Clulas Gliales y Ambiente Cerebral

Clulas Gliales y Ambiente CerebralNeurociencias - MedicinaClase N 3 Prueba I

A las clulas gliales se les achacan papeles estructurales, sin embargo, sabemos que no es lo nico. Los tres grandes grupos de clulas gliales que existen descritos en el sistema nervioso de los vertebrados son: Astrocitos, que son los ms abundantes; como su nombre lo dice tienen forma de estrella. Y, adems, permiten un estrecho contacto entre la microcirculacin en el sistema nervioso central y las neuronas. Oligodendrocitos, que son un anlogo funcional de las clulas de Schwann en el sistema nervioso central perifrico, ya que estos Oligodendrocitos se encuentran solo en el sistema nervioso central. Y, la funcin principal que presentan es formar la capa de mielina que envuelve el axn de las neuronas del sistema nervioso central, con fin de aumentar la velocidad del impulso nervioso. La neurona no es capaz de mantener su actividad metablica, sino que necesita asistencia de las clulas gliales; en particular, de los astrocitos. Es por eso que es clave la comunicacin que tienen los astrocitos con la microcirculacin. Parte de esta funcin que se le achaca a los astrocitos tiene que ver con la recaptacin de neurotransmisores y otras sustancias neuroactivas, y, eventualmente la sntesis de neurotransmisores, como el glutamato. Otro tipo de funcin que se menciona en clulas gliales, es una funcin reguladora; lo clave tiene que ver con la respuesta inmune del sistema nervioso y todo lo que tiene que ver con la comunicacin entre el sistema inmune y el sistema nervioso. En particular, las microglias son las protagonistas de estos eventos, ya que son clulas que pueden liberar una gran cantidad de factores trficos o neurodegenerativos, y transformarse en macrfagos.

Aqu tenemos un esquema de la gla radial, que es un tipo de red de las clulas ms cannicas. Se sabe, que muy temprano en la formacin del tubo neural, estas clulas gliales proyectan a lo largo de todo el tubo neural. Entonces, estas clulas gliales estn en la zona subventricular, hay gran cantidad de ellas que proyectan sus procesos hacia la regin marginal del tubo, y, generan estos procesos por los cuales la clula con fenotipo inmaduro migra caminando por el proceso glial, hasta posicionarse, por ejemplo, en la placa cortical que va a dar origen a neocorteza. Entonces, desde la gnesis misma del sistema nervioso, la clula est cumpliendo una funcin de soporte, primero, y de posicionamiento, despus. Recordar que una caracterstica del sistema nervioso es la distribucin topolgica de distintos tipos neuronales, lo que se abarca muy tempranamente, cortesa de la gla radial.

