¿Cómo afecta la microbiota al SNC?...SNC van a llegar al SNE y modificar el diálogo entre...
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¿Cómo afecta la microbiota al SNC?
Mar Alonso
EJE MICROBIOTA- INTESTINO- CEREBRO
Los sistemas reguladores nervioso, endocrino e inmunitario establecen una estrecha comunicación bidireccional constituyendo el gran sistema neuroinmunoendocrino. Cualquier cambio en uno de los sistemas repercute en los otros.
La microbiota incide en el funcionamiento de cada uno de los sistemas y en la comunicación entre ellos pudiendo estar implicada en trastornos del sistema nervioso ansiedad, depresión, autismo, esquizofrenia, Alzheimer.
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EJE MICROBIOTA- INTESTINO- CEREBRO
• Cada vez más estudios revelan como la alteración en la colonización de la microbiota intestinal puede afectar al desarrollo cerebral y al comportamiento.
• El eje cerebro- intestino es una reconocida vía de comunicación bidireccional regulada a nivel neuronal, endocrino e inmunológico, que está influenciada por la microbiota intestinal. Podemos hablar del eje microbiota-intestino-cerebro.
• La influencia de la microbiota intestinal se extiende mucho más allá del aparato digestivo. Modula el sistema inmune, el sistema gastrointestinal y el sistema nervioso central.
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EJE MICROBIOTA-INTESTINO-CEREBRO
• Comprende el conjunto de vías decomunicación establecidas entre el tractogastrointestinal y el SNC.
• Incluye, los sistemas neuroendocrinos yneuroinmunitarios, las ramas simpática yparasimpática del SN autónomo, el sistemanervioso entérico y por supuesto lamicrobiota intestinal.
• Estos componentes interactúan entre sipara formar una red compleja decomunicación bidireccional.
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EJE MICROBIOTA INTESTINO CEREBRO
Hechos que confirman la comunicación entre los tres sistemas reguladores:
1) Las células de cada uno de estos sistemas tiene receptores para los mediadores típicos de los otros. Por ejemplo, las células inmunitarias no solo presentan receptores para las citocinas producidas por los leucocitos, sino también para todos los mediadores del SE (hormonas) y del SN (neurotransmisores).
2) Las células de los tres sistemas pueden sintetizar mediadores propios de los otros. Los leucocitos producen neurotransmisores y hormonas, y las células nerviosas y las endocrinas pueden producir citocinas típicas de los leucocitos.
3) Los mediadores del SI actúan sobre las células del SN y endocrino y modifican su funcionamiento.
4) Los mediadores del SN y del SE ejercen efectos en las células inmunitarias.
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SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO
El SNE está compuesto por una red de CIEN MILLONES DE NEURONAS, la milésima parte de las que tiene el cerebro y tantas como las que tiene la médula espinal.
Se encuentra conectado con el SNC, permitiendo no solo el adecuado mantenimiento de la homeostasis gastrointestinal y la digestión y absorción de nutrientes, sino también incidiendo en los sentimientos, emociones, motivaciones y funciones cognitivas superiores, incluyendo la toma de decisiones intuitivas
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EJE MICROBIOTA INTESTINO CEREBRO
• La microbiota determina el adecuado desarrollo y funcionamiento del SNE, afectando no solo a las neuronas, también a las células gliales entéricas.
• Los microorganismos pueden producir mediadores típicos del sistema nervioso y endocrino, como neurotransmisores y también hormonas, los cuales van a llegar a las células del SNE, modificando su funcionamiento.
• Dada la comunicación neuroinmunoendocrina, esos mediadores contactarán con las células inmunitarias, las cuales modificarán su liberación de neurotransmisores, hormonas y especialmente de citocinas, y todas esas moléculas podrán afectar también a las células de ese SNE con las que pueden interactuar.
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EJE MICROBIOTA INTESTINO CEREBRO
• Los efectos de esta comunicación no se limitan al intestino. Todo lo que se genera a nivel intestinal puede llegar al SNC, utilizando fundamentalmente fibras nerviosas como el nervio vago.
• Se ha comprobado que la barrera hematoencefálica puede ser defectuosa si la microbiota no está equilibrada. La permeabilidad de la misma va a depender de los productos generados por esos microorganismos.
