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Clase001 Introducción Farmacodinámia
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FarmacologíaCiencia dedicada al estudio de la interacciones químicas y biológicas de sustancias terapeúticas (Fármaco) con sistemas vivientes.1. FarmacocinéticaLos efectos y acciones del sistema biológico sobre el fármaco. Estos procesos incluyenAbsorciónDistribuciónMetabolismoExcreciónElección y administración de un fármaco.2. FarmacodinamiaEl estudio de las acciones del fármaco sobre el organismo.Clasificación del fármacoMecanismos de acción del fármacoEs apropiado el fármaco para el tratamiento de la enfermedad
Terapeutica racional:
Es un plan de tratamiento de una enfermedad determinada basado en la fisiopatologia de la enfermedad y en la farmacologiade las drogas a administrar.
- 5% de los ingresos al hospital son por reacciones adversas de las drogas.- 30% de los pacientes sufre reacciones adversas, y 10% son graves.
Conceptos:-Autocoide-Xenobiotico-Medicamento-Farmacologia Molecular
Subdivisiones de la Farmacologia
FarmacognosiaFarmacotecnia o FarmaciaFarmacocineticaFarmacodinamiaFarmacoquimicaFarmacogeneticaFarmacologia ClinicaTerapeuticaPosologiaToxicologia
Una nueva Droga
Etapa 1: A nivel de experimentacion se estudia las propiedades Basicas de las drogas, su farmacocinetica, farmacodinamia.
Etapa2: Estudio de toxicidad de la droga.
Etapa 3: Evaluacion Clinica en Personas normales Enfermos individuales Pacientes en grupos
Etapa 4: Autorizacion para su uso comercial Informacion de reacciones adversas Estudios cronicos
Fármaco OrganismoBarrera BiológicaSistema enzimáticoSistema de excreción
Dimensiones molecularesPropiedades químicas (solubilidad, carga eléctrica, ácido-base)Actividad Farmacológica
Farmacocinética
Farmacodinamia
Velocidad de entrada
V=Qt*Ka
Velocidad de salida
V=X*KedX/dt
dCp/dt
Sangre
Nivel tóxico
Tmáx
Nivel útil (concentración Mínima efectiva)
Tiempo
[Fár
mac
o] Rango Terapeútico
Curva de evolución de la concentración del fármaco en la sangre después de su administración
Tiempo de latencia
Figure 7.6 The main routes of drug administration and elimination.
Fármaco
Vía extravascular
Vía Endovenosa
Absorción
Distribución
Biotransformación
Excreción
Plasma y Tejidos
Tejido
Plasma
F.Unido
F. Libre
Efecto Farmacológico
Terapeútico Tóxico
Hígado
Riñón
Vías de Administración:Sublingual: Respuesta rápida, fármaco sensible a enzimas, pH gástrico. Pasa directo al sistema circulatorio (ej:Nitrato de glicerina).Rectal: Situaciones de vómito, epilepsia (Diazepam)Cutanea: Insecticidas orgáno fosforados, patch de nicotina y estrógeno.Nasal: Péptidos (Hórmona antidiurética, hormona liberadora de gonadotropina)Gotas oftálmicas: Glaucoma (acetazolamida)Aerosoles: Asma (Salbutamol, glucocorticoides)Inyección: Intravenoso: Anestesia Intramuscular:Vacunas
Mecanismos para retardar la absorciónDisminuye la toxicidad y prolonga el efecto.Ejemplo: Adrenalina + Anestesia Procaina de Penicilina Esterificación de hormonas esteroidales
Vías de administración
Vía enteral (Tubo digestivo): ingestión absorción
Vía parenteral (otros tejidos): inyección subcutánea inyección intramuscular inyección intravenosa inhalación absorción por la piel
1. Absorción
Del FármacoSolubilidadConcentración (difusión pasiva, aumenta la velocidad de absorción)Disociación
Del sitio de administración SuperficieIrrigaciónpH del medio
Biodisponibilidad = Porcentaje de fármaco administrado que entra a lacirculación general.
