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CITOQUINAS
Dra. Liliana Rivas Cátedra de Inmunología
Escuela de Medicina “Dr. José Ma Vargas”
UCV
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Puntos Generales
1.- Características y propiedades de las citoquinas.
2.- Efectos generales de las citoquinas.
3.- Receptores de citoquinas. **
4.- Funciones de las citoquinas:
a) Mediadoras de la respuesta inmune
innata y adaptativa.
b) Mediadoras de la respuesta inflamatoria.
c) Regulan la respuesta inmunitaria.
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d) Mediadoras de activación, proliferación y
diferenciación de células del sistema inmune.
5.- Quimiocinas: Estructura y funciones.
6.- Perfil de citoquinas tipo TH1 y TH2.
7.- Usos terapéuticos de las citoquinas.***
Puntos Generales
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CITOQUINAS:
Moléculas de comunicación
intercelular
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Características Generales de las
Citoquinas
1.- Son proteínas solubles, de bajo peso molecular (< 30 kD).
3.- Se producen de novo durante la activación celular:
- No se almacenan como moléculas pre-formadas
2.- Se sintetizan en respuesta a antígenos.
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Cambios en la expresión génica, traduciéndose en
nuevas funciones.
Características Generales de las
Citoquinas
4.- Se unen a receptores específicos en la membrana de
las células blanco y producen:
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•Quimicionas: Inducen una rápida migración
celular sin expresión de nuevos
genes.
•TNF: Inducen muerte celular sin necesidad
de síntesis de nuevas proteínas.
Características Generales de las
Citoquinas
Excepto:
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Características Generales de las
Citoquinas
5.- Regulan e inducen mecanismos de ampliación de la
respuesta inmune.
6.-Tienen una vida media corta (ARN-mensajeros son de
vida media corta):
- Síntesis y liberación de forma breve y limitada
7.- Elevada afinidad citoquina/receptor (ejercen funciones
a concentraciones pico molares).
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NOMENCLATURA
NOMBRE ABREVIATURA EJEMPLOS
Interleuquinas IL IL-1, IL-2, IL-4
Interferones IFN IFN-γ, IFN-α, IFN-β
Factor de Necrosis Tumoral TNF TNF- α, TNF- β
Factor de Crecimiento GF EGF, HGF
Factor Estimulador de
Colonias
CSF
M-CSF, G-CSF,
Quimiocinas ------------- RANTES, IL-8,
MIP-1
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Acción Básica de las
Citoquinas
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Estímulo inductor
Célula productora de
citoquinas
Célula blanco
Efectos biológicos
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Propiedades de las Citoquinas
Las acciones pueden ser locales o sistémicas:
1.- Acción Autocrina
2.- Acción Paracrina
3.- Acción Endocrina
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Acción Autocrina
Acción Paracrina
Acción Endocrina
Célula cercana
Célula distante
Autocrina:
cuando actúan sobre la misma
célula que las secretó.
Paracrina: La célula diana está en la
proximidad de la célula
que la secretó, (IL-2).
Endocrina:
Cuando actúan
sobre células a
distancia, (IL-6)
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Efectos de las Citoquinas
1.- Pleiotropismo
2.- Redundancia
3.- Sinérgicas
4.- Antagónicas
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IL-4
PLEOTROPISMO
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REDUNDANCIA
IL-4
IL-2
IL-5
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SINERGIA
ANTAGONISMO
IL-4
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Funciones
Biológicas de
las
Citoquinas
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FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS
CITOQUINAS
1.- Diferenciación, proliferación y maduración de
células del sistema inmunitario y hematopoyético:
Stem Cell Factor (SCF) IL-3
GM-CSF IL-7 IL-9
IL-11 (Trombopoyetina)
IL-13
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FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS
2.- Comunicación entre células del sistema inmunitario: Regulan la respuesta inmunitaria especifica.
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FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS
3.- Regulan la secreción de anticuerpos y de otras
citoquinas.
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FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS
CITOQUINAS
• TNF- • IL-6 • IL-8 • IL-12
• IL-1 (IL1, IL-) • IL-17
• MIP-1 (Proteína inflamatoria de los macrófagos)
• Interferón Tipo I ( IFN-, INF-)
• RANTES
4.- Mediadoras y reguladoras de la respuesta
Inflamatoria
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Mediadores de la Inflamación
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Aumenta el flujo sanguíneo local
Fiebre.
aumenta la expresión de moléculas de adhesión.
Síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado.
Proliferación de fibroblastos
Inducción de quimiocinas (p.ej., IL-8)
Inducción de IL-6
Activación de T y B
Interleuquina- 1 (IL-1)
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Es secretada por macrófagos,
monocitos y células dendríticas.
Actúa como factor de la activación de los
LT CD4+.
Interleuquina- 1 (IL-1)
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Aumenta la expresión de moléculas de adhesión,
Fiebre,
Alteraciones metabólicas de caquexia.
Shock séptico,
Expresión de quimiocinas,
Síntesis de proteínas de fase aguda,
Aumenta la expresión de IL-1.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- )
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Es producido principalmente por
monocitos y macrófagos.
Tiene efectos citotóxicos e
induce la secreción de otras
citoquinas.
Puede activar células T y B.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- )
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Promueve diferenciación de monocitos.
Aumenta el número de plaquetas circulantes.
Síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado.
Pirógeno endógeno
Aumenta la permeabilidad vascular.
Activación de T y B
Interleuquina-6 (IL-6)
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Es secretada por:
Linfocitos Th2, monocitos y
macrófagos, células endoteliales
vasculares, fibroblastos.
Se sintetiza en respuesta a los
PAMPs, IL-1 y el TNF.
Interleuquina 6 (IL-6)
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Proteínas de Fase Aguda
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Citoquinas Quimioatractantes
IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 IL-8 LTB4
• Aumento de expresión de moléculas de adhesión
Extravasación leucocitaria
• Aumento de la permeabilidad vascular
Incrementado ingreso de componentes del
complementos, Igs, proteínas de fase aguda
Drenaje incrementado a los ganglios linfáticos
• Activación de células NK
• Reclutamiento de neutrófilos al foco
inflamatorio
Efectos
Locales
El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas y
quimioatractantes
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IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18
Activación de células NK
MEDULA OSEA
HIGADO
HIPOTALAMO
Síntesis de Proteínas de Fase Aguda
Movilización de neutrófilos
Aumento de la temperatura corporal
Inducción de la
diferenciación de
células T CD4 al
fenotipo TH1
Respuesta de
fase aguda
El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas
que también ejercen efectos sistémicos
Efectos
Sistémicos
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Citoquinas
Anti-Inflamatorias
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IL-4
IL-10
IL-3
IL-5
TGF ( Factor de Crecimiento y Transformación )
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CITOQUINAS DE LA
INMUNIDAD INNATA
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Citoquinas Origen celular Efectos biológicos
Factor de necrosis
tumoral (TNF- )
Macrófagos, linfocitos T
Inflamación
IL-1 Macrófagos, células
endoteliales
Inflamación, coagulación,
Fiebre, síntesis de proteínas de
fase aguda
IL-12 Macrófagos, células
dendríticas Diferenciación de TH1. Síntesis de IFN-, aumento de
la actividad citotóxica
IFN de tipo 1
(IFN-, IFN-)
IFN- : macrófagos
IFN- : Fibroblastos
Estado antivírico, aumento de
la expresión del MHC I,
activación de NK
IL-6 Macrófagos, linfocitos T,
células endoteliales
Síntesis de proteínas de fase
aguda, proliferación de los
linfocitos B
Quimiocinas Macrófagos, linfocitos T,
plaquetas, células endoteliales
Inflamación: quimiotaxis de
leucocitos hacia los tejidos
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Interferones α/β
Median la respuesta inmunitaria innata a las infecciones
víricas.
Activan a células NK.
Incrementan la expresión de moléculas MHC clase I.
Incrementan la presentación antigénica.
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Interferones α/β
Son sintetizados en respuesta a la infección viral, por
diferentes tipos celulares: Epiteliales, fibroblastos,
células parenquimatosas, leucocitos.
Las acciones biológicas son mediadas a través de un
receptor común para los interferones α y β.