Respecto a los Astrocitos, que es el tipo celular ms abundante en el cerebro humano, vemos un esquema de una neurona con sus distintos astrocitos; recordar que tienen una gran cantidad de procesos, lo cual se interpreta como una adaptacin morfolgica a la funcin, que tiene que ver con contactarse, por ejemplo, con los vasos sanguneos, y, a su vez, la neurona adyacente a nivel axonal. Entonces, el astrocito est en tono con lo que es microcirculacin y metabolismo de la microneurona. Entonces, por un lado, est andando esta malla donde estn insertas las clulas, que netamente es el sostn estructural. Y, adems, favorece la embriognesis y con la mantencin de la barrera enceflica; al estar los astrocitos engolfando muchos de estos procesos, es una barrera de difusin y permite microambientes homeostticos donde se estn reciclando molculas relevantes para la sealizacin neuronal. La funcin metablica de los astrocitos, es, entonces, transfusin de sustancias, ya sea remover toxinas desde la neurona; aumentos de glutamato extracelular son neurotxicos. En general, los astrocitos son igual de reactivos que las neuronas, tienen una gran cantidad de receptores, en particular para agentes proinflamatorios, interleucinas, citoquinas, etc. Por lo tanto, son susceptibles a reaccionar.Por ejemplo En el alzhimer se rompe el equilibrio de regeneracin generados por astrocitos, microglias, etc. Dado este trauma, se desbalancea esta homeostasis y en la activacin o respuesta astroctica o microglial esta la virtual regeneracin. Entonces, lo que tiende a suceder es que se forma una costra glial y literalmente cuando hay una lesin las neuronas mueren y los procesos astrocticos invaden la zona de la lesin formando un sitio ms inerte, desconectado de los otros circuitos neuronales; esto es la cicatriz glial, y alrededor de esto se generan estos procesos que liberan factores de crecimiento para que las neuronas presentes en la vecindad de esta cicatriz comiencen a proyectar hacia la zona de la lesin. Esto es lo que generalmente ocurre en el sistema nervioso central, ya que si bien se ha descrito neurognesis, neuronas de la vecindad se hacen cargo de las neuronas faltantes, o sea s ms una respuesta plstica que una regeneracin per se.Entonces, una de las funciones bsicas de los astrocitos es la de dar soporte metablico a la neurona; de hecho cuando las neuronas se hacen viejas, la glicolisis es deficiente, los astrocitos que tiene una tasa metablica menor son capaces de hacerse cargo de estas neuronas, en sus funciones esenciales.En una sinapsis glutamatrgica, el glutamato en el astrocito es precursor de la glucolisis; la relevancia de esto es que cuando tenemos una actividad sinptica aumentada, la glicolisis aumenta en el astrocito, por lo tanto, el sustrato energtico metablico a la neurona.Entonces, el glutamato que adems puede ser reciclado rpidamente, aumenta los receptores de tipo GLUT, que capturan la glucosa desde los capilares favorecen la energa de esa misma neurona; se ha visto en cultivos de astrocitos aislados y agregando glutamato al medio que capturan este glutamato y aumenta el proceso metablico aumentando la liberacin de lactato desde el astrocito.Respecto a la comunicacin de las neuronas y la gla, hay numerosas molculas que se han descrito. En general, la gla es entre cinco a diez veces mayor. Entonces, lo que se ha descrito es que los neurotransmisores son capaces de impactar en la actividad metablica de los astrocitos, particularmente glutamato. Pero, en general, actan sobre receptores conocidos de los astrocitos estimulando o inhibindolos; esto tiene que ver con una regulacin sobres los astrocitos por una actividad sinptica, que es muy propio del sistema nervioso donde la misma actividad va regulando el performance del sistema.Hay seales entre glas por conexinas, los ms descritos son por sealizacin de segundos mensajeros clsicos como ATP, NO (que por ser un gas difunde rpidamente), prostaglandinas, etc. Entonces, de manera dependiente se puede reclutar algunos astrocitos y se van a liberar sustancias que van a impactar nuevamente en la sealizacin neuronal.En general, las sinapsis qumicas son una sinapsis tripartita, debido a la presencia de los astrocitos, porque estn siendo modulados por estas sustancias neuroactivas que liberan sustancias que regulan la actividad de las neuronas. Entonces, lo que se sabe es que los astrocitos literalmente forman una red funcional que es lo mismo que esta propuesto para el funcionamiento del sistema nervioso, la complejidad del sistema nerviosos descansa en la formacin de microcircuitos; aqu sabemos que los astrocitos son muchos ms numerosos y forman una red funcional que es mucho ms compleja y con un grado de interaccin mucho mayor. En principio todos los funcionamientos son iguales a los de las neuronas y la conectividad de esta red astroglial esta dada por las GAP Junctions (conexones). La red astroglial responde mucho ms rpido que la red neuronal, ya que la red astroglial es esencialmente elctrica, mientras la red neuronal depende de sinapsis tanto qumica como elctrica pero principalmente qumica.La red de astrocitos puede conectar lugares muy distales por molculas relevantes que vienen desde la microcirculacin; toda esta red astroctica regula la sealizacin y esto es lo que conocemos como la sinapsis tripartita. Aqu la naturaleza molecular de todas estas conexiones es las conexinas, hay un alto grado de conexinas en lo que se conoce los pies astrocticos con la microcirculacin.Las conexinas pueden aumentar o disminuir su permeabilidad en funcin de la sealizacin que se est dando.En la parte ms inferior de la diapositiva anterior, vemos un esquema de un trabajo donde se muestra una propagacin tocando en la retina, que es sistema nervioso central no perifrico. Entonces, uno toca desde el centro de la retina y uno ve que se genera Lo que se ve es que literalmente, es que este estmulo mecnico genera una onda radial de calcio por toda la retina. Esa onda que va muy rpido es bsicamente propagacin de una seal elctrica a travs de conexones. Respecto a los Oligodendrocitos (los agrup con las clulas de Schwann porque son fisiolgicamente muy similares) hay dos conceptos claves que se deben recordad: La vaina de mielina lo que hace es aumentar la propagacin del impulso nervioso. La formacin de la mielina por los oligodendrocitos y las clulas de Schwann en la periferia, generan una gran produccin de sustancias que inhiben el crecimiento neuronal. La vaina de mielina no slo asla el sistema elctricamente, sino que le impide seguir creciendo (en los libros se dice que el sistema nervioso adulto es un sistema que inhibe el crecimiento neuronal). Esta es una vaina de glicolpidos y fosfolpidos, bsicamente, que estn produciendo factores inhibitorios del crecimiento.En qu le conviene al sistema que se inhiba el crecimiento, ya que al parecer, hay un gasto energtico en mantener esta inhibicin? El sistema activamente se est autoinhibiendo (como si tuviera el freno puesto). Una de las