Mecanismos para cruzar las membranas biológicas
PinocitosisDifusión PasivaTransporte PasivoTransporte Activo
EspecificidadSaturaciónActivación-inhibicion
Coeficiente de partición (solubilidad lípido/agua)Tamaño y peso molecular (> vel difusión inv~ dimensión)Grado de disociación (ácidos y bases débiles)
Propiedades Fisicoquímicas de los fármacos
Extracelular
Intracelular
Fármaco
Ecuación de Henderson-Haselbach
pH= pKA+log [Fdisociado][F no disociado]
pKa=-logKa
Ka= [H][A][HA]
[HA]=[A]+[H]
[HA] [A]+[H]Ka
Ecuación de Henderson-Haselbach
Acido débil
Base débil
Secreción gástrica (pH3.5)Intestino (pH5.5)Plasma(pH7.4)Orina(pH8.0)
Figure 7.4 pKa values for some acidic and basic drugs.
Distribución de Fármacos
Depende del coeficiente de partición lipido / aguaHígado (epitelio discontinuo, sinusoides)Riñón (poros, fenestraciones)
Factores que afectan la velocidad de distribución
TejidoSangre
Liposolubilidad del fármacoUnión a proteínas plasmáticasFlujo sanguíneopH
MucosaBucal
Estomago
Intestino
Mucosa Rectal
Hígado Circulación general
Distribución: 4 Compartimentos
Barrera Hematoencefálica
Fármaco
Vía extravascular
Vía Endovenosa
Absorción
Distribución
Biotransformación
Excreción
Plasma y Tejidos
Tejido
Plasma
F.Unido
F. Libre
Efecto Farmacológico
Terapeútico Tóxico
Hígado
Riñón
Compartimentos
KaF
X(g)Ct=Cp
KeEliminación
Un compartimento
Dos o más compartimentos
F
Fármaco y/o metabolito
C1 C2
Ke
K12
K21
Central Periférico
Volumen de DistribuciónEs el volumen de fluido requerido para contener todo el fármaco que está en el cuerpo a la misma concentración que ésta en el plasma.
Vd= Q/Cp Vd=Volumen de distribuciónQ= Cantidad total de FármacoCp=Concentración del fármaco en el plasma
Principales compartimentos de distribución:Plasma (5% del peso del cuerpo) Fluido Intersticial (16%) Fluido intracelular (35%) Fluido transcellular (2%) Grasa (20%).
Factores que afectan la unión del fármaco a las proteínas sanguíneas:Insuficiencia renalDaño hepáticoQuemaduras severasEmbarazoEdadInteracciones entre fármacos
Distribución del FármacoVd=X/C lt o lt/kg
Escasa distribución: 0.08 L/kg=5.6L en un individuo de 70kgVd grande 8 L/kg=560L en un individuo de 70 kg
*Barrera hematoencefálica*Placenta
Fármaco se distribuye en las grasas:Morfina, haloperidol, antidepresivos tricíclicos: Vd>>>0.55 lt/kg de peso.
Fijación del fármaco a Proteínas Plasmáticas
Características del enlaceUnión reversible (mayoritariamente)Presentar una constante de afinidadDepender de la concentración sanguínea del fármaco y de la proteína.
F+P F-PKd
Cuando la concentración del fármaco libre depende de la concentración total del fármaco o de la afinidad por la proteína?RT>[P]RT<[P]
BIOTRANSFORMACION
En general:
Fármacos liposolubles Metabolitos más hidrosolubles
Permiten la excreción por filtraciónglomerular
Inactivación del fármacoActivación de un profármaco
Biotransformación
FASE I: Reacciones de degradación reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis. Formación de metabolitos polares e hidrosolubles
FASE II: Reacciones de Síntesis Conjugación con otras moléculas como: Acido glucurónico, iones sulfato, iones acetato, radicales acetilo, aminoácidos, etc. Aumenta polaridad
Sistemas enzimáticos
Principalmente HígadoTambién: riñón, pulmón, epitelio gastrointestinal, piel.
Sistemas Enzimáticos Microsomales/compuestos liposolubles
Fase I: Introducción de un grupo más polar: OH; SH;NH2
Fase II: Conjugación con un grupo funcional: ácido glucurónico, ácido sulfúrico, ácido acético, o un aminoácido.
Fase I:Monooxigenasas= oxidasas de función mixta (OFM). Requieren NADPH más O2.