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EJE MICROBIOTA INTESTINO CEREBRO
Dado que todas esas comunicaciones son bidireccionales, los mediadores de nuestro SNC van a llegar al SNE y modificar el diálogo entre células nerviosas, endocrinas, inmunitarias y los microorganismos del tracto intestinal.
Así, las situaciones de estrés, los estados emocionales etc. repercuten en el estado funcional del intestino, y en toda la comunicación entre microorganismos y sistemas homeostáticos.
Y es entendible que se haya comprobado como la microbiota, al poder modificar el funcionamiento cerebral, pueda incidir en las conductas individuales. De hecho, se han observado cambios en la conducta tras modificarse esa microbiota, y a la inversa, cómo cambios conductuales pueden modificar la microbiota.
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EJE MICROBIOTA- INTESTINO- CEREBRO
• La MICROBIOTA juega un papel importante en el neurodesarrollo cerebral en edades tempranas de la vida (prenatal y postnatal), que tiene sus consecuencias en la edad adulta.
• Una microbiota intestinal eubiótica contribuye a la normal señalización del eje intestino-cerebro y es capaz de modular la síntesis de neurotransmisores en el intestino, así como de sintetizarlos por sí misma.
• Una microbiota intestinal disbiótica influye negativamente en la fisiología intestinal y altera la señalización del eje intestino-cerebro, alterando como consecuencia el correcto funcionamiento del SNC.
• Los NEUROTRANSMISORES producidos por la microbiota pueden interactuar directamente con los receptores del SNE o pueden ser absorbidos desde el intestino a circulación portal, pudiendo llegar a actuarsobre el SNC, produciendo alteraciones del comportamiento o de la cognición, de las preferenciaspor determinados alimentos, del apetito etc.
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La disbiosis intestinal puede influir negativamente en la fisiología intestinal, lo que lleva a una señalización inapropiada del eje cerebro-intestino y las consecuencias asociadas para las funciones del SNC y los estados de enfermedad.El estrés a nivel del SNC también puede afectar la función intestinal y provocar perturbaciones de la microbiota.
MECANISMOS POR LOS QUE LA MICROBIOTA PUEDE AFECTAR AL SNC
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MECANISMOS POR LOS QUE LA MICROBIOTA PUEDE AFECTAR AL
SNC
Existen varios mecanismos a través de los cuales la disbiosis intestinal puede afectar la funcionalidad del cerebro; éstos incluyen el aumento de la permeabilidad intestinal, la producción de citosinas proinflamatorias y quimiocinas, y la síntesis de compuestos tóxicos, neuropéptidos y sus respectivos precursores.
La modificación de la permeabilidad permite el paso de todas estas moléculas a la circulación sanguínea y la barrera hematoencefálica.
En consecuencia, se genera una posible afectación en procesos de neurogénesis, neurotransmisión y neuroinflamación, lo que originaría alteraciones del neurodesarrollo.
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MECANISMOS POR LOS QUE LA MICROBIOTA PUEDE AFECTAR AL SNC
DISBIOSIS
• altera la regulación de la función de la barrera intestinal
• aumenta las citocinas proinflamatorias locales y sistémicas, que, a través del nervio vago, activan el eje HPA
• altera la respuesta inmune
• altera la síntesis de péptidos hormonales gastrointestinales
Posibles consecuencias neuropsiquiátricas de la disbiosis intestinal
Ansiedad y depresión
Comportamiento social (autismo)
Trastornos del comportamiento alimentario.
Disfunción cognitiva
Alteración del desarrollo del SNC
Alteración del ritmo circadiano
Respuesta inmune
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MECANISMOS POR LOS QUE LA MICROBIOTA PUEDE AFECTAR AL SNC
DISBIOSIS ( MICROBIOTA PROTEOLÍTICA)
Las bacterias proteolíticas que colonizan de manera natural el intestino, están presentes en muy pequeña cantidad (< 0,01% del total)
Se comportan como patógenos facultativos de aumentar su número, alcalinizan el medio intestinal y producen sustancias potencialmente tóxicas (aminas, amoniaco, escatol, etc.)
Acidifican el pH fisiológico del organismo, por consumo excesivo de bicarbonato circulante.
Sobrecargan funcionalmente el hígado.
Lesionan la mucosa de la pared intestinal, pudiendo producir inflamación crónica y alteración de permeabilidad intestinal
Alcalinizan el pH fisiológico intestinal, favoreciendo el desarrollo de patógenos.