interpretaciones que se hace de esto es por la complejidad del procesamiento de seales en los circuitos, tiene que ver con que los circuitos estn maduros y que tengan la capacidad de responder plsticamente; si el sistema est constantemente produciendo nuevos procesos, nunca madura el circuito. La propuesta es que el sistema, en particular oligodendrocitos, est liberando una gran cantidad de sustancias que inhiben la proliferacin neuronal para permitir que el circuito primariamente establecido madure. Si aparecen nuevos procesos se complejiza la red, eso eventualmente impide que se establezca un patrn de descarga en ese circuito.Entonces necesitara que la clula est madura? (Porque si existe el fenmeno de reinervacin por la plasticidad, ah las clulas ya estn maduras) Cuando tenemos neuronas cuyos territorios dendrticos bifurcan, lo que generalmente ocurre es que a nivel de espinas dendrticas puede aumentar o disminuir la densidad post-sinptica en esa regin, pero lo que no ocurre es que nuevos procesos colaterales axonales comiencen a aparecer. Eso no ocurre en un sistema nervioso maduro.Los Oligodendrocitos, en general, estn secretando una gran cantidad de sustancias trficas que en el sistema inmaduro son promotoras del crecimiento, y cuando se llega a un nivel adulto son inhibidoras del crecimiento axonal.Se han hecho trabajos con lentivirus, en donde se ataca directamente un gen que produce estas sustancias inhibitorias, y lo que sucede cuando se inhiben los oligodendrocitos es que los nodos de Ranvier salen colaterales. Esto establece que la circuitera ya no sea tan vectorial sino que ms estocstica, y aparentemente el proceso de informacin no es viable.En general, todo lo que tiene que ver con neurodegeneracin es relevante, porque la medicina cada vez se est volcando ms a lo molecular y gentico. Muchas de las ideas fuerzas estn enfocadas en ese tipo de sustancias y los oligodendrocitos juegan un papel importante en ese sentido, que tiene que ver con enfermedades neurodegenerativas, particularmente la esclerosis mltiple que es la ms estudiada, en la que se sabe que los propios linfocitos T empiezan a atacar la mielina, lo cual genera un cuadro inflamatorio mayor que es ms severo, que posteriormente genera la desmielinizacin del axn y, eventualmente la muerte celular. En particular, esclerosis mltiple o la esclerosis lateral amiotrfica son patologas autosomticas que no se pueden atacar y la nica estrategia que actualmente est en vigencia es ocupar precursores de oligodendrocitos para que produzcan vaina de mielina nuevamente. Lo que tiene que ver con gua axonal y eventualmente reinervacin de regiones, es distinto en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso perifrico; en general, el sistema nervioso perifrico se adapta mejor a una denervacin.Por ejemplo Un corte severo en un brazo desnerva una regin. Lo que sucede, en general, es que cuando est establecido un contacto entre una clula de Schwann y una neurona que est inervando una regin, est inhibido el crecimiento axonal. El contacto de la clula de Schwann con la neurona genera la liberacin de distintas molculas desde las clulas de Schwann, una de las ms estudiadas son las semaforinas, que son literalmente como un semforo, ya que cuando est presente impide el crecimiento. Esto inhibe el crecimiento axonal y tambin el de la propia clula de Schwann. Cuando yo provoco una axotoma y dejo las clulas de Schwann sin contacto con la neurona, la clula de Schwann empieza a migrar hacia otras regiones. En general todas las neuronas, tanto las presinpticas como las postsinpticas estn liberando factores trficos, que estn revisando que la conexin est viable, y las clulas que estn adyacentes eventualmente pueden sentir este gradiente qumico de neurotrofina. Lo que sucede es que (particularmente se ha descrito para clulas de Schwann), estas llegan a la nueva regin donde est inervada, y, al igual que ocurre con las glas radiales en el desarrollo del sistema nervioso, una vez que se establece esta conexin desde este axn se pueden generar colaterales o el axn de otra neurona proyectar a la regin que qued desnervada (es el tpico caso cuando hay una recuperacin funcional, en general no es que el axn que sufri una lesin se regenere, sino que hay reinervacin por fibras adyacentes). Las molculas que sealizan son neurotrofinas, factor de crecimiento neuronal, factor derivado de gla, etc. Sin las clulas de Schwann no se produce este proceso, que no es regeneracin sino reinervacin, un evento plstico. Con los oligodendrocitos es un poco ms complejo pero tambin eventualmente hay reinervacin.Por ejemplo Si hay una lesin o un infarto en la corteza somatosensorial y se mueren las neuronas del caudado que proyectan a la corteza, estas neuronas degeneran por la muerte celular. Lo que se ha visto es que tanto las de la otra regin como las de la otra corteza somatosensorial proyectan a la contralateral y reinervan esta regin; parte de la recuperacin funcional que uno ve en pacientes con infarto cerebral tiene que ver con un re-mapeo de las fibras que estn proyectando a esa regin. Este es un fenmeno en el cual se sabe que los oligodendrocitos participan, no son los nicos pero s participan. Las otras clulas que tambin tenemos son las Microglias, que estn sobrepuestas. stas se pueden considerar como un sinnimo de respuesta inmunolgica en el SNC. En general, al igual que los oligodendrocitos, tiene una funcin metablica que tiene que ver con secrecin de sustancias trficas, pero adems tienen propiedades inmunolgicas, particularmente son capaces de fagocitar todo lo que es basura, y removerla de una regin daada. En esta funcin inmunolgica tambin estn secretando una gran cantidad de citoquinas pre-inflamatorias (que puede ser bueno o malo). En la diapositiva vemos cortes de corteza. En condicin normal es que lo que se conoce como microgla en reposo, ya que es el clsico fenotipo morfolgico de la microgla. Una vez que se produce un dao en la corteza, estas microglias se activan, lo que va a depender de la naturaleza del dao, que son seales que pueden ser de muerte celular, isquemia, radicales libres, etc., que van a activar mayor o menormente las microglias, y estas cambian incluso su estructura morfolgica. En general lo que se ve respecto a una condicin fisiolgica, es que las microglias tienden a tener un soma muy alargado y con proyecciones ms largas. Otra cosa relevante es que las microglias eventualmente se pueden transformar en macrfagos fagocticos. En una patologa severa la microgla cumple con todas las funciones del sistema inmune. Las microglias pueden migrar, no tanto como los oligodendrocitos que al tener estas proyecciones que encapsulan los axones son ms rgidos y tienen que ver ms con el sostn estructural. En general, las microglias son de las pocas clulas gliales, o ms bien dicho, es el tipo glial que no est asociado a la estructura, porque son clulas ms mviles que van a responder a distintos eventos txicos que pueden dar cuenta de una respuesta fagoctica.