Fase II:1) NADPH-citocromo P450 reductasa (flavoproteína)2) NADPH-citocromo P450 oxidasa
STRUCTURE OF HEME
• Ferrous iron (Fe2+)
• Protoporphyrin IX: contains 4 pyrrole rings linked together by methenyl bridges
NADP+ NADPH
P450 reductosa p450 reductasa (reducida) (oxidada)
FH-p450-Fe 3+
FH-p450-Fe 2+
FH-p450-Fe 3+
O=2
O2
H2O
p450-Fe 3+
FOHFH
-74 Familias de proteínas CYP han sido descubiertas.- Tres Familias (CYP 1, CYP2, CYP3) participan en metabolismode drogas.-Porqué Citocromo P450… P? y 450?-Otras enzimas de la fase I: CYP, alcohol deshidrogenasa, colinesterasa, xantina oxidase, monoamino oxidasa.-Enzimas de la fase II: UDP-glucoronil transferasa,
Table 8-1. Examples of common drugs that are substrates for P450 isoenzymes
Isoenzyme P450 Drug
CYP1A1 Theophylline
CYP1A2 Caffeine, paracetamol, tacrine, theophylline
CYP2A6 Methoxyflurane
CYP2C8 Taxol
CYP2C9 Ibuprofen, phenytoin, tolbutamide, warfarin
CYP2C19 Omeprazole
CYP2D6 Clozapine, codeine, debrisoquine, metoprolol
CYP2E1 Alcohol, enflurane, halothane
CYP3A4/5 Ciclosporin, losartan, nifedipine, terfenadine
Tipo de reacción Fase II: Glucoronidación
Muerte Celular Por Paracetamol
**Acetilcisteina
EXCRECION RENAL
Clearance Hepático (depuración, aclaramiento hepático)Volumen de plasma que el hígado es capaz de limpiar de una sustancia determinada.
Factores:-Flujo sanguíneo.-Dosis.-Funcionamiento intrínseco del hígado.
Cl’= Vmáx/Km
ClH=Q* (Ce-Cs) Ce
Depuración intrínseca del hígado
Extracción hepática
= Q*Fl*Cl’ Q+Fl*Cl’
Excreción Renal
1. Filtración glomerularFlujo renalUnión a proteínas plasmáticasNúmero de nefrones
2. Secreción TubularProceso activo (mediado por transportadores)Flujo renal (80% de la sangre pasa sin ser filtrada)Unión a proteínas plasmáticasNúmero de nefrones
3. Reabsorción TubularDifusión Pasiva, a favor del gradiente de concentración.Liposolubilidad del fármacoPartición
Acido débil:pH urinario= 8.0Ph sanguineo=7.4
¿Cómo es la excreción de los ácidos y las bases débiles?
Clr= Cu*Qu = ml/min Cp
Vida media plasmática
Tiempo necesario para que la concentración sanguínea de un fármaco en la sangre disminuya a la mitad.
*Importante para determinar el intervalo de administración de la dosis de un fármaco
¿Cómo se determina?
Lgc
T
Reabsorción Tubular
Lumen
Plasma
Células
Clearance de Creatinina
Creatinina es principalmente eliminada por filtración glomerular20% por secreción tubular.La medición del clerance de creatinina es un reflejo de la función Renal (velocidad de filtración glomerular)
Cl=Cu*Qu =(ml/min) Cp
Dosis de insuficiencia renal=Dosis normal* Clinsren/Clnormal
CLx > CLf, fármaco es reabsorbido
CLx < CLf, fármaco es secretado
Clearance de Inulina
Ex =
Ux x
V
Excreted amount = Ex = Ux x V
secreted
inulin
reabsorbed
Px
Clearance para diferentes sustancias
Filter
ed
Excre
ted
Reabsorbed, TM
G
p.326Renal handling of some additional substances
Effective reabsoprtion of amino acids
Secretion of an organic acid, PAH
Inulin clearance
p.327
e.g., an absorbed substancee.g., a substance neither
absorbed nor secreted
A Pictorial View of Renal Clearance Studies
p.327
e.g., a secreted substancee.g., a substance absorbed
by simple diffusion
Vida Media Plasmática (t 1/2)
Tiempo transcurrido en disminuir en un 50% la cantidad total de Fármaco en la sangre.Medida de decaiminetoUtilidad clínica: Determinación de la frecuencia de administración deUn fármaco.
Lgc
T
T 1/2=Ln2/Ke
Ke= C1-C2/t1-t2=pendiente
Relación entre vida media y clearance
Cl=Vd*Ke T1/2= 0.693/Ke
Clearance totalVida media
T1/2=0.693*Vd CL
Dosificación de Fármacos
1. Cantidad de fármaco2. Frecuencia de administración
R=D/t*Para administración endovenosa
Para administración oral R=D/t*x F