Colitis Ulcerosa 1

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ACTUALIZACIÓN

Medidas generales

Es importante, antes de decidir el tratamiento a instaurar,realizar una valoración general del paciente que incluya unarevisión clínica con una adecuada anamnesis acerca de la sin-tomatología y una exploración completa1,2. En caso de acti-vidad inflamatoria se realizarán las exploraciones pertinentesdetalladas en los capítulos anteriores.

Es pertinente recordar la importancia de las siguientesmedidas generales:

Aporte nutricional y suplementación con minerales y oligoelementos

Durante los períodos de exacerbación de la enfermedad,existe un aumento del catabolismo y de los requerimientosenergéticos del paciente, por lo que es imperativo valoraradecuadamente la instauración de un soporte nutricional.Según la situación clínica, y de forma individualizada, pode-mos optar por una dieta oral convencional, nutricional ente-ral o nutrición parenteral. La decisión del tipo de nutriciónestará en relación con la gravedad del brote, la toleranciadigestiva y las características del paciente. La necesidad desuplementos con minerales u oligoelementos depende de lasituación concreta del paciente; así, es frecuente la hipopota-semia en los brotes graves, es necesaria la administración defolatos en caso de tratamientos a largo plazo con salazopiri-na o metotrexato y debe administrarse calcio y vitamina D entodo paciente que requiera corticoides sistémicos para mini-mizar la pérdida de masa ósea. De igual forma, es importan-te prestar atención a la posible ferropenia que requerirá tra-tamiento oral o intravenoso según las circunstancias.

Prevención antitrombótica

Está indicada en los brotes graves y en los brotes leves mo-derados asociados a otros factores de riesgo tales como in-movilización, patología venosa profunda, obesidad, etc.

PUNTOS CLAVE

Diagnóstico, índice de gravedad y extensión. El punto clave para el tratamiento de la colitisulcerosa es la definición exacta de: el diagnóstico(excluyendo las enfermedades infecciosas), lagravedad de la enfermedad y la extensión de laenfermedad.

Tratamiento médico. Se dispone de diversosmedios terapéuticos, farmacológicos, de apoyo(por ejemplo nutricionales) y quirúrgicos •Asimismo, parte de los tratamientos puedenaplicarse por vía oral o por vía tópica (rectal) • Lavía tópica es esencial en la colitis distal ycomplementaria en la colitis extensa.La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica,por lo que hay que planificar una estrategia detratamiento completa que incluya el brote activo yel tratamiento de mantenimiento posterior.

Dosificación terapéutica. El error más común enel tratamiento consiste en el uso de dosisinsuficientes • Así, es común que en el brotemoderado o grave se utilicen dosis inadecuadasde corticoides y que en el tratamiento demantenimiento se utilicen dosis muy bajas desalicilatos.

Interacción médico-paciente. En la gran mayoríade las situaciones (más del 90% de los casos) eltratamiento es extrahospitalario • Un pacientebien informado sobre la enfermedad y sobre losmedios terapéuticos puede colaborar en el controlde su afección, lo que contribuye a mejorar sucalidad de vida.

Tratamiento médicode la colitis ulcerosa

P. Nosa y F. Gomollónb

Servicio de Medicina Digestiva. aHospital La Fe. Valencia.bHospital Clínico Universitario. Zaragoza.

Se utilizan nuevas heparinas de bajo peso molecular (be-miparina, dalterapina, enoxaparina, nadroparina) puesto queejercen menor efecto sobre las plaquetas y tienen una semi-vida biológica mayor, por lo que pueden administrarse unavez al día.

En la tabla 1 se sugieren los criterios de ingreso a consi-derar en un paciente con colitis ulcerosa (CU).

Tratamiento farmacológico

Los fármacos que con más frecuencia se utilizan en el tra-tamiento de la enfermedad son los que se detallan en la tabla 2.