Entonces, en funcin de eso todo lo que se conoce como la respuesta inmune micro viral puede ser favorable o desfavorable, y no se sabe realmente donde esta el punto de inflexin al respecto. Lo que se sabe, es que patgenos (virus, bacterias, toxinas, trauma), va a generar una activacin de la microgla, las cuales secretan una gran cantidad de sealizacin del tipo tirosn-quinasa; activacin de factores de transcripcin y TNF- factor de necrosis tumoral (producida en respuesta a la activacin microglial). Entonces el TNF-, puede sealizar a travs de astrocitos y reclutar la red de astrocitos, y a su vez, el astrocito libera factores de crecimiento que favorecen neurognesis; esto se ha visto al menos en hipocampo. Entonces activacin de microgla por un virus o una bacteria, genera un tono de TNF-, el cual puede sealizar directamente en clulas neuroepiteliales precursoras de neuronas o a travs de los astrocitos, y libera una gran cantidad de sustancias neurotrficas que de alguna manera se sobreponen a este ambiente inhibitorio del sistema y promueven neurognesis. Se ha visto que ante algunos eventos patognicos, la respuesta del sistema mediado por microgla es neurognesis o mejoramiento, remielinizacin (mejora la calidad de vida de las neuronas). Por otro lado, este proceso tambin puede provocar muerte clula, por eso es que no se sabe donde esta el punto de inflexin, donde es que provoca reparacin del sistema o muerte celular.

