos ingresan por sangre
Linfáticoeferente
Linfáticoaferente
Linfáticoaferente
4- Los linfocitos que reconocen el antígeno quedan en el ganglio, se activan y proliferan.
Centro Germinal
5- Los linfocitos que no reconocen el antigeno dejan el ganglio via la linfa.
Linfáticoeferente
Linfáticoaferente
Linfáticoaferente
6- Luego de varios días los linfocitos que se activaron dejan el ganglio via linfa diferenciados en linfocitos efectores.
Ingreso de Linfocitos T circulantesIngreso de Linfocitos T circulantes
Ingreso de Linfocitos T circulantesIngreso de Linfocitos T circulantes
Ingreso de Linfocitos T circulantesIngreso de Linfocitos T circulantes
Ganglio Ganglio linfático: linfático:
Centro Centro germinalgerminal
Zona del MantoZona del Manto
Zona oscuraZona oscura
Zona claraZona clara
Zona Marginal
Células B en mutación y división ràpida multiplicación en la parte
profunda del C.G.
CRDs retienen Ag.
Macrófagos capturan células
B muertas
Las células B están siendo
evaluadas para afinidad Ab.
La Reacción del Centro GerminalLa Reacción del Centro Germinal
Zona oscura
Zona clara
La Reacción del Centro GerminalLa Reacción del Centro Germinal
Reclutamiento
La Reacción del Centro GerminalLa Reacción del Centro Germinal
Expansión
RetenciónDiversificación
Zona Clara
Zona oscura
Selección
ZONA OSCURA
ZONA ZONA CLARACLARA
B A Z OB A Z O
BAZOBAZO
BAZO:BAZO:
TRAMATRAMA
RETICULARRETICULAR
BazoBazo
P I E LP I E L
SISTEMA INMUNE CUTÁNEOSISTEMA INMUNE CUTÁNEO
CÉLULAS DE LANGHERANS:CÉLULAS DE LANGHERANS:
1% de las células epidemales1% de las células epidemales
25% de la superficie25% de la superficie
Captura antígenos y bajo estimulación por Captura antígenos y bajo estimulación por citocinas pro-inflamatorias, retraen sus citocinas pro-inflamatorias, retraen sus prolongaciones y migran hacia la dermis y por prolongaciones y migran hacia la dermis y por vía linfática hacia los ganglios linfáticos vía linfática hacia los ganglios linfáticos regionales.regionales.
SISTEMA INMUNE CUTÁNEOSISTEMA INMUNE CUTÁNEO
LINFOCITOSLINFOCITOS::
Linfocitos T Linfocitos T
90% perivasculares; subgrupos 90% perivasculares; subgrupos CD4+ CD4+ inductor y CD8+ supresor-citotóxico inductor y CD8+ supresor-citotóxico (relación CD4/CD8 : 0.96 dermis (relación CD4/CD8 : 0.96 dermis papilar, 0.99 dermis reticular).papilar, 0.99 dermis reticular).
2% intraepidermales2% intraepidermales
M U C O S A SM U C O S A S
M.A.L.T. : Placa de PeyerM.A.L.T. : Placa de Peyer
C É L U L A MC É L U L A M
M.A.L.T.M.A.L.T.Apéndice CecalApéndice Cecal
M.A.L.T.M.A.L.T.
Apéndice Apéndice CecalCecal
M.A.L.T.M.A.L.T.AmígdalaAmígdala
M.A.L.T.M.A.L.T.
AmígdalaAmígdala
SISTEMA INMUNE DE LAS SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSASMUCOSAS
LINFOCITOS:LINFOCITOS:INTRAEPITELIALES:INTRAEPITELIALES: Células T, la mayoría Células T, la mayoría CD8 + ; 10% poseen CD8 + ; 10% poseen γδγδ TCR TCR
LÁMINA PROPIA: Linfocitos B, linfocitos T, LÁMINA PROPIA: Linfocitos B, linfocitos T, plasmocitos, macrófagos, células dendríticas, plasmocitos, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos y mastocitos.eosinófilos y mastocitos.
TEJIDO LINFOIDE ORGANIZADO: Placas de TEJIDO LINFOIDE ORGANIZADO: Placas de Peyer, amígdalas.Peyer, amígdalas.