03 ACTUAL 5 (291-297).qxp 11/3/08 09:26 Página 291

Salicilatos

Los salicilatos contienen en su estructura la molécula del 5-aminosalicílico (5-ASA, mesalazina, mesalamina en EE.UU.). La sulfasalazina o salazopirina fue el primer compues-to de este grupo utilizado. El tratamiento con sulfasalazina eseficaz para inducir la remisión en los brotes leves o modera-dos de CU3, con nivel de evidencia 1a. Sus efectos secunda-rios (náuseas, vómitos, cefaleas, oligoespermia…) aunque nosuelen ser graves, sí limitan el tratamiento en muchos pa-cientes. Los nuevos salicilatos son mejor tolerados y con si-milar eficacia (nivel de evidencia 1a)4,5. Existen varias formu-laciones según su preparación galénica, incluyendo formasde liberación pH-dependientes, sostenida tiempo-depen-diente y el empleo de nuevos transportadores de 5-ASA. Ladosis utilizada parece ser el factor más determinante de sueficacia, independientemente del preparado utilizado.

Corticoides

Los corticoides se han utilizado desde los años cincuenta enlos brotes graves de actividad y siguen siendo imprescindi-

bles en este contexto. Pueden utilizarse por vía oral, intrave-nosa o tópica. En el brote moderado, la prednisona oral presenta dosis-respuesta entre 20 y 60 mg/día, aunque 60 mg/día es ligeramente más eficaz que 40 mg, a expensasde aumentar sus efectos adversos6. Los corticoides no sonútiles como tratamiento de mantenimiento7. Se suele citarcomo referencia la prednisona pero, si se utilizan dosis equi-valentes, existe también considerable experiencia clínica conhidrocortisona, metilprednisolona, betametasona y dexame-tasona. La dosis de inicio de referencia en brotes moderadoso graves es de 1 mg/kg de peso/día de prednisona.

Inmunomoduladores

Los inmunomoduladores son agentes utilizados desde haceaños en la CU y su efectividad está plenamente probada ensituaciones clínicas concretas, frecuentes en la práctica clíni-ca. Los inmunosupresores tiopurínicos, la azatioprina y lamercaptopurina son útiles en las situaciones de corticode-pendencia y presentan un nivel de evidencia 1c en el mante-nimiento de la remisión de la enfermedad8, la ciclosporina esútil en el tratamiento de la corticorrefractariedad9. Otros in-munomoduladores ensayados han sido el tacrólimus, posi-blemente útil en la CU refractaria y el metotrexato, con elque no hay resultados concluyentes.

Antibióticos

Los antibióticos no han demostrado tener eficacia en la en-fermedad, excepto en situaciones especiales, como en la re-servoritis aguda. Su uso en los brotes de actividad se limita,ante la sospecha de cuadro infeccioso sobreañadido, a losbrotes graves o fulminantes en los que puede haber bacte-riemia asociada. En esta situación, deben añadirse al trata-miento específico y la cobertura antibiótica debe abarcargérmenes grampositivos y anaerobios; las opciones más re-comendables, según los patrones de resistencia locales, soncefotaxima o ciprofloxacina más metronidazol.

Anti factor de necrosistumoral

El infliximab, fármaco que bloqueaselectivamente la citocina inflama-toria factor de necrosis tumoral(TNF), es eficaz en la inducción dela remisión y en el mantenimientode la misma con nivel de evidencia1b10. Dos son las indicaciones fun-damentales del fármaco: el brotemoderado corticorrefractario y lacorticodependencia. En esta últimasituación puede usarse como tera-pia puente a la espera del beneficiode los inmunosupresores tiopurí-

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

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TABLA 1Criterios de ingreso en colitis ulcerosa

Brote grave

Brote moderado en determinadas situaciones especiales

Corticodependencia

Corticorrefractariedad

Complicaciones nutricionales

Inicio de tratamiento inmunosupresor en pacientes de elevado riesgo

En cualquier situación en la que se requiera uso de medicación intravenosa (se incluyen las situaciones especiales en las que se decida tratamientoinmunosupresor intravenoso con ciclosporina o azatioprina)

Presencia de determinadas complicaciones de la enfermedad

Hemorragia grave

Fiebre no controlada

Sospecha de abscesificación

Sospecha de oclusión

TABLA 2Fármacos en la colitis ulcerosa

Fármaco Indicación Dosis y vía Observaciones

Salicilatos Brote leve ≥ 2 g/día (oral) Monitorización anual función renal(Salazopirina, Mantenimiento ≥ 1 g/día (oral) Suplementar con folatos*mesalazina) Control síntomas rectales 500-1 g/día (tópica)

Corticoides Brote moderado-grave 40-60 mg/día prednisona oral Suplementar con calcio + vit Do equivalente