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MECANISMOS POR LOS QUE LA MICROBIOTA PUEDE AFECTAR AL SNC
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ALTERACIÓN DE LA PERMEABILIDAD INTESTINAL
Los metabolitos bacterianos pueden atravesar la barrera gastrointestinal e interaccionar con las neuronas, alterando el SNC
MECANISMOS POR LOS QUE LA MICROBIOTA PUEDE AFECTAR AL SNC
ACTIVACIÓN INMUNOLÓGICA
• La microbiota ejerce efectos directos sobre el sistema inmune que está relacionado de forma bidireccional con el SNC
Ejemplo producción de enzimas proinflamatorias que afectan directamente a la barrera cerebral
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MECANISMOS POR LOS QUE LA MICROBIOTA PUEDE AFECTAR AL SNC
VÍA NEURAL
El nervio vago regula distintas funciones vitales y la microbiota puede inducir señales por vía vagal al SNC.
aumento citocinas proinflamatorias
activación de los mastocitos
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MECANISMOS POR LOS QUE LA MICROBIOTA PUEDE AFECTAR AL SNC
METABOLISMO DEL TRIPTÓFANO
La microbiota puede alterar la concentración de la kynurenina (Catabolito metabólico del triptófano)
https://doi.org/10.7705/biomedica.v38i3.3688
La vía de quinurenina está implicada en muchas enfermedades y trastornos. Se han encontrado desequilibrios entre el triptófano y la quinurenina en enfermedades neoplásicas, infecciones por protozoos como la malaria, bacterianas y virales entre las que destaca el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple y un amplio espectro de entidades neurológicas como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, y psiquiátricas como la depresión y la esquizofrenia
https://biomed.uninet.edu/2013/n3/coma-es.html
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MECANISMOS POR LOS QUE LA MICROBIOTA PUEDE AFECTAR AL SNC
RESPUESTA HORMONAL GASTROINTESTINAL
La microbiota puede estimular la producción de péptidos hormonales gastrointestinales
METABOLITOS BACTERIANOS
Los metabolitos bacterianos pueden atravesar la barrera intestinal e interaccionar con las células neuronales estimulando al SNC
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SINDROME DE HIPERPERMEABILIDAD INTESTINAL
Cuando la barrera se rompe las primeras consecuencias serán intolerancia a alimentos y autoinmunidad.
La entrada de antígenos en la circulación: bacterias, virus, parásitos, xenobióticos, proteínas dietéticas pueden provocar enfermedades cardiovasculares y autoinmunes.
Los sistemas nervioso e inmune son los más sensibles a tóxicos.
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SINDROME DE HIPERPERMEABILIDAD INTESTINAL
Alergia tipo III, es la respuesta inmune frente a alimentos (no tóxicos). Elaumento de la permeabilidad de la barrera intestinal permite que alimentos enproceso de digestión la atraviesen.
El sistema Inmunitario los identifica como dañinos y reacciona sintetizandoanticuerpos IgG poniendo en marcha una respuesta de alergia tipo III o alergiaretardada. Ocurre cuando por diferentes causas (medicamentos, estrés, tóxicos,infecciones…) se daña la integridad de la pared intestinal.
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(Klebsiella, Enterobacter y Serratia, Proteus, e. coli Biovare, Pseudomonas…)
LPS se une a TLR, por un ligando anclándose y activando TLR4 y TRL2 y se activa:
- la transcripción de distintos factores (MAPKs y NF-kB)
- la síntesis diferentes citoquinas y mediadores inmunológicos de la inflamación
MICROBIOTA Y ENDOBIÓTICOS
MICROBIOTA PORTADORA DE LPS (lipopolisacáridos demembrana de bacterias Gram -)
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TLR = son los receptores de reconocimiento de las células del sistema inmune innato se activan en respuesta a:estímulos microbianos, derivados dieta proteínas o lípidos
MICROBIOTA Y ENDOBIÓTICOS
• El lipopolisacárido (LPS) o endotoxina es el mayor componente de la membrana externa de las bacterias Gram negativas, desempeñan una importante función en la activación del sistema inmune al constituir el antígeno superficial más importante de este tipo de bacterias.