Barrera HematoenceflicaEn general la neurona es una clula dbil, tiene tanto compromiso metablico que cualquier variable que la saque de su estado estacionario, la puede matar; por eso necesita tener todo este soporte (soporte glial). Otra estrategia evolutiva que se hace patente cuando uno sube en la escala filogentica es, adems de tener todas estas capacidades de respuesta neuro-protectora de las clulas gliales, es aislar el sistema, obviamente si yo aslo el sistema lo dejo menos propenso a un ataque desde el medio ambiente.

En particular, lo que se sabe del sistema nervioso en mamferos superiores es que hay tres grandes barreras que estn separando el tejido cerebral: endotelio cerebral (barrera hematoenceflica). Aqu la diferencia es que estos vasos que tienen su endotelio, y que adems estn los procesos astrocticos. Pero adems hay otro tipo celular que son los pinocitos que dan cuanta de un aumento de la pared mecnica (homologa con la mielina). procesos aracnodeos, que por supuesto tambin es una barrera mecnica al paso de sustancias desde el medio externo. plexo coroideo, que es donde se esta formando el lquido cefalorraqudeo, y que asla el sistema nervioso de el resto de los sistemas internos. En general, las caractersticas comunes de estas tres barreras mecnicas que aslan el sistema, es una vez ms uniones estrechas que van a reducir la permeabilidad paracelular (a travs de las clulas). Bsicamente, estos son los desmosomas y todo este tipo de uniones que hacen que los epitelios estn estrechamente unidos y literalmente no pasan sustancias a travs de las clulas. Entonces, de esa manera se aslan los microambientes. Pero la barrera hematoenceflica, entonces, es formalmente el endotelio cerebral que esta engrosado bsicamente por un segundo tipo celular (los pinocitos) y adems los pies astrocticos que estn envolviendo el capilar; y sus grandes funciones son primero la de proteger (aislar un sistema muy susceptible a dao) esto permite que exista la homeostasis propia del sistema nervioso central, independiente del sistmico. En general, prcticamente todos los astrocitos estn en contacto con estos capilares; recordar que el endotelio de los vasos mas pequeos (los vasos de intercambio) son fenestrados, es decir, presentan numerosos sitios en que pueden pasar macromolculas, y, adems, son altamente permeables que es lo que se precisa a nivel de la microcirculacin, puesto que esta sangre que es muy rica en oxigeno y glucosa permite que por difusin las sustancias pasen y capturen toxinas del medio que esta siendo irrigado. En contraposicin, lo que uno ve en el SNC y que constituye la barrera hematoenceflica, es que un endotelio que podra ser considerado como normal, esta envuelto a su vez en un tipo celular que es el pericito, que es un tipo celular ependimal, y a su vez una diferencia que ya hay, es que la clula epitelial en general estn unidas por GAP-Junctions (uniones estrechas), cosa que en general no sucede en una microcirculacin sistmica. Por lo tanto, el lumen del capilar esta bastante aislado por estas uniones estrechas de endotelio; el endotelio a su vez esta cubierto por pericito que forma esta lamina basal que es otro aislamiento mecnico y por supuesto toda esta envoltura que hacen los pies astrocticos, que aslan completamente. Entonces, en general, es muy poco lo que permea y bsicamente lo que va a ingresar a partir de la microcirculacin cerebral es a travs de transportadores selectivos (los que son mas estudiados son los que tienen que ver con glucosa, y tambin de muchos aminocidos que son relevantes). Parte de los cambios en la permeabilidad que uno puede ver en la barrera hematoenceflica se debe tambin a que astrocitos y todos los procesos gliales, son capaces de secretar factores trficos y sustancias que sealizan de manera compleja, y eso eventualmente puede aumentar la translocacin de transportadores de la membrana, como la expresin de algunos nuevos y generar cambios en la permeabilidad de la membrana. Entonces, la barrera hematoenceflica, es una barrera mecnica que permite una permeabilidad selectiva de la sangre sistmica al sistema nervioso central. En ese contexto, las principales vas de transporte de molculas son las vas paracelulares; recordar que por muy estrechas que sean las uniones, no son completamente cerradas, por lo tanto, hay cierta fuga particularmente de sustancias hidrosolubles hacia el ambiente interno. En general, drogas que se ocupan clnicamente, que tienen una buena perfusin cerebral son molculas pequeas e hidroflicas. Se sabe tambin que molculas hidrofbicas, que son liposolubles, en general, van a tender a pasar las membranas (propiedad de membranas biolgicas), y por lo tanto, pasar la barrera hematoenceflica ms fcilmente.

MARCELO Y receptores que podran ser clnicamente relevantes, que en general son todos.Recordar sinapsis qumica: llegada, la despolarizacin del terminal pre sinptico genera una apertura de canales de calcio activados por voltaje. Esto genera un aumento masivo de calcio movilizacin de vesculas pre sinpticas, liberacin del contenido vesicular (no de las vesculas) y, entonces, estos neurotransmisores que estn liberados en el espacio sinptico van a actuar a travs de receptores especficos para ese neurotransmisor y generar una respuesta que se conoce como potencial post sinptico (excitatorio si despolariza, o inhibitorio si re polariza la membrana post sinptica).

NeurotransmisoresHay una serie de criterios para considerar una sustancia un neurotransmisor, no cualquier sustancia neuroactiva es un neurotransmisor.

Criterios: tiene que ser una molcula endgena, la cocana tiene un efecto biolgico, pero no es sintetizada endgenamente, por lo tanto no es un neurotransmisor. tiene que ser almacenada en cantidades suficientes en la neurona, bsicamente se refiere a almacenaje vesicular y recuerden que hay mucha discusin acerca si es que el oxido ntrico es un neurotransmisor o no, porque no se almacena en vesculas. liberada desde el terminal presinptico ante un estmulo adecuado tiene que actuar sobre receptores especficos, eso se refiere a q la sealizacin de neurotransmisores es muy selectiva y tiene que ver con circuitos propios de la neuroqumica del neurotransmisor. tiene que haber un mecanismo de recaptura, cuando hablamos de sinapsis, nos referimos a que una de las cosas mas importantes es el curso temporal del neurotransmisor y de su respuesta para determinar lo que esta sucediendo.Entonces, vamos a ver ahora que en algunos neurotransmisores la recaptura es ms relevante, en otros es la hidroxilacin, en otro la oxidacin de los neurotransmisores, etc.