El epitelio de la mucosa oral contiene 37 El epitelio de la mucosa oral contiene 37 veces más linfocitos T en comparación con veces más linfocitos T en comparación con la epidermis de la piel normal.la epidermis de la piel normal.La relación CD4/CD8 es casi ½ en el La relación CD4/CD8 es casi ½ en el epitelio de la mucosa bucal y ¼ en el de la epitelio de la mucosa bucal y ¼ en el de la piel.piel.No se descubrieron linfocitos B en el No se descubrieron linfocitos B en el epitelio y capa papilar de la mucosa bucal.epitelio y capa papilar de la mucosa bucal.En el epitelio de la mucosa bucal la En el epitelio de la mucosa bucal la densidad de Células de Langherans no densidad de Células de Langherans no difiere significativamente de aquella de la difiere significativamente de aquella de la piel, pero la capa papilar de la mucosa piel, pero la capa papilar de la mucosa bucal contiene significativamente menos bucal contiene significativamente menos CL que la piel.CL que la piel.
QUANTIFICATION AND DISTRIBUTION OF LYMPHOCYTE QUANTIFICATION AND DISTRIBUTION OF LYMPHOCYTE SUBSETS AND LANGERHANS CELLS IN NORMAL HUMAN SUBSETS AND LANGERHANS CELLS IN NORMAL HUMAN ORAL MUCOSA AND SKIN. ORAL MUCOSA AND SKIN. van Loon LA, , Krieg SR, , Davidson CL, , Bos JD..J Oral Pathol Med. 1989 Apr;18(4):197-201J Oral Pathol Med. 1989 Apr;18(4):197-201
HISTOFISIOLOGÍA HISTOFISIOLOGÍA LINFOIDELINFOIDE
Ausencia de señal 2
Activación
Anergia clonal o deleción
TCR MHC
APC
Tolerancia
T Cell
TCR MHC
APC
Señal 1 + Señal 2
B7
T Cell
cytokines
CD28
Activación de Linfocito T: Modelo de 2 señales
BDC
CÉLULAS DENDRÍTICAS CÉLULAS DENDRÍTICAS (APC)(APC)
Antígeno
APCAPC
Endocitosis
Receptor de Cél. T
Péptido
MHC II
CD4CD4++ T cellT cellCD4CD4++ T cellT cell
Reconocimiento de Ag. sobre una APC
CD4CD4++ T cellT cellCD4CD4++ T cellT cell
Receptor de Cél T
`Péptido
LPS
TLR4
Antigen Presenting Cell (APC)Antigen Presenting Cell (APC)
MHC II
“Señal 1”
“Señal 2”
“Señal 3”
IL-1
IL-6
IL-12
CD28
B7
IL-12 Receptor
Señal 1: Especificidad
Señal 2: Activación
Señal 3: Diferenciación
Activación de Célula T por una APC activada
CD2
APC APC MHC II
B7 (CD80/86)
Interacciones APC - Célula T
CTLA-4
CD40
CD28
B7 (CD80/86)
TCR
CD154
(CD40L)
CD58 (LFA-3)
CD4CD4++ T CellT Cell
Activation
Activation
Recognition
Adhesion
Activation
PIP2
IP3 + DAG
PLC1
Ca++
NFAT activation
calcineurin
TCR
CD4 CD45CD28
MAPK
Shc
Ras
SOS
Grb2
PKC
NFB
SEÑALIZACIÓNSEÑALIZACIÓN DEL TCR DEL TCR
(ION)(PMA)
PTK
Zap70 LckLck
TecFyn
MHC/peptide
TCR
Qa-1/V
Activated CD4+ T cell
RestingCD4+ T cell
Regulación negativa deCélulas T CD 4+ activadas
La activación de Células T induce la expresión de Moléculas de superficie funcionales
Regulatory CD8+ T cell
TCR (anti-Qa-1/V)
Activated CD8+ T cell
(+) (-)
TCR
APC
TCR
Late Activated CD4+ T cell
VLA-1Collagen
CD40L
Migración de sitios de
inflamación
Inducción y activación de Células
B - APC
CD25
CÉLULAS T CD4+ TH1 Y TH2CÉLULAS T CD4+ TH1 Y TH2
Th1Th1 IL-12 induce IL-12 induce