• El LPS está compuesto por una región lípidica y una glicosídica con funciones separadas y/o sinérgicas lo que hace de esta molécula uno de los factores de virulencia más complejos de comprender,
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MICROBIOTA Y ENDOBIÓTICOS
LPS a nivel Local → inflamación
LPS a nivel Sistémico → endotoxemia + inflamación silente
• ENDOTOXEMIA METABÓLICA
Intoxicación sistémica subclínica de bajo grado, causada por endotoxinas procedentes de la luz intestinal, fragmentos celulares (LPS), que acceden al torrente sanguíneo por translocación bacteriana (G-), en el contexto de un aumento de la permeabilidad intestinal.
Las enterobacterias gram-negativas y sus LPS pueden desencadenar procesos inflamatorios y reacciones de defensa.
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Metabolitos finales (potencialmente patógenos) degradación proteínas por microbiota: aminas biógenas, compuestos fenólicos, thiol, toxinas urémicas (indol, p-cresol…), NH3, CO2, H2S
• alcalinizan pH medio intestinal
• Favorecen crecimiento proteolíticos
• Sobrecarga hepática
Esquema general de la fermentación por la microbiota colónica humana de proteínas y carbohidratos.
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METABOLITOS ENDOBIÓTICOSPRODUCIDOS POR LA MICROBIOTA
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Las AMINAS BIÓGENAS:son compuestos nitrogenados de bajo peso molecular que generan lasbacterias intestinales, por la decarboxilación de aminoácidos.CONSECUENCIAS CLÍNICAS DEL AMINAS BIÓGENAS:
HISTAMINA:se pueden desencadenar reacciones de Histaminosis no alérgica (HANA), con síntomas muysimilares a cuadros alérgicos
TIRAMINA:puede ser causa de migrañas
FENILETILAMINA Y PUTRESCINA:aumentan la presión sanguínea, pudiendo ser causa de insuficiencia cardíaca o ACV
PUTRESCINA Y CADAVERINA:pueden reaccionar con los nitritos, formando nitrosaminas cancerígenas
PUTRESCINA, CADAVERINA Y TIRAMINA:están ↑↑↑ en IBD: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
PUTRESCINA , ESPERMIDINA Y ESPERMINA:afectan a receptores neuronales y gliales, canales y neurotransmisores, estando implicadas enel desarrollo de mucha sintomatología y alteraciones funcionamiento cerebral
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METABOLITOS ENDOBIÓTICOS
METABOLITOS ENDOBIÓTICOS
AMONÍACO
El amoníaco producido por las bacterias proteolíticas se neutraliza por dos vías:
- protonándolo:
NH3 es muy irritante para la mucosa, por lo que se le añade un H+ y lo convierte en NH4 que se elimina con las heces o por el riñón
- ciclo de la urea hepático:
si pH intestinal > 6, NH3 es neutralizado en el hígado por el ciclo de la urea, generando:
+ un consumo extra de bicarbonato circulante
+ sobrecarga funcional hepática
- El amoníaco se acumula hasta poder causar graves daños en el sistema nervioso. El amonio es un compuesto muy neurotóxico que se difunde muy rápidamente a través de la barrera hematoencefálica.
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MICROBIOTA Y DEPRESIÓN
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TEA
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ELA
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BIOFILMS BACTERIANOS
Las bacterias existen en la naturaleza bajo dos formas o estados:
• Bacterias planctónicas, de libre flotación
• Bacterias biofilm, en colonias de microorganismos sésiles. (Fijado a una estructura)
Desde los tiempos de koch, bacteriólogos y clínicos se han abocado al estudio de los gérmenes planctónicos, libremente suspendidos, y descritos en base a sus características de desarrollo en medios de cultivos adecuados.
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BIOFILMS BACTERIANOS
La formación de biofilms es una estrategia adaptativa de los microorganismos que permite incrementar sus posibilidades de supervivencia en el medio ambiente y supone la aparición de un nuevo concepto de “bacteria” como organismo unicelular que puede ser capaz de formar estructuras complejas con interrelaciones entre sus individuos que están muy próximas al comportamiento de los organismos pluricelulares.