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FIBROBLASTO
LEUCOCITOS
Célula infectada
por virus
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Interleuquina 12 ( IL-12)
Es un heterodímero constituído
por dos subunidades la p35 y p40.
Es producida por células
presentadoras de Ags (CPAs)
Se conoce como factor
estimulador de células T.
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Interleuquina 12 ( IL-12)
Participa en la diferenciación de la
célula Th0 hacia Th1.
Activa a las células NK (actividad
citotóxica)
Induce la producción de otras
citoquinas como: IFN-γ y TNF.
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![Page 47: CITOQUINAS - WordPress.com · 2019. 10. 25. · Citoquinas Origen celular Efectos biológicos IL-2 Linfocitos T Proliferación, diferenciación de LT, síntesis de anticuerpos. IL-4](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022060915/60a8e2b5cef31d5c5f7468cb/html5/thumbnails/47.jpg)
QUIMIOCINAS
Las Quimiocinas: Familias de citoquinas estructuralmente
homólogas (aprox. 40), quimioatrayentes de leucocitos.
Dos funciones
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QUIMIOCINAS
1.- Actúan sobre el endotelio para promover la
adhesión de leucocitos.
2.- Proporcionar un gradiente de quimiocinas para la
migración leucocitaria al sitio de la infección.
3.- Se unen a receptores que tienen 7 regiones
transmembrana que están acoplados a proteínas G.
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• Existen dos clases de familias de Quimiocinas:
1.- GRUPO I: C-X-C:
Tienen residuos de cisteina separados por un
aminoácido
2.- GRUPO II: C-C:
Quimiocinas que tienen residuos contiguos de
cisteinas cerca del extremo amino Terminal.
QUIMIOCINAS
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1.- Receptores para quimiocinas C-C:
- CCR1 (10)
2.- Receptores para quimiocinas CXC:
- CXCR1 (6)
QUIMIOCINAS
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PREGUNTA DE
EXAMEN…….!!!!!!!
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Papel de las citoquinas en el Trafico Leucocitario
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CITOQUINAS DE LA INMUNIDAD
ADAPTATIVA
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Citoquinas Origen celular Efectos biológicos
IL-2
Linfocitos T
Proliferación, diferenciación de
LT, síntesis de anticuerpos.
IL-4
Linfocitos T CD4+ (TH2),
mastocitos
Cambio de isotipo a IgE,
diferenciación de TH2,
inhibición de la activación
mediada por IFN-
IL-5 Linfocitos T CD4+ (TH2) Proliferación de linfocitos B,
síntesis de IgA, activación de
eosinófilos
(IFN- )
Linfocitos T (TH1), linfocitos T
CD8+, NK
Activación de macrófagos,
cambios de isotipos a IgG,
diferenciación a TH1.
Linfotoxina
(LT)
Linfocitos T
Activación de neutrófilos
(TGF- ) Linfocitos T, macrófagos
Inhibición de la proliferación de
linfocitos T y B, síntesis de IgA,
inhibición de macrófagos
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Interleuquina 2 (IL-2)
Actúa en las células de T (de forma autocrina) y sobre
las células de NK vecinas (paracrina).
Inicialmente fue descrita como
“Factor del crecimiento de la
célula T”.
Es secretada, principalmente
por LT CD4+ .
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Interferón Gamma (IFN-)
Pertenece al interferón Tipo II.
Es producido por: células NK,
células TH1 y LT CD8+.
La sintesis es reforzada por:
IL-12 y IL-2.
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Principales funciones:
1.- Activan macrófagos.
2.- Incrementan la expresión de
moléculas del MHC Clase II.
3.- Inducen la diferenciación de
LT CD4+ al perfil TH1.
Interferón Gamma (IFN-)
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![Page 62: CITOQUINAS - WordPress.com · 2019. 10. 25. · Citoquinas Origen celular Efectos biológicos IL-2 Linfocitos T Proliferación, diferenciación de LT, síntesis de anticuerpos. IL-4](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022060915/60a8e2b5cef31d5c5f7468cb/html5/thumbnails/62.jpg)
Funciones biológicas de la IL-4
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Producido por:
Plaquetas, Macrófagos, linfocitos T, linfocitos
B, células de la placenta.
Funciones:
1.- Induce proliferación in vitro de
células de tejido conectivo.
