Ampliando el financiamiento para la microempresa agropecuaria: la experiencia de INDAP Pablo Coloma.
Clase Genes-experiencia I Pablo Lopez_2015 Final (1)
-
Upload
marisa-chiazzari -
Category
Documents
-
view
17 -
download
1
description
Transcript of Clase Genes-experiencia I Pablo Lopez_2015 Final (1)
-
1Clase terica
Gentica y Experiencia I
Dr. Pablo H. H. Lopez
Ctedra de Psicobiologa Experimental
2015
-
2Dicotomas
genotipo ambienteinnato adquirido
naturaleza cultura
genes conducta ambiente
genes conducta ambiente
genes ambiente
conducta
-
3
-
4Mensaje (prrafo)
dentro de una
pgina:
instruccin para
una protena
El fenotipo es la expresin del genotipo en un determinado ambiente.
El genotipo es el contenido gentico de un individuo, en forma de ADN.
-
5Genoma humano completo (2003)
Secuencia del ADN de todos los genes humanos
-
6El ADN es una doble hlice formada
de polmeros de nucletidos
El ADN y protenas llamadas histonas estn enrollados y
empaquetados para formar los cromosomas
La cromatina es el conjunto de ADN, histonas y protenas
no histnicas que se encuentra en el ncleo de las clulas
eucariotas y que constituye el cromosoma de dichas clulas.
-
7Exones / Intrones
Los exones no representan
ms del 2% o 3% del ADN
ARN
preliminarcon intrones
ARN
madurosin intrones
Los exones se pueden transcribir de distintas formas (ej. 1-2-3
omite el 4; 1-4 omite el 2 y 3; etc), lo que resulta en varias
protenas posibles a partir de un mismo gen. Notar que esto
derrumb el dogma previo de la gentica:
1 gen = 1 protena
ADN (gen)
-
8Cerebro Hgado RinIntestino
Todas las clulas del cuerpo poseen
la misma informacin gentica
Lo que las diferencia es la expresin
diferencial de sus genes
-
9Regulacin de la expresin gnica
Gen/GenesFenotipo
-
10
Alelos: formas alternativas de un gen
Relacin alelos y fenotipo
recesivo vs dominante
Variaciones de alelos: color de
ojos
Un alelo >> muchos fenotipos
Varios alelos distintos >> 1
fenotipo (fenilcetonuria)
-
11
ENDOFENOTIPO
GENOTIPOFENOTIPO
GENOTIPO
FENOTIPO
Gen Protena FENOTIPO
12
-
12
MODELOS ANIMALES: cobayo y rata
Genes Gnadas Hormonas (fetal / post-natal) Desarrollo dimrfico
MODELO CLSICO (cobayo, rata)
Resalta al gen Sry como iniciador de un proceso complejo en el que intervienen influencias tanto genticas como ambientales
rganos sexuales (internos y
externos
Sistema nervioso
Conducta
X X
X Y
Ovarios
TestculosAmbiente hormonal:Estrgenos
AndrgenosSexo cromosmico
Fenotipo sexual
Sexo gonadal
Sexo hormonal
Todos estamos genticamente programados para desarrollar un cuerpo femenino. En los varones este programa es anulado.
-
13
Ratn de la derecha: los genitales externos de un ratn XX (genticamente hembra) pero al cual se le insert el gen Sryy fue convertido as en un animal transgnico, son genitales de macho, indistinguibles de los genitales de un macho XY
normal (ratn de la izquierda). Koopman et al., 1991
Esquema del cromosoma sexual Y
y ubicacin del gen Sry
-
14
Sexo del cocodrilo y del pez payaso: depende del ambiente
Pelaje de los conejos
de los Himalayas
depende del ambiente
(temperatura)
-
15
rasgo monognico
rasgo polignico
1 locus, pero posibles
numerosos alelos
Varios loci. Diversos alelos
Los fenotipos suelen
extenderse en un
contnuo, sin formas
discretas claras
El fenotipo puede
consistir en un rasgo
claramente detectable
y categorizable (no
siempre)
monognica = mendeliana =
enfermedades de un solo gen
polignicas = multifactoriales = complejas
FENOTIPOS MONOGNICOS Y MULTIGNICOS
-
16
OMS (2005):
Los conocimientos de genmica obtenidos en las dos ltimas dcadas ha
hecho evidente que la categora tradicional llamada "enfermedad
gentica" representa solo aquellos trastornos en los que la contribucin
gentica es particularmente notable, pero en realidad las enfermedades
se pueden ordenar a lo largo de un espectro que representa la
contribucin variable de genes y el ambiente.
-- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Trastornos genticos:
Trastornos monognicos (ej. fibrosis qustica, hemofilia)Trastornos cromosmicos (ej. sndrome de Down)
Trastornos multifactoriales (polignicos, con fuerte interaccin de
factores genticos y ambientales, no se han considerado
tradicionalmente como trastornos genticos:
Malformaciones congnitas (ej. defectos del tubo neural)Trastornos con predisposicin gentica (ej. enfermedades crnicas [hipertensin, diabetes, depresin, trastorno bipolar]
OMS
-
17
rasgo polignico
Varios loci. Diversos alelos
Los fenotipos suelen
extenderse en un
contnuo, sin formas
discretas claraspolignicas = multifactoriales = complejas
Problema: entender de qu manera los fenotipos complejos dependen de la
interaccin entre genes y ambiente
Estudios de gemelos y adopcin
Estudios de ligamiento (linkage studies)
Estudios de asociacin (association studies)
Estudios de asociacin con rastreo genmico amplio (gene-wide association
studies). Genmica con chips de ADN (DNA microarrays]
-
18
Probabilidad de riesgo de padecer esquizofrenia en relacin al
grado de parentesco con enfermos de esquizofrenia.
Patrones comportamentales que tienen un componente gentico
pero en donde la influencia del ambiente es importante
9
-
19
A
AMBIENTE Y MANIFESTACIN DE FENOTIPOS 1
Lo que nos interesa es el FENOTIPO (ej. salud / enfermedad)
-
20Conducta de alimentacin inducida por la presencia de alimento
C. Elegans
Un nico gen modifica el fenotipo de
conducta inducido por el ambiente
-
21
Fenilcetonuria
Sin anomalas, o
con anomalas
leves
Retraso de las habilidades sociales Tamao de la cabeza considerablemente por debajo de lo normal Hiperactividad Movimientos espasmdicos de brazos y piernas Retraso mental Convulsiones Erupcin cutnea Temblores Postura inusual de las manos
Ausencia de fenilalanina en la dieta
Dieta rica en fenilalanina
POLIFENISMO: significa fenotipos
alternativos irreversibles provocados
por el ambiente. El polifenismo es
dado por el ambiente. (el
polimorfismo es dado por el genotipo)
-
22
H i j o
Fenilcetonuria
Conducta
materna
La epigentica hace referencia al estudio de todos aquellos factores no genticos
que intervienen en la determinacin del desarrollo de un organismo, desde el vulo
fertilizado hasta su senescencia. Es la regulacin heredable de la expresin gnica
sin cambio en la secuencia de nucletidos.
Cambio
epigentico
-
23
Regulacin de la expresin gnica
Gen/GenesFenotipo
-
24
Preguntas de la epigenmica
La pregunta ms general es cmo se activan y desactivan los genes frente a las distintas seales de inters, durante el desarrollo, la accin
de estmulos ambientales de distinto tipo (ej. estresores), a causa del
efecto de frmacos (tanto en la teraputica como en la adiccin a
drogas), etc.
Ofrece un marco conceptual para entender las diferencias observadas en gemelos idnticos (en conducta, personalidad, enfermedades [ej.
enfermedades mentales]), y permite hacerse preguntas sobre la
etiologa de enfermedades mentales o de otro tipo.
Cmo se transmiten caractersticas fenotpicas de una generacin a otra que fueron inducidas en una de las generaciones por efectos que
no alteran la secuencia del ADN.
-
25
-
26
-
27
Epigenetic programming by maternal behavior
Ian C G Weaver1,2, Nadia Cervoni3, Frances A Champagne1,2, Ana C DAlessio3, Shakti Sharma1,
Jonathan R Seckl4, Sergiy Dymov3,Moshe Szyf2,3 & Michael J Meaney1,2
Nature Neuroscience 2004
Un trabajo de investigacin cientfica sobre la interaccin
genes-ambiente. En este caso se muestra de qu manera el
ambiente puede producir cambios epigenticos que modulan
la expresin de un gen importante para la respuesta al estrs.
-
28
Comportamiento maternal
Contactos intermitentes
Cuidado de crias
Acicalamiento y lamida
pup licking and grooming (LG) and arched-back nursing (ABN)
Madres conBajo (low)-LG-ABN.
Madres con Alto (high)-LG-ABN
-
29
Sensibilidad de cras al stress
Madres con
Bajo (low)-LG-ABN.
respuesta modestaal stress
Madres con
Alto (high)-LG-ABN.
Alta respuestaal stress
Liu D et al science 277 1997
-
30
Sensibilidad de cras al stress
Madres con
Bajo (low)-LG-ABN.
respuesta modestaal stress
Madres con
Alto (high)-LG-ABN.