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BIOFILMS BACTERIANOS
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BIOFILMS BACTERIANOS
BIOFILMS BACTERIANOS
• Anticuerpos ;IgA
Impide entrada antígenos
Expulsa y neutraliza patógenos Bloqueando su adherencia a la mucosa
• Elementos antipatógenos
Bacteriocinas producidas por las bacterias despolarizan la membrana y destruyen la
pared celular de los patógenos
Lactocidina, acidolina, acidofilina…
• AGCC
Mantienen pH ácido luz intestinal
• Péptidos antimicrobianos:
Α-defensinas, ß-defensinas, catelicidinas BPI o proteína bactericida que incrementa la permeabilidad
• Enzimas. lisozimas - proteasas - fosfolipasas
activos frente a comensales patógenos facultativos y microorganismos patógenos verdaderos
El mucus representa una excelente barrera. La capa externa alberga microorganismos pero la interna, tremendamente compacta, los evita. Más aún, en esa capa interna se encuentran moléculas antimicrobianas producidas por las células epiteliales y controladas por la microbiota, que la hacen ser denominada zona “desmilitarizada”, en la que el encuentro directo de los microorganismos con las células inmunitarias es muy limitado.
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BIOFILMS BACTERIANOS
La alta capacidad de producción de moco explica que la capa interna de moco del colon humano es en gran parte estéril y solo puede penetrarse en enfermedades, como la colitis ulcerosa.
En la colitis ulcerosa y otras enfermedades inflamatorias del intestino, se han descrito biopelículas que cubren toda la mucosa y entran en las criptas, que consisten principalmente en Bacteroides fragilis.
En sujetos sanos, estas estructuras similares a biopelículas no se encontraron, o si se detectaron, con una cantidad de células 100 veces menor.
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MICROBIOTA PROTEOLÍTICASOBRECRECIMIENTO BACTERIANO
Proteus, E.coli Biovare, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Hafnia, Pseudomona y Clostridium
Metabolizan las proteínas liberando aminoácidos, aminas biógenas y otros productos: amoniaco, CO2, AGCC y ácidos grasos de cadenas ramificadas
Proteolíticos = proteasas = destrucción mucus
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Los Biofilms son comunidades de bacterias, ya sea patógenas o comensales
(como las bucales o la microbiota intestinal), que crecen adheridas a
superficies o tejidos rodeadas por una matriz, una especie de película que
envuelve a las bacterias y que está formada por polisacáridos y distintas
proteínas. Algunas de ellas pueden adquirir una conformación amiloide. Las
proteínas amiloides están relacionadas con enfermedades
neurodegenerativas, como Alzhéimer o Párkinson, pero diferentes bacterias
utilizan esas proteínas amiloides para construir la matriz del biofilm. Son las
mismas bacterias las que sintetizan y secretan los componentes de la matriz
del biofilm.
¿Qué papel desempeñan en el mantenimiento de la homeostasis intestinal
o en el desencadenamiento de ciertas enfermedades.
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La amiloidosis es una enfermedad asociada a diversas patologías
inflamatorias crónicas, infecciosas, e incluso degenerativas, cuya principal
característica bioquímica es un plegamiento incorrecto de algunas
proteínas extracelulares. Pero, la proteína beta-amiloide, además de
depositarse en placas y provocar el alzhéimer, ¿cumple alguna función
básica en el organismo?
Una nueva investigación llevada a cabo por investigadores del hospital
general de Massachusetts en Boston (EE.UU.), demuestra que esta
proteína es un componente fundamental del sistema inmune innato y
juega un papel primordial en la lucha frente a muchas infecciones
potencialmente letales, por lo que sugiere que no debería ser una diana
terapéutica en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer.
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• https://ng-clinicas.com/el-estudio-del-biofilm-que-producen-las-bacterias-clave-para-
el-desarrollo-de-terapias-anibioticas/ Princenton University
• https://www.gutmicrobiotaforhealth.com/es/una-cientifica-espanola-recibe-la-beca-
loreal-unesco-por-su-investigacion-sobre-microbiota/
• https://idus.us.es/xmlui/bitstream/handle/11441/88065/TFG%20CRISTINA%20ANDRE
A%20ARAUJO%20CUEVAS.pdf?sequence=1&isAllowed=y
• https://www.abc.es/salud/enfermedades/abci-confirman-proteina-asociada-
alzheimer-actua-como-antibiotico-natural-201605251751_noticia.html
• https://www.eldiario.es/andalucia/lacuadraturadelcirculo/Biofilms-ciudades-
bacterianas-listas-conquistar_6_450814918.html
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