Tiopurínicos Corticodependencia 2-2,5 mg/kg/día (aza) Controles analíticos con hemograma

Azatioprina Mantenimiento post 1-1,5 mg/kg/día (mp) Valoración actividad TPMTciclosporina

Mercaptopurina

Ciclosporina Corticorrefractariedad 2 mg/kg/día iv Control niveles del fármaco5 mg/kg/día oral Control función renal

Infliximab Corticorrefractariedad 5 mg/kg/día Control previo VHB, screening TBCBrote. Mantenimiento semanas 0, 2 y 6

Aféresis Corticodependencia ≥ 5 sesiones Vías de acceso adecuadas

*Para salazopirina.iv: intravenoso; TBC: tuberculosis; TPMT: tiopurinmetiltransferasa; VHB: virus de la hepatitis B.


nicos. De momento se dispone de pocos datos al respecto deotros fármacos biológicos o de otros anti-TNF (adalimu-mab, certolizumab) en la CU, aunque es posible que estos úl-timos tengan una eficacia similar a la del infliximab.

Aféresis

Diferentes estudios han mostrado que diversos tipos de afé-resis, particularmente la granulocitoaféresis, pueden ser úti-les en algunas situaciones concretas como el brote leve mo-derado refractario o como la terapia puente haciainmunosupresores en la corticodependencia. A la espera denuevos datos, el consenso del grupo español de trabajo enCrohn y colitis ha sugerido las indicaciones y forma de ma-nejo de la granulocitoaféresis en la enfermedad inflamatoriaintestinal11.

Tratamiento según gravedad-extensión

Aunque existen varios índices de actividad para cuantificar elgrado de intensidad de la inflamación intestinal y de su re-percusión en el paciente1, la clasificación clínica más prácti-ca se detalla en la tabla 32.

Tanto el tratamiento específico de los brotes de actividadde la CU como el tratamiento de mantenimiento para pre-venir la recidiva deben tener en cuenta la extensión de las le-siones en el colon y la gravedad del brote. La extensión de laenfermedad es importante porque influye en la decisión de la vía de administración de los fármacos. Como norma gene-ral, los brotes leves se tratan con aminosalicilatos, los brotesmoderados con corticoides orales y los brotes graves concorticoides administrados por vía parenteral.

Tratamiento del brote leve-moderado

Colitis ulcerosa distalEn el tratamiento de los brotes leves y moderados en la CUdistal la eficacia de la mesalazina tópica (supositorios en lasproctitis y espuma y enemas en formas de proctosigmoiditisy colitis izquierda) es superior a la de los corticoides tópi-cos12 y a la de la mesalazina oral, y esta eficacia parece serdosis independiente13. La dosis adecuada es la de 1 g al día.

La elección del preparado a administrar (supositorio, enemao espuma) depende, sobre todo, de la extensión de la afec-ción. Los supositorios alcanzan no más de los primeros 20cm desde el margen anal y los enemas pueden alcanzar has-ta el ángulo esplénico (fig. 1). La remisión clínica suele al-canzarse en el 70-80% de los casos a las 4-6 semanas14. Seha sugerido una cierta ventaja para la combinación de corti-coides más mesalazina15. No existe una evidencia formal desi existen ventajas al añadir al tratamiento con aminosalici-latos tópicos un tratamiento con los mismos compuestospor vía oral. Si se opta por la administración de mesalazinaoral, por intolerancia a la administración rectal, deben utili-zarse dosis superiores a los 2 g al día, puesto que dosis infe-riores no han demostrado ser más eficaces que el placebo.La inducción de la remisión clínica y la resolución comple-ta de los síntomas se alcanza en el 40-80% de los pacientes16.Las distintas formulaciones de 5-ASA utilizadas en el trata-miento de la CU tienen un perfil farmacocinético compara-ble, en lo que se refiere a su absorción sistémica y su excre-ción urinaria y fecal17.