Alta respuestaal stress
Liu D et al science 277 1997
-
31
Expresin aumentada del mRNA del receptor
de glucocorticoides (GR) en el hipocampo
WISH
Liu D et al science 277 1997
Alta expresin del GR en el hipocampo de cras provenientes de
madres con buenos cuidados maternos (high-LG-ABN mothers)
-
32
Efectos epigenticos duraderos del estilo de conducta materna (rata)
Estilo
materno:
Madres
cuidadosas
Rcp glucocorticoides
en hipocampo de la
cra
Mejor regulacin de
hormonas que
participan en la
respuesta al estrs
AMBIENTE EPIGENOMA
Influencia de genes maternos + respuesta de las cras
Manipulacin
de ratas
neonatales
(per. crtico)
Mejor regulacin de hormonas que participan en la
respuesta al estrs.
conducta exploratoria rpta a estm estresores
-
33
Esquema del mecanismo postulado
La conducta de las madres LG-ABN+ produce lo siguiente:
actividad serotoninrgica en el hipocampo de las cras
cAMP y de la protena cinasa dependiente de cAMP
Expresin del factor de transcripcin NGFI-A (prot A inducible por NGF)
Unin de NGFI-A al 1er exn del RGC
Expresin del RCG
exn del RGC
NGFI-A
El estado de metilacin del
sitio de unin de NGFI-A es
plstico perinatalmente. La metilacin impide la
unin de NGFI-A
exn del RGC
NGFI-A
H
HA
La acetilacin de las
histonas abre el ADN y permite un mejor acceso
-
34
Esquema del mecanismo postulado
NGFI-A: Protena A inducible por el Factor de Crecimiento Neural.
-
35
Por qu tu ADN no es
tu destino
Enero 2010
-
36
Mapeo del exn 1 del gen del receptor de glucocorticoides
NGFI-A: Protena A inducible por el Factor de Crecimiento Neural.
CpG: doblete de nuclotidos CG, blancos de metilacin.
-
37
Mapeo del promotor del gen del receptor de glucocorticoides
GR EXON 17 promoter sodium bisulfite mapping
NGFI Binding site
Crias de madres muy baja metilacin en la regin 5 CpG con high-LG-ABN de union al factor NGFI-A
Cras de madres alta metilacin en la regin 5 CpG con low-LG-ABN de unin al factor NGFI-A
-
38
Madres sustitutas y marcas epigenticas
El patter de metilacin de DNA es establecido a travs de unaprogramacin dependiente del comportamiento animal.
-
39
El efecto del cuidado maternal en la
metilacin del DNA es sensible al tiempo
El pattern de metilacin del DNA se establece durante la primera
semana de vida y permanece constante durante la adultez
-
40
Resumen 1
El cuidado maternal puede producir una metilacin diferencialdurante la primer semana de vida la cual es mantenida en la adultez
No hay metilacin en elsitio de unin de NGFI-A
Alta metilacin en elsitio de unin de NGFI-A
Respuesta moderadaal stress
Alta respuesta
al stress
Cuidado maternal
High-LG-ABN Low-LG-ABN
-
41
Por qu tu ADN no es
tu destino
Enero 2010
-
42
Caracterizacin de la cromatina y el sitio de
unin de NGFI-A al promotor del GR
Histone H3-K9 acetylation associated with greater binding of NGFI-A protein to the hippocampal exon 17 GR promoter in the adult offspring of high-LG/ABN
ChIPPCRSouthern
-
43
Es reversible la programacin epigentica?
Un inihibidor especfico de las deacetilasas de histonas (TSA) revierte el efectodel pobre cuidado maternal sobre la metilacin de DNA, acetilacin de histonas y
la unin de NGFI-A al promotor del gen del receptor de glucocorticoides.
ChIPPCRSouthern
-
44
Resumen 2
High-LG-ABN GR Exon17
Low-LG-ABN GR Exon17
Alta acetilacin de la histona H3 K9Alta unin del NGFI-A al promotor
(metilacin baja)
(metilacin alta)
Baja acetilacin de la histona H3 K9Baja unin del NGFI-A al promotor
GR Locus Exon17
Reversin del efecto epigentico asociado con el cuidado maternal
InhibidorTSA
HDAC
Low-LG-ABN GR
Disminucin de la metilacin
Alta unin de NGFI-A al promotor del gen del GR
-
45
Efecto de la inhibicin de las deacetilasas en la
respuesta del eje HPA al stress
La inhibicin del proceso de deacetilacin produce una respuesta moderada al stress
-
46
Conclusin
CpG me
H3
HDAC
CpG me
H3
Baja expresin del receptor GR
Cuidado maternal
Low-LG-ABN High-LG-ABN
H3
CpG me
HACT
H3
CpG me
NGFI
Alta expresin del receptor GR
-
47
Cuidado materno
Low-LG-ABN High-LG-ABN
Baja expresin del
receptor GR
Alta expresin del
receptor GR
corticoides
STRESS
Persistencia del stress
corticoides
Control del stress
Conclusin