Citotoxicidad Mediada por Gránulos.
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Citotoxicidad mediada por gránulos. Nuevas armas en el
arsenal
Judy Lieberman
Nature Reviews Immunology March 2003
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Muerte celular e inmunidad
CTL y NK son el arma efectora de eliminación de células infectadas. Utilizan los mismos mecanismos.
Liberación de gránulos citolíticos: Virus , patógenos intracelulares y tumores
Activación de receptores de muerte. (TNFR, FAS): Virus
El descontrol conlleva a una GVDH Mecanismos de citotoxicidad mediadas por
gránulos, dependiente e independiente de caspasas
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CTL y NK
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Exocitosis de gránulos
Lisososmas especializados de células citolíticas
Granzimas: A y K: Triptasas B y H : Quimasas Caspasa dependiente C, D, E, F, G y M: Metasas (Met)
Células expresan algunas de estas granzimas
No son redundantes
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Mecanismos de protección
Clivaje proteolítico e inactivación de perforinas
Proteccion de polimerización de perforinas por calreticulina.
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Dominio exocítico
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Contenido de gránulos
Proteinas perturbadoras de membrana: Perforina y granulisina
Gránulos de serin proteasas: granzymas A, B, C, D, E, F, G, H, K, y M
Proteoglicanos de matriz: seriglicina
Inhibidor de perforinas: Calreticulina
Enzimas lisosomales: Catepsinas
Moléculas efectoras: FasL
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Citotoxicidad de CTL
Muerte celular caspasa dependiente Granzima B
Muerte celular caspasa independiente. Granzima A y C
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Granzima A
Mecanismo de acción Ataca Histona H1 Corte de proteínas lámina
Muerte celular lentaInduce DNAsa GAAD
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Granzima A
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Granzima B
Actúa clivando a caspasa 3 y a otras.Mecanismo independiente de caspasas
Cliva BID. Alterando integridad mitocondrial
Liberación de Citocromo C. Inhibida por BLC2
Daño al DNA por 2 vias CAD y ENDOG
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Granzima B
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Granzima C
Potente inductor de otra via de muerte celular
Induce daño a membrana celular (Anexina V)
Mecanismo independiente de caspasaDaño a membrana mitocondrial.Especificiad desconocida
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Granzimas
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Perforinas
Esenciales para inmunocompetencia
Altas concentraciones inducen necrosis
Probablemente se asocia a un inhibidor calreticulina
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Granulisinas
Agente antimicrobiano Daña paredes de bacterias gram + y –,
micoplasmas y hongos.Induce mecanismos de apoptosis
caspasas independientes. Daño mitocondrial.
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Granzyme M Mediates a Novel Form of Perforin-dependent
Cell Death
Janice M. Kelly, Nigel J. Waterhouse‡, Erika Cretney, Kylie A. Browne, Sarah Ellis,
Joseph A. Trapani§, and Mark J. Smyth§¶
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
May 21, 2004
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Antecedentes
GrM es altamente expresada en NK pero no en linfocitos T
Estudiar el potencial citotóxico en presencia de perforinas
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Granzima M induce citólisis
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GrM no fragmenta DNA
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Lisis por GrM no es inhibida por BCL2
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Muerte por GrM es caspasa independiente
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Morfología lisis por GrM
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Conclusiones
GrM Induce una nueva forma de citotoxicidad perforina dependiente
Mecanismo de daño caspasa independiente
Daño mitocondrial en ausencia de fragmentacion de DNA