Colitis ulcerosa extensaEn los brotes leves o moderados de la CU extensa (que afec-ta más allá del ángulo esplénico) se deben administrar ami-nosalicilatos por vía oral. Su eficacia es mayor que placebo(con un NNT igual a 6) en la inducción de la remisión y essimilar a la sulfasalazina4. Existe una tendencia a favor de unbeneficio marginal para los nuevos preparados de 5-ASAfrente a sulfasalazina, tanto en la inducción de la remisiónclínica como de la endoscópica, con menores efectos adver-sos, aunque estas diferencias no son estadísticamente signifi-cativas. Se ha sugerido una eficacia similar en los brotes le-ves y moderados de CU del tratamiento con 4 g demesalazina oral frente a 2 g de mesalazina oral más 2 g de mesalazina en enema18. Aunque en los estudios realizadossuelen incluirse tanto brotes leves como moderados, en lapráctica clínica los brotes moderados, independientementede la extensión de la afección, se tratan con corticoides ora-les en dosis plenas (1 mg/kg peso/día). La respuesta a los cor-ticoides, cuando se utilicen, debe evaluarse en 1-2 semanas o

TRATAMIENTO MÉDICO DE LA COLITIS ULCEROSA

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Enemas

Espuma

Supositorios

Fig. 1. Localización de la acción de los fármacos en el tratamiento de la co-litis ulcerosa distal.

TABLA 3Actividad en la colitis ulcerosa

Brote leve

Discreto aumento del número de deposiciones con o sin presencia de sangre en ellas

Ausencia de afección sistémica

Valores de velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva normales

Brote moderado

4-6 deposiciones al día con sangrado y con discreta afección sistémica

Brote grave

Más de seis deposiciones al día con sangrado y con evidencia de afección sistémica:fiebre, taquicardia, anemia o hipoalbuminemia


antes si el paciente empeora.La respuesta a los aminosalici-

latos debe evaluarse aproximada-mente a las dos semanas de trata-miento, aunque el seguimientodebe estar individualizado. En casode empeoramiento clínico, o cuan-do el tratamiento no consigue in-ducir la remisión, debe iniciarse untratamiento con corticoides sisté-micos en dosis de 60 mg/día deprednisona, pudiéndose adminis-trar por vía oral o endovenosa de-pendiendo del estado del paciente.

En las figuras 2 y 3 se represen-ta el esquema de tratamiento en losbrotes leves y moderados de CU.

Los estudios ACT para valora-ción del tratamiento con infliximaben la CU moderada y grave hanapoyado su utilidad en esta situa-ción (nivel de evidencia 1b)10. Lasindicaciones del fármaco en la in-ducción de la respuesta y de la re-misión, así como en el mantenimiento de respuesta tras lo-grar las mismas están ya aceptadas por consenso19. La dosis aadministrar es de 5 mg/kg en semanas 0, 2 y 6 y con eficaciapara el mantenimiento de la remisión. Recientemente se hapublicado un subanálisis del estudio que valora la mejoría dela calidad de vida de los pacientes tratados20.

Tratamiento del brote grave

Los brotes de actividad grave requieren ingreso hospitalarioy tratamiento con corticoides sistémicos por vía endovenosa,en dosis de 60 mg de prednisolona al día (o 300 mg de hi-drocortisona al día). Si la respuesta clínica es adecuada, sepuede iniciar el descenso de corticoides tras alcanzar la re-misión del orden de 5-10 mg cada semana, pasando a la víade administración oral. En los pacientes que respondan máslentamente o que tengan antecedentes de recidiva precoz enla retirada puede pautarse una pauta de descenso más lenta21

(fig. 4).

Concepto y tratamiento de la enfermedadrefractaria

Se entiende como enfermedad refractaria aquélla que semantiene en actividad pese al tratamiento con dosis plenasde corticoides. Esta situación puede llegar a acontecer en lacuarta parte de los casos tratados22. En el brote grave de co-litis ulcerosa supone la no remisión tras 5-7 días de trata-miento con 1-1,5 mg/kg/día de prednisona intravenosa y esindicación de ciclosporina intravenosa o cirugía. En las for-mas distales, aunque no existe un consenso definitivo, se en-tiende como refractariedad la persistencia de actividad trastratamiento con mesalazina oral más tópica en dosis plenas,


294 Medicine. 2008;10(5):291-7

Tratamientode mantenimiento

Continuar tratamientoagudo 6-8 semanas

Respuesta No respuesta


2 semanas

5-ASA tópico+ oral

5-ASA tópicosólo (1 sup./

12 horas)4 semanas

Colitisizquierda

Proctitis2 semanas

5-ASA oral ± tópico

Extensa

Brote leve de colitis ulcerosa

5-ASA

5-ASA tópico ± oral

Distal

Tratamiento comobrote

moderado

Fig. 2. Tratamiento del brote leve de colitis ulcerosa. 5-ASA: ácido 5-aminosalicílico; sup.: supositorio.