diferenciacióndiferenciación Producción de citocinas:Producción de citocinas:
Interferón-Interferón-Interleucina-2Interleucina-2
Patógenos intracelulares Patógenos intracelulares Activación de macrófagosActivación de macrófagos Hipersensibilidad Hipersensibilidad
retardadaretardada
Th2Th2 IL-4 induce diferenciaciónIL-4 induce diferenciación Producción de citocinas:Producción de citocinas:
Interleucina-4Interleucina-4Interleucina-5Interleucina-5Interleucina-13Interleucina-13
Patógenos extracelularesPatógenos extracelulares Activación de célula B & IgEActivación de célula B & IgE Respuesta de eosinófilosRespuesta de eosinófilos Hipersensibilidad inmediataHipersensibilidad inmediata
Inducidas por TGF –Inducidas por TGF –ββ; IL6, IL1; ; IL6, IL1; IL23IL23
Poderoso reclutador de Poderoso reclutador de neutrófilos y monocitosneutrófilos y monocitos
Participan en respuesta Participan en respuesta inflamatoria a hongos y bacteriasinflamatoria a hongos y bacterias
IL – 17; IL – 22IL – 17; IL – 22 Enfermedad inflamatorias crónica Enfermedad inflamatorias crónica
autoinmunesautoinmunes
LinfocitosLinfocitos
CD4+ CD4+
T h1T h1
& &
Th2Th2
Activación de Activación de Macrófagos por Macrófagos por
Linfocitos TLinfocitos T
ACTIVACIÓN DE LINFOCITO BACTIVACIÓN DE LINFOCITO B
Activación de Linfocito B – T independienteActivación de Linfocito B – T independiente
Activación de Activación de Linfocito B, Linfocito B,
T-T-independiente independiente
por Ag. por Ag. lipídicoslipídicos
ACTIVACIÓN ACTIVACIÓN DE DE
LINFOCITO B LINFOCITO B – dependiente de – dependiente de
CÉLULA T -CÉLULA T -
TcR
CD40-L
CélulaTh
Célula BMHC-péptido
CD40
citoquinas
Receptorescitoquinas
CD4
ACTIVACIÓN DE LINFOCITO B – T DEPENDIENTE -ACTIVACIÓN DE LINFOCITO B – T DEPENDIENTE -
Célula T
Célula B
CD40-L CD40
TcR
MHC-péptido
IL-2IL-4IL-5IL-6 Proliferación
Células de memoria Plasmocitos
Diferenciación
ACTIVACIÓN DE LINFOCITO B – T DEPENDIENTE -ACTIVACIÓN DE LINFOCITO B – T DEPENDIENTE -
IL-4 IFNTGF-
IgG1IgE
IgG2aIgG3
IgG2bIgA
TcR
CD40-L
MHC-péptido
CD40
citoquinas
ACTIVACIÓN DE LINFOCITO B – T DEPENDIENTE -ACTIVACIÓN DE LINFOCITO B – T DEPENDIENTE -
CLASES DE LINFOCITOSCLASE FUNCIONES RECEPTOR
AgMARCADORESSELECCIONADOS
% DE LINFOCITOS
S.P G. L. BAZO
Linfocitos B Producción de Anticuerpos (Inmunidad humoral)
Anticuerpo de superficie (Ig)
Receptores Fc; MHC clase II; CD19; CD 21
10-15 20-25 40-45
Linfocitos T-T Auxiliares
- T Citolíticos
-Estímulo para el crecimiento y diferenciación de células B (Inmunidad humoral)-Activación de macrófagos por citocinas secretadas (Inmunidad celular)-Lisis de células infectadas por virus, células tumorales, alotransplantes (Inmunidad celular)
α β hetero- dímeros
α β hetero- dímeros
CD3+, CD4+, CD8-
CD3+, CD4-, CD8+
50-60
20-25
50-60
15-20
50-60
10-15
Linfocitos NK Lisis de células infectadas por virus, células tumorales; citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
¿ ? Receptor Fc para IgG (CD16)
~ 10 Raros ~ 10