2.- Inhibe la proliferación de células T
CD4+ Th1 y Th2
3.- Importante en el mantenimiento
de la tolerancia frente a los
antígenos que llegan al lumen
gastrointestinal.
4.- Inhibe la producción de IL-1, IL-2
y TNF
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DIFERENCIACIÓN DE LOS
LINTOCITOS T CD4+
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![Page 67: CITOQUINAS - WordPress.com · 2019. 10. 25. · Citoquinas Origen celular Efectos biológicos IL-2 Linfocitos T Proliferación, diferenciación de LT, síntesis de anticuerpos. IL-4](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022060915/60a8e2b5cef31d5c5f7468cb/html5/thumbnails/67.jpg)
![Page 68: CITOQUINAS - WordPress.com · 2019. 10. 25. · Citoquinas Origen celular Efectos biológicos IL-2 Linfocitos T Proliferación, diferenciación de LT, síntesis de anticuerpos. IL-4](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022060915/60a8e2b5cef31d5c5f7468cb/html5/thumbnails/68.jpg)
El perfil de citoquinas de las células T CD4+
Th0
Th1
Th2
Respuesta predominante
IL-4
IL-5
IL-10
IL-13
- Patógenos Intracelulares
- Virus, Protozoarios
- Bacterias intraceluares
-Patógenos Extracelulares
- Parásitos
- Alergénos
IL-12
IL-4
IL-2
IFN-
TNF-
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RESUMEN….
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INF- IL-4
IL-5
IL-10
Selección del mecanismo efector por subpoblaciones de
linfocitos T CD4+
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Th1
Th2
Trgs
IL-2, IFN-
TNF-
IL-4, IL-5,
IL-6
IL-10, IL-13
TGF-
Inmunidad celular
Inmunidad humoral
Regulación
Perfiles de Citoquinas
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Características
Inmunidad Innata
Inmunidad
Adaptativa
TNF, IL-1, IL-12 IL-2, IL-4, IL-5, IFN-*
Origen celular macrófagos, NK , células
dendríticas
Linfocitos T
Funciones
fisiológicas
Mediadores de la
inflamación (local y
sistémica)
Regulan el crecimiento
y diferenciación de
linfocitos, activación de
células efectoras
(macrófagos,
mastocitos)
Estímulos LPS (endotoxina), ARN
vírico, citoquinas
derivadas de linfocitos T
(IFN-).
Antígenos proteínicos
Efectos locales
o sistémicos
Ambos Generalmente local
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![Page 74: CITOQUINAS - WordPress.com · 2019. 10. 25. · Citoquinas Origen celular Efectos biológicos IL-2 Linfocitos T Proliferación, diferenciación de LT, síntesis de anticuerpos. IL-4](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022060915/60a8e2b5cef31d5c5f7468cb/html5/thumbnails/74.jpg)
TAREA 1…..
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RECEPTORES
DE
CITOQUINAS
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Receptores de membrana para
Citoquinas
Superfamilia de las inmunoglobulinas
Familia de receptores de hematopoyesis
Familia de receptores de Interferones
Familia de receptores de TNF
Familia de receptores de quimiocinas
I:
II:
III:
IV:
V:
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Hematopoietin
receptor
IFN
receptors
(Trp-Ser-X)
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RECEPTOR DE CITOQUINA IL-2 (IL-2R)
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![Page 80: CITOQUINAS - WordPress.com · 2019. 10. 25. · Citoquinas Origen celular Efectos biológicos IL-2 Linfocitos T Proliferación, diferenciación de LT, síntesis de anticuerpos. IL-4](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022060915/60a8e2b5cef31d5c5f7468cb/html5/thumbnails/80.jpg)
Usos Terapéuticos de las
Citoquinas
Tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas
(anti-inlamatorias)
Tratamiento contra las alergias (Se trata de
neutralizar citoquinas tipo Th2).
Tratamiento de inmunodeficiencias para aumentar la
activación de los linfocitos T.
Tratamiento de pacientes transplantados.
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HOY DÍA..
Clonadas
Caracterizadas (PM, secuencias ADN y aa)
Genes localizados (en humano y ratón)
Se producen en forma recombinante
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