Tratamientode mantenimiento

Ingreso hospitalarioTratamiento como brote grave:

corticoides intravenosos

Descenso progresivode corticoides


1-2 semanas

Brote moderado de colitis ulcerosa

Corticoides orales (1 mg/kg) ± tratamiento tópico

Fig. 3. Tratamiento del brote moderado de colitis ulcerosa.

Descenso progresivode corticoides

Ciclosporina

Respuesta

3-7 días

Brote grave de colitis ulcerosa

Corticoterapia intravenosa+

Medidas de soporte

Cirugía

Infliximab

No respuesta

RespuestaTratamiento de mantenimiento

Fig. 4. Tratamiento del brote grave de colitis ulcerosa.


asociada a 1 mg/kg/día de prednisona oral durante cuatrosemanas.

En el tratamiento de la colitis grave refractaria es impor-tante descartar, como causa de no respuesta al tratamiento,la sobreinfección cólica por citomegalovirus mediante latoma de biopsias rectales (estudio con hematoxilina-eosina para detectar cuerpos de inclusión e inmunohistoquímica)23.Ante la positividad para citomegalovirus se pueden mante-ner los corticoesteroides sistémicos y añadir ganciclovir du-rante un mínimo de 2-3 semanas. Si se confirma la situaciónde refractariedad, las opciones posibles son la resección qui-rúrgica, la administración de ciclosporina intravenosa o laadministración de infliximab y debe tomarse la decisiónconsensuada con el paciente que debe conocer las alternati-vas terapéuticas. La ciclosporina intravenosa en dosis de 4mg/kg de peso al día ha demostrado ser eficaz en la induc-ción de la remisión clínica, evitando la cirugía urgente en el60% de los pacientes tratados (nivel de evidencia Ib), aun-que a los 8 meses del tratamiento el 44% ha precisado co-lectomía por recidiva9. Recientemente se ha sugerido unaeficacia similar para la dosis de 2 mg/kg de peso al día, conmenos efectos adversos24. Durante el tratamiento debencontrolarse estrictamente las cifras de tensión arterial y lafunción renal y deben determinarse los niveles plasmáticosdel fármaco cada 2-3 días. Estos niveles deben mantenerseentre 150 y 300 ng/ml evaluados mediante cromatografía lí-quida de alta resolución. La duración del tratamiento osci-la entre 7 y 14 días y deben mantenerse las dosis previas deesteroides intravenosos iniciando su descenso si el pacientemejora. En caso de falta de respuesta debe indicarse la co-lectomía, estando en debate si procede un rescate con anti-TNF. Tras la inducción de la remisión con ciclosporina, el tratamiento de mantenimiento más adecuado es la aza-tioprina (2-3 mg/kg peso/día) o la mercaptopurina (1,5mg/kg/peso) probablemente sin necesidad de ciclosporinaoral25, aunque este último aspecto no está totalmente con-sensuado.

El infliximab (anti-TNF) ha mostrado su eficacia (nivelde evidencia 1b) en la situación de corticorrefractariedad enbrote grave26. En la práctica clínica diaria, y puesto que estáaprobado en ficha técnica en nuestro país, y la ciclosporinarequiere su utilización por uso compasivo, ha pasado a seruna alternativa al uso de la ciclosporina. La dosis a adminis-trar es la de 5 mg/kg de peso al día en perfusión intravenosa,con las recomendaciones de seguridad adecuadas27.

En las formas distales de CU entendemos como refracta-riedad la persistencia de actividad tras tratamiento con me-salazina oral más tópica en dosis plenas asociada con 40-60mg de prednisona oral durante un mes. En esta situación estáindicado el tratamiento con inmunosupresores: azatioprina omercaptopurina, aunque se ha sugerido que podría ser me-nos eficaz que en las formas extensas14.