Lo que hay que saber sobre sistema de neurotransmisores es que es el primer sobrevuelo a los distintos sistemas de neurotransmisores. Glutamato. Est presente en todo el Sistema Nervioso Central; si yo hago una inmunotincin para la glutamato carboxilasa, que es la enzima clave en la sntesis de glutamato, voy a encontrar la marca literalmente en todo el sistema (corteza, en los ganglios basales, estructuras subcorticales, en todos lados). Es esencialmente excitatorio, es el receptor el que dicta la accin pero en general todos los receptores glutamatergicos son exitatorios.

GABA. cido gamma-aminobutrico, neurotransmisor inhibitorio mas abundante que tambin esta presente en todo el SN y sealiza a travs de receptores que o promueves corrientes de cloruro que son hper polarizantes o salida de potasio tambin hiperpolarizante. Una particularidad de GABA es que no solo est en sistemas gabargicos alojados en distintas regiones, sino que muchas interneuronas son gabargicas. Entonces, cuando tenemos una sealizacin entre dos neuronas y la corteza, tenemos un circuito que es glutamatrgico. Adems de eso, puede haber una neurona, interneuronas, que conecten mucho y que sean gabargicas; esa es una propiedad del sistema gabargico, que no solo hay neuronas propiamente, sino que tambin internueronas, que se llaman as porque estn metidos entre otros circuitos. Recordar que cuando uno ve tanto en la neocorteza como en el hipocampo neuronas piramidales, los principales input sinpticos ms perifricos (en las dendritas distales), son generalmente glutamatrgicos y, en esta regin somatodendrtica mas proximal es principalmente gabargico y mucho de eso tiene que ver con interneuronas.Estos dos son bsicamente el acelerador y el freno del sistema. Adems, vamos a encontrar otro grupo de neurotransmisores que son muchsimo mas discretos.Por ejemplo El locus coeruleus (porque es un lugar del color de una ciruela) son muy pocas neuronas, no son mas de 40mil neuronas (dentro de las que hay dentro del sistema es muy poco) que son neuronas que producen noradrenalina.Entonces, el sistema noradrenrgico esta muy acotado en el sistema ascendente activante o formacin reticular. Sin embargo, estas clulas, que son muy pocas, proyectan extensivamente a todo el sistema. Todos estos pequeos ncleos (ncleo noradrenrgico, colinrgico, seretoninergico, histaminrgico, dopaninrgico, orexinrgico, hipotlamo lateral), en general son muy acotados, estn presentes en muy pocas regiones, sin embargo todos ellos proyectan extensivamente a distintas regiones del puente, del bulbo, de la corteza. Entonces, de todas maneras estn presente en todos lados, pero si yo hiciera marcaje celular: glutamato por todos lados, GABA tambin y el resto de estos neurotransmisores son grupos muy discretos de celular.

A nivel perifrico la sinapsis muscular es netamente colinrgica. En general, todos estos otros ncleos que son ms discretos, pero proyectan extensivamente, su tipo de respuestas son mucho ms complejos y para ambos ustedes van a ver que, en algunos casos son fuertemente exitatorio y para otros casos son fuertemente inhibitorios y eso va a depender del tipo de receptores presente en las neuronas blanco de una clula hablada.Entonces la gran pregunta que uno se hace, que nosotros en funcin de eso vamos a ir viendo los distintos ciclos de vida, porque lo que uno hace de un punto de vista recreativo o medicinal es manipular el ciclo de vida de los neurotransmisores. En general, todos los compuestos que son sicoactivos necesariamente estn impactando en un sistema de neurotransmisores (legales o ilegales). Es relevante saber que hay drogas que actan en sistemas muy particulares, otras no, etc.

Ciclo de vida del neurotransmisor clsicoRecordar que bsicamente el comienzo de una sealizacin va a estar dada por la liberacin del neurotransmisor. Adems, que la naturaleza de la respuesta va a estar dada por el receptor postsinptico, y que la vida media del neurotransmisor esta dada por sistemas de recaptura, bsicamente, por enzimas que degraden, por autoreceptores que pueden inhibir una mayor liberacin, por difusin simple y por captura desde procesos astrogliales. Entonces, esto que tambin lo vimos en detalle tienen que tenerlo presente, porque es relevante. Porque para distintos neurotransmisores son distintos los procesos que yo tengo que atacar para manipular su ciclo de vida.

GLUTAMATO - Amino cido (pKa~4, ionizado a pH 7,4). Por lo tanto, a pH fisiolgico esta ionizado, seria mas correcto hablar de acido glutmico que glutamato.- Es uno de los mas abundante en la biosfera, tiene lgica desde el punto de vista evolutivo en especies ocupar molculas muy abundantes para construir su sistema de sealizacin, porque as se asegura que va a estar siempre presente.- Muy hidrosoluble, molcula pequeita, entonces en general puede andar pasendose libremente por todos lados, sin embargo no alcanza a atravesar la barrera hematoenceflica. La salsa de soya tiene una gran cantidad de glutamato de sodio, sin embargo al medir los niveles de glutamato despus de ingerirla no hay ningn cambio.

- Se sintetiza a partir de vas metablicas. Hay una regulacin entre la actividad de la liberacin del neurotransmisor y el propio metabolismo de la clula, en particular todo lo que tiene que ver con glucolisis y una de las molculas que es clave es la glutamina, que es la que los astrocitos le estn aportando. Enzimas claves: Glutaminasa, le saca un grupo amino a la glutamina y lo transforma en glutamato. Esta es una enzima que va a estar presente en la neurona. Adems, desde otros subproductos de Krebs uno puede producir glutamato, desde _cetoglutarato y grupos aminos, ya sea por reaccin de deshidrogenacin o transaminacin. Glutamino sintasa que esta presente en los astrocitos, no en neurona, tambin es clave porque es la que esta promoviendo la produccin de glutamina.El glutamato tiene esa particularidad, que esta muy entreverado en todo lo que es metabolismo celular, particularmente con las vas glicolticas.

Receptores glutamatrgicosComo es de esperar de un sistema que surgi muy temprano en general todo los receptores tambin estn correlacionados filogenticamente y en general todos los que son receptores ionotrpicos, es decir, canales de iones activados por ligando son tetrmeros (tienen 4 subunidades) y presentan un gen ancestral comn del cual derivan todos.Receptores IonotrpicosTodos los receptores glutamatrgicos ionotrpicos conocidos son canales catinicos no selectivos, eso nos dice que son canales de Na y Ca, por lo tanto son receptores exitatorios, en el caso de los receptores ionotrpicos de glutamato todos los conocidos son exitatorios.-

ClasificacinEs bsicamente farmacolgica, si responden o no al N-metil-d-aspartato NMDA (derivado del aspartato, es un cido, parecido al glutamato). receptor de NMDA: si el receptor lo une, existen al menos 6 isoformas del tetrmero receptor de no NMDA: si no lo une.Una particularidad que presenta el receptor de NMDA es que es activado por ligando, pero adems por voltaje. El receptor de NMDA es uno de los ms abundantes del sistema nervioso; bsicamente, se le une glutamato a su sitio alostrico y el canal se abre. Sin embargo, sucede que el poro del canal est bloqueado por un ion magnesio, por lo tanto, no hay una respuesta postsinptica. Por lo tanto, se requiere que el magnesio salga de ah. La manera de sacar una carga positiva del poro es que aumenten las cargas positivas del medio intracelular y repelen el magnesio. Esta particularidad que tiene el receptor de NMDA se conoce como Detector de Coincidencia, ya que tiene que coincidir un aumento de la actividad presinptica, es decir, activacin del grupo altostrico y liberacin del glutamato, y, adems, un aumento de la actividad postsinptica. Entonces, si en una sinapsis glutamatrgica solo hay receptores de NMDA no va a haber respuesta, a menos que despolaricemos la membrana, salga el magnesio y recin ah veramos corrientes a travs de este canal. Otra particularidad que tienen estos receptores de NMDA es que, como buena protena de membrana, presenta numerosos sitios de regulacin alostrica, y, en particular, tienen que ver con protones y con zinc, que son iones abundantes en las vesculas sinpticas. Pero, en general, son muy lbiles de regulacin alostrica por otros sistemas, porque tienen muchos sitios de regulacin.Adems, son canales que tienen una alta permeabilidad al calcio; recordar que el calcio en una espina dendrtica puede gatillar reordenamiento de los filamentos de actina, etc. Por lo tanto, estn asociados todo lo que tiene que ver con plasticidad sinptica y con el LTP (potenciacin a largo plazo). Con respecto a la clnica de receptores de NMDA, se sabe de hartas molculas que son efectivas. Tenemos, por ejemplo: Memantina, que es un tipo de amina que en algunas terapias de alzhimer y demencias seniles es efectiva en detener la progresin de la enfermedad. Es un antagonista de receptores NMDA. Amantadina, se ocupa en prkinson. Es un antagonista de los receptores de NMDA. En ambas enfermedades, tanto en prkinson como en alzhimer, que son neurodegenerativas, ocurre que cuando comienza la enfermedad y se mueren clulas, tiende a haber una liberacin de calcio y glutamato por muerte celular; se ve que en la regin donde hay neurodegeneracin tiene un alto grado de excitabilidad y luego muere. Entonces, si uno bloquea receptores que estn mediando respuestas despolarizantes intensas, eventualmente uno detiene la progresin de la patologa.Adems, hay un alucingeno, que es la fenilciclidina o polvo de ngel, que es un antagonista de los receptores de NMDA. Sin embargo, es muy difcil saber que es lo que hacen este tipo de drogas, porque este receptor es tan ubicuo, que achacarle una funcin particular es muy difcil. Respecto a los receptores de No MNDA, hay una gran diversidad. Son tetrmeros y se dividen en dos grupos: Receptores AMPA, que generalmente colocaliza con el receptor de NMDA Receptores de KainatoEn general, en la sealizacin glutamatrgica rpida hay receptores de AMPA y NMDA. Algunos de los subtipos de los receptores de AMPA son altamente permeables a calcio, y, en general son muy rpidos, casi tan rpidos como el tpico canal de sodio dependiente de potencial. Junto, entonces, con el receptor de NMDA tiene que ver con todo lo que es con plasticidad neuronal y con el tpico paradigma, que es potenciacin a largo plazo. El receptor de Kainato, que es un tercer subtipo de receptor glutamatrgico ionotrpico, no est muy bien establecida su farmacologa ni su funcionalidad. Una particularidad que tienen es que el sitio de unin al agonista est en la cola amino terminal, la cual es muy extensa. Pero, en general, son receptores que no estn bien descritos, y, por lo tanto, no se les ha podido achacar una funcin fisiolgica muy relevante. Los que s son relevantes son el receptor de AMPA y el receptor de NMDA, que generalmente colocalizan. Entonces, lo que pasa en una sealizacin glutamatrgica-ionotrpica, es que el glutamato se libera desde la neurona presinptica, se activan ambos canales y el receptor de AMPA se abre. Se despolariza la membrana, sale el magnesio y ah recin vemos la respuesta del receptor de NMDA. Si yo bloqueo el receptor de AMPA, por defecto, bloqueo la respuesta del receptor NMDA. La consecuencia de esto es que cuando tenemos un receptor de AMPA que tiene la subunidad del grupo II, lo que se genera con la respuesta glutamatrgica es una onda de calcio dual, lo que tiene implicancia en todo lo que es plasticidad sinptica.

Receptores MetabotrpicosSon todos receptores asociados a protena G, y se clasifican en tres grupos segn como sealiza. Grupo I, son los que estn asociados a la va de la fosfolipasa-C, protena quinasa-C y, eventualmente, salidas divergentes de IP2 e IP3. Grupo II Grupo IIILos del grupo II y grupo III, tienen que ver con una va que es la protena G inhibitoria, la cual no necesariamente tiene efectos inhibitorios, es decir, si yo inhibo una protena quinasa-A, la desfosforilacin podra generar una excitacin. Por lo tanto, no pensar que la activacin de una protena G inhibitoria va a tener una accin inhibitoria propiamente tal. En general, parte de los efectos de muchas anfetaminas y metanfetaminas, que tienen un efecto psicotrpico y otro efecto psicomotor, se relaciona con los receptores metabotrpicos del grupo II y grupo III.

Respecto al ciclo va glutamato, debemos saber que el ciclo est determinado por el astrocito, ya que es muy eficaz en recuperar el glutamato. En general, el transportador vesicular de glutamato es un transportador bastante eficaz, que corresponde a una ATPasa que se aprovecha de una gradiente de protones. El principal mecanismo de regulacin de la sealizacin son autoreceptores. En general, en la sealizacin glutamatrgica, hay receptores glutamatrgicos presinpticos que generan una regulacin negativa. El principal mecanismo de activacin, que est dado por el astrocito, son los transportadores de glutamato.

Estos son trabajos donde se hizo inmunoreactividad para distintos tipos de receptores. Se ve que efectivamente no solo las clulas que poseen glutamato estn en todos lados, sino que los receptores que reciben la sealizacin son los que estn presentes en todos lados (en el ncleo caudado, en corteza, en cerebelo, etc.). Como glutamato es tan abundante y genera una excitacin tan intensa, en general, todo lo que tiene que ver con trauma, muerte celular o episodios epilpticos, estn asociados a un aumento de glutamato extracelular. Entonces, sucede que hay una desregulacin en la captura de glutamato por muerte celular (isquemia), se libera el contenido del glutamato al espacio extracelular. Por lo tanto, cuando hay isquemias completas o muerte celular, una manera de generar proteccin es con antagonista glutamatrgico, para inhibir este efecto que genera glutamato extracelular.