Corticodependencia

Se entiende como tal la recidiva dentro de los 30 días si-guientes a la suspensión del tratamiento con corticoides odurante la fase de reducción de la dosis de los mismos, de

forma que no se consiga su retirada prolongada y/o el pa-ciente presente más de dos brotes al año que obliguen a pau-tar corticoterapia oral o intravenosa. Esta eventualidad acon-tece en la cuarta parte de los pacientes22.

La alternativa terapéutica más eficaz en esta situación esla administración de azatioprina oral (2-2,5 mg/kg de peso aldía) o de mercaptopurina (1-1,5 mg/kg de peso al día), lo-grando la retirada de los esteroides en alrededor del 65% delos pacientes tratados28,29. Es importante recordar que el fár-maco es de acción lenta y se aconseja mantener el tratamien-to hasta 6 meses antes de considerar su fracaso terapéutico.Si la situación clínica lo precisa, puede utilizarse infliximabcomo “ahorrador” de corticoides19. Como alternativa, y enalgunas situaciones especiales, también puede plantearse laaféresis en esta indicación.

Tratamiento de mantenimiento

Una vez inducida la remisión clínica mediante aminosalicila-tos o esteroides, es aconsejable seguir con el tratamiento paramantener la remisión, de primera instancia con 5-ASA o sul-fasalazina oral5. En pacientes con CU distal puede optarsepor el tratamiento oral mencionado o por un tratamientotópico en forma de supositorios, enemas o espuma de mesa-lazina30.

En los casos de corticodependencia, tras conseguir la re-tirada de los corticoides con azatioprina o mercaptopurina,éstos deben mantenerse para mantener la remisión sin queesté tampoco establecida cuál debe ser la duración del trata-miento8.

Indicaciones quirúrgicas

Se estima que la cuarta parte o más de los pacientes afectosde CU requerirán cirugía durante su evolución. En la tabla 4se esquematizan las indicaciones quirúrgicas urgentes y elec-tivas que deben consensuarse entre gastroenterólogo y ciru-jano con la participación activa del paciente informado. Laindicación es indudable y además urgente, en el caso de com-


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TABLA 4Indicaciones quirúrgicas en la colitis ulcerosa

Urgentes

Brote grave refractario a tratamiento médico

Megacolon tóxico

Perforación libre

Hemorragia masiva. Se entiende como tal la necesidad de transfundir más de 6 U deconcentrado de hematíes en 24-48 horas

Electivas

Enfermedad refractaria (incluido tratamiento con inmunosupresores y/o fármacosbiológicos (infliximab)

Brotes agudos graves repetidos (al menos 2)

Displasia

Manifestaciones extraintestinales graves refractarias a tratamiento médico (incluidotratamiento inmunosupresor y tratamiento con fármacos biológicos: infliximab)

Retraso del crecimiento en niños


plicaciones que ponen en peligro la vida del paciente comola hemorragia masiva o la perforación. En las situacioneselectivas es cuando más se requiere el consenso con el pa-ciente.

La técnica de elección es la proctocolectomía restaura-dora mediante reservorio íleo-anal, recientemente se hancomunicado buenos resultados utilizando la vía laparoscópi-ca, que debe siempre ser realizada por equipos quirúrgicosexperimentados31. La anastomosis mecánica sin mucosecto-mía es el procedimiento de elección para la realización delreservorio ileal, pues presenta mejores resultados funcio-nales32.

Manejo extrahospitalario

Los pacientes en situación estable deben acudir a los contro-les periódicos indicados, la frecuencia de estos y las explora-ciones a realizar en cada control dependerán de cada situa-ción concreta. Así, los pacientes bajo tratamiento consalicilatos y estables sólo requerirán controles anuales analí-ticos de valoración de función renal. Los pacientes bajo tra-tamiento inmunomodulador o con biológicos requerirán unseguimiento más exhaustivo con valoración de posibles efec-tos adversos, adecuación de dosis y prevención de toxici-dad33.

Recientemente se están valorando e implementandonuevas modalidades de consulta distintas a las tradicionalesy con mayor participación del paciente34. Entre ellas, la po-sibilidad de: acceso abierto a las unidades de manejo de en-fermedad infamatoria intestinal, consultas telefónicas, ac-ceso telemático, consultas de enfermería, etc. abren unnuevo abanico de posibilidades al cuidado extrahospitariode estos pacientes en unidades especializadas, lo que opti-miza el manejo de su enfermedad y mejora su calidad devida35